Blocco 10: esperimento ottimo

Modelli di Sistemi Biologici

Blocco 10

Esperimento ottimo

Dispensa discorsiva per la preparazione dell’esame orale

con formule in LaTeX, interpretazione dei criteri, domande probabili ed errori da evitare

Fonti di riferimento

Fonte principale: Integrazione con:

MODELLI APPUNTI.pdf. Blocco 10 -

esercitazioni collegate e

Esperimento ottimo.pdf, Domande orale Modelli.pdf,

richiami ai blocchi su identificabilita’, stima parametrica, regressione lineare,

modello tumorale di Simeoni e modelli di popolazione.

File sorgente LaTeX generato per lo studio del Blocco 10

Indice

10 Esperimento ottimo 2

10.1 Problema del disegno sperimentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

10.1.1 Che cosa significa progettare un esperimento . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

10.1.2 Rapporto con l’identificabilita’ a priori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

10.1.3 Perche’ non tutti i tempi di misura sono equivalenti . . . . . . . . . . . . . 3

10.1.4 Obiettivi possibili di un esperimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

10.2 Optimal design: idea generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

10.2.1 Definizione concettuale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

10.2.2 Perche’ serve un criterio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

10.2.3 Disegno locale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

10.2.4 Disegno robusto e disegno adattivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

10.3 Matrice di Fisher e matrice di covarianza dei parametri . . . . . . . . . . . . . . . 6

10.3.1 Modello di osservazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

10.3.2 Informazione di Fisher nel caso scalare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

10.3.3 Matrice di covarianza delle stime . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

10.3.4 Significato degli elementi della covarianza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

10.3.5 Interpretazione geometrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

10.3.6 Fisher singolare e Fisher mal condizionata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

10.4 Criteri di ottimalita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

10.4.1 Perche’ servono criteri diversi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

10.4.2 D-ottimalita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

10.4.3 A-ottimalita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

10.4.4 T-ottimalita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

10.4.5 E-ottimalita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

10.4.6 C-ottimalita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

10.4.7 G-, I- e V-ottimalita’: criteri predittivi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

10.4.8 Scelta del criterio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1

Modelli di Sistemi Biologici Blocco 10

10.5 Limiti pratici dell’esperimento ottimo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

10.5.1 L’ottimo matematico non sempre e’ realizzabile . . . . . . . . . . . . . . . . 12

10.5.2 Vincoli tipici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

10.5.3 Precisione delle misure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

10.5.4 Uso pratico dell’optimal design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

10.5.5 Il problema circolare dei parametri nominali . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

10.6 Studi di sensitivita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

10.6.1 Definizione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

10.6.2 Sensitivita’ assolute e normalizzate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

10.6.3 Sensitivita’ alte ma simili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

10.6.4 Calcolo delle sensitivita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

10.6.5 Sensitivita’ e ingresso sperimentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

10.7 Esempi applicativi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

10.7.1 Esempio di esercitazione: modello monoesponenziale . . . . . . . . . . . . . 15

10.7.2 Esempio applicativo: amiloidosi e cinetica a due compartimenti . . . . . . . 16

10.8 Collegamenti con gli altri blocchi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

10.8.1 Collegamento con identificabilita’ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

10.8.2 Collegamento con stima parametrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

10.8.3 Collegamento con regressione lineare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

10.8.4 Collegamento con il modello tumorale di Simeoni . . . . . . . . . . . . . . . 17

10.9 Domande probabili d’orale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

10.10Errori da evitare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

10.11Mini-scheda finale del Blocco 10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

2

Capitolo 10

Esperimento ottimo

Idea generale del blocco

L’esperimento ottimo, o risponde a una domanda pratica: se un modello

optimal design,

deve essere stimato da dati sperimentali e il numero di misure e’ limitato, quali condizioni

sperimentali conviene scegliere per ottenere la massima informazione possibile? Nei modelli

dinamici biologici la scelta piu’ importante riguarda spesso gli istanti di campionamento. La

matrice di Fisher quantifica l’informazione, la sua inversa approssima la matrice di covarianza

delle stime, e i criteri di ottimalita’ trasformano questa matrice in uno scalare da ottimizzare.

Modello Sensitivita’ Fisher

Disegno ottimo Criterio

Figura 10.1: Flusso concettuale dell’esperimento ottimo.

