Blocco 11: Modelli di popolazione

Blocco 11

Modelli di popolazione

Modelli di Sistemi Biologici

Dispensa di studio per esame orale

Questo file organizza il Blocco 11 in forma discorsiva, ordinata e orientata all’esame

orale. L’obiettivo non è soltanto riportare formule, ma spiegare il significato modellistico

dei modelli di popolazione: perché servono, come si formulano, quali metodi semplici

esistono, perché i nonlinear mixed-effects models sono il riferimento nei dati sparsi, come

si interpretano distribuzioni, effetti random, covariate, metodi di stima e diagnostiche.

15 giugno 2026

Blocco 11 – Modelli di popolazione Modelli di Sistemi Biologici

Indice

1 Perché servono i modelli di popolazione 2

1.1 Dal singolo soggetto alla popolazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

1.2 Soggetto tipico e variabilità interindividuale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

1.3 Variabilità spiegata e non spiegata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

1.4 Effetti fissi ed effetti random . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.5 Data-rich e data-sparse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.6 Struttura gerarchica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

2 Dati di popolazione e formulazione generale 4

2.1 Notazione dei dati . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2.2 Modello osservazionale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2.3 Modelli dell’errore residuo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2.3.1 Errore additivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2.3.2 Errore proporzionale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2.3.3 Errore combinato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2.4 Parametri individuali, covariate ed effetti random . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2.5 Formulazione additiva e lognormale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2.6 Covariate normalizzate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2.7 Predizione di popolazione e predizione individuale . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

3 Approcci naive: Average Data e Pooled Data 6

3.1 Perché sono approcci naive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

3.2 Average Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

3.3 Limiti dell’Average Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

3.4 Pooled Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

3.5 Limiti del Pooled Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

3.6 Confronto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

4 Approcci two-stage 8

4.1 Idea generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

4.2 Primo stadio: stima individuale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

4.3 Secondo stadio: media e variabilità di popolazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

4.4 Vantaggi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

4.5 Limiti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

4.6 Global two-stage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

4.7 Differenza con i mixed-effects models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

5 Nonlinear Mixed-Effects Models 10

5.1 Definizione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

5.2 Struttura generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

5.3 Modello strutturale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

5.4 Effetti fissi, random e covariate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

5.5 EBEs e shrinkage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

5.6 Verosimiglianza marginale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

5.7 Perché sono adatti ai dati sparsi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1

Blocco 11 – Modelli di popolazione Modelli di Sistemi Biologici

Ω

6 Distribuzione dei parametri e matrice 11

6.1 Distribuzione normale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

6.2 Distribuzione lognormale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

6.3 Interpretazione di . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

η i

6.4 Coefficiente di variazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

6.5 Valore tipico, mediana e media . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

6.6 Matrice Ω . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

6.7 Omega diagonale o piena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

6.8 Effetto delle covariate su Ω . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

7 Metodi di stima nei modelli di popolazione 13

7.1 Il problema della stima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

7.2 Verosimiglianza condizionata e marginale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

7.3 Perché l’integrale è difficile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

7.4 FO: First Order . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

7.5 FOCE: First Order Conditional Estimation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

7.6 Laplace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

7.7 SAEM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

7.8 OFV e precisione delle stime . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

8 Valutazione del modello di popolazione 15

8.1 Perché valutare il modello . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

8.2 PRED e IPRED . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

8.3 Residui . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

8.4 Grafici diagnostici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

8.5 Shrinkage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

8.6 Plausibilità e precisione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

8.7 Model selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

8.8 Visual Predictive Check . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

8.9 Validazione esterna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

9 Domande probabili d’orale e risposte sintetiche 17

10 Mini-scheda finale del Blocco 11 18

2

Blocco 11 – Modelli di popolazione Modelli di Sistemi Biologici

1 Perché servono i modelli di popolazione

1.1 Dal singolo soggetto alla popolazione

Nei blocchi precedenti si è spesso ragionato su un singolo sistema biologico: un soggetto, un

modello, un vettore di parametri. In quella prospettiva si scrive, idealmente,

un soggetto un modello

−→ −→ θ.

