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Il 18 aprile Carlo v partì con le sue truppe che a Roma avevano tenuto un comportamento ineccepibile. All'offensiva di Francesco I l'imperatore reagì attaccando il nemico dalle Fiandre e invadendo con l'aiuto di Genova la Provenza e furono frustrati i tenaci tentativi del papa per la pace. Soltanto l'anno dopo, la fame, le malattie e la strenua resistenza di Marsiglia costrinsero gli imperiali a ritirarsi. Nel 1537 i turchi prepararono un grande attacco contro l'Occidente e il Barbarossa venne a saccheggiare le coste della Campania, fallì in un attacco contro Corfù ma occupò Otranto costituendo una testa di ponte per bloccare l'Adriatico e le isole dei veneziani. Paolo III dispose altri preparativi per la difesa dello Stato ecclesiastico, strinse una lega con Venezia e l'impero e per riunire tutte le potenze cristiane contro i turchi e favorire la causa del progettato concilio ecumenico, si recò nel giugno del 1538 a Nizza dove riuscì a concludere una tregua tra Carlo v e Francesco i ma dovette rinviare la convocazione del concilio. In settembre l'armata cristiana, forte ma lacerata da contrastanti interessi, cedette davanti ai turchi a Prevesa in Epiro confermando il loro dominio sul Mediterraneo e la lega si sciolse. Nel 1541 Paolo III, che avrebbe voluto muovere guerra contro i turchi in Oriente, fu costretto ad aiutare Carlo v in una spedizione contro Algeri che si concluse in un disastro. La tregua di Nizza tra l'imperatore e il re di Francia si ruppe dopo pochi anni e la guerra riprese in Europa e anche nel Mediterraneo con le operazioni della flotta turca finché questa fu alleata della Francia. Inutilmente Paolo 111 si batté per la pace anche in un incontro con Carlo v nel 1543 a Busseto, al quale propose di risolvere la questione del ducato di Milano eliminando l'oggetto del contendere con l'assegnazione del ducato al nipote Ottavio, divenuto genero dell'imperatore per aver sposato nel 1538 Margherita, vedova di Alessandro de' Medici. A causa della stanchezza e del logoramento la guerra tra le due potenze si concluse nel 1544 con la pace stipulata a Crepy senza la partecipazione del

la Santa Sede e Francesco i rinunciò alle sue pretese sul ducato di Milano e a ogni diritto sul regno di Napoli ma si tenne il Piemonte.
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