10.1 Problema del disegno sperimentale

10.1.1 Che cosa significa progettare un esperimento

Progettare un esperimento non significa semplicemente raccogliere dati. Significa decidere in

anticipo quali condizioni sperimentali useremo per rendere quei dati utili allo scopo del modello.

In un problema di modellistica biologica bisogna definire almeno quattro elementi:

dove stimolare, dove misurare, quante misure prendere, quando misurare.

La prima scelta riguarda l’ingresso del sistema. Nei modelli farmacocinetici puo’ essere la

somministrazione di una dose; nei modelli con traccianti puo’ essere l’iniezione del tracciante; nei

modelli metabolici puo’ essere un carico di glucosio o un input sperimentale noto.

La seconda scelta riguarda l’uscita osservata. Un modello compartimentale puo’ contenere molti

stati interni, ma spesso ne osserviamo solo uno o una combinazione. Per esempio, nel modello

tumorale di Simeoni non osserviamo separatamente , ma la massa totale

Z , Z , Z , Z

1 2 3 4

(t) = (t) + (t) + (t) + (t).

W Z Z Z Z

1 2 3 4

3

Modelli di Sistemi Biologici Blocco 10

La terza scelta riguarda il numero di misure. Matematicamente, piu’ misure significano in generale

piu’ informazione. Sperimentalmente, pero’, il numero di campioni e’ limitato da costi, tempo,

invasivita’, etica e disponibilita’ tecnica.

La quarta scelta riguarda gli istanti temporali. Questa e’ la scelta centrale del Blocco 10: se posso

misurare solo un numero finito di volte, devo decidere in quali tempi farlo.

Messaggio chiave

L’esperimento ottimo nasce quando il modello, l’ingresso, l’uscita e il numero di misure sono

fissati, ma resta da scegliere in quali tempi campionare per ottenere dati il piu’ possibile

informativi.

10.1.2 Rapporto con l’identificabilita’ a priori

Prima di progettare un esperimento ottimo bisogna chiedersi se il modello e’ identificabile a priori.

L’identificabilita’ a priori risponde alla domanda:

con questo input e questa uscita, i parametri sono determinabili in teoria?

Se la risposta e’ no, l’optimal design non risolve il problema strutturale. Posso scegliere anche i

tempi migliori, ma se il modello non e’ identificabile con quell’ingresso e quell’uscita, i parametri

non saranno determinabili in modo univoco. In questo caso bisogna modificare qualcosa:

semplificare il modello, aggiungere un ingresso, misurare un’altra uscita, fissare alcuni parametri.

La sequenza corretta e’ quindi:

modello identificabilita’ a priori disegno sperimentale stima parametrica.

−→ −→ −→

10.1.3 Perche’ non tutti i tempi di misura sono equivalenti

Consideriamo un’uscita che dipende da un parametro Una misura presa al tempo e’

y(t, θ) θ. t

utile per stimare se l’uscita cambia in modo apprezzabile quando cambia. Questa informazione

θ θ

e’ descritta dalla sensitivita’ ∂y(t, θ)

=

S(t) .

∂θ

Se e’ grande, una piccola variazione di produce una variazione osservabile di Una

|S(t)| θ y(t).

misura in quel tempo e’ quindi informativa. Se e’ piccolo, la misura e’ poco informativa per

|S(t)|

quel parametro. 4

Modelli di Sistemi Biologici Blocco 10

Esempio elementare: una retta

Sia =

y(t) At.

Il parametro da stimare e’ La sensitivita’ e’

A. ∂y(t) = t.

∂A

Al tempo = 0 la sensitivita’ e’ nulla: infatti = 0 indipendentemente da Un punto

t y(0) A.

lontano dall’origine e’ molto piu’ informativo per stimare la pendenza Questo esempio

A.

mostra che non basta misurare: bisogna misurare dove il parametro lascia un’impronta visibile

sull’uscita.

10.1.4 Obiettivi possibili di un esperimento

Un esperimento puo’ avere obiettivi diversi. A volte vogliamo stimare bene i parametri del modello:

= (θ ) T

θ , . . . , θ .

p

1

In questo caso l’obiettivo e’ ridurre l’incertezza di cioe’ rendere piccola la matrice di covarianza

θ̂,

delle stime.

Altre volte ci interessano meno i parametri in se’ e piu’ la predizione dell’uscita