Il vettore dei parametri descrive quel sistema specifico. Questa impostazione è naturale quando

θ

si dispone di molti dati per un singolo soggetto o quando si vuole descrivere un esperimento

individuale.

Nei problemi biologici, farmacocinetici e clinici, però, la situazione è spesso diversa. Si hanno

molti soggetti, ma pochi dati per ciascuno. Per esempio, si possono avere cento pazienti, ciascuno con

due o tre misure di concentrazione plasmatica. In questi casi stimare un modello separatamente per

ogni soggetto diventa instabile o impossibile. Nasce quindi l’esigenza dei modelli di popolazione:

molti soggetti modello comune parametri tipici + variabilità tra soggetti.

−→ −→

Il modello di popolazione non cerca soltanto una curva media, ma descrive contemporaneamente il

soggetto tipico e la dispersione dei soggetti reali attorno a questo comportamento tipico.

Un modello di popolazione serve quando si vuole descrivere una popolazione

Concetto chiave.

di soggetti che condividono la stessa struttura di modello, ma hanno parametri individuali

diversi.

1.2 Soggetto tipico e variabilità interindividuale

In un modello di popolazione l’obiettivo principale è stimare due aspetti:

soggetto tipico della popolazione,

variabilità interindividuale.

Il soggetto tipico è rappresentato da parametri tipici, ad esempio una clearance tipica , un

CL

typ

volume tipico , un tasso di crescita tumorale tipico . Tuttavia, i soggetti reali non sono

V λ

typ 0,typ

identici. Due pazienti possono seguire lo stesso modello farmacocinetico monocompartimentale,

ma avere clearance diverse: =

̸

CL CL .

1 2

Questa dispersione dei valori individuali si chiama spesso abbreviata

variabilità interindividuale,

come o , cioè o

IIV BSV inter-individual variability between-subject variability.

1.3 Variabilità spiegata e non spiegata

Una parte delle differenze tra soggetti può essere spiegata da caratteristiche osservabili, dette

Esempi tipici sono peso, età, superficie corporea, sesso, funzionalità renale, genotipo o

covariate.

stato patologico. Se il peso influenza il volume di distribuzione, si può scrivere per esempio:

=

V θ W T ,

i i

1

dove è il peso del soggetto In questo caso una parte della variabilità di è spiegata in

W T i. V

i i

modo deterministico dal peso. 3

Blocco 11 – Modelli di popolazione Modelli di Sistemi Biologici

Tuttavia, anche dopo aver inserito covariate plausibili, resta quasi sempre variabilità non

spiegata. Questa parte viene modellata tramite effetti random. In modo concettuale:

variabilità totale = variabilità spiegata da covariate + variabilità random residua.

1.4 Effetti fissi ed effetti random

I modelli di popolazione sono spesso chiamati perché contengono effetti

mixed-effects models

fissi ed effetti random.

Gli sono componenti sistematiche del modello: valori tipici di popolazione e

effetti fissi

relazioni con covariate. Per esempio: θ

W T

W T

i

=

CL CL

i typ 70

descrive un effetto sistematico del peso sulla clearance.

Gli rappresentano invece la deviazione individuale non spiegata. Una

effetti random

formulazione comune è: = η

CL CL e ,

CL,i

i typ

dove è l’effetto random del soggetto sulla clearance. Generalmente si assume:

η i

CL,i (0, ).

2

∼ N

η ω

CL,i CL

La media zero significa che gli effetti random non devono spostare sistematicamente il valore tipico:

in media le deviazioni individuali si compensano.

1.5 Data-rich e data-sparse

Una distinzione molto importante è tra studi e

data-rich data-sparse.

Nel caso data-rich ogni soggetto ha molte misure. In questo scenario può essere possibile stimare

prima i parametri di ogni soggetto e poi analizzare la distribuzione dei parametri individuali.

Nel caso data-sparse, invece, ogni soggetto ha poche osservazioni. In questo scenario i metodi

che stimano ogni individuo separatamente non funzionano bene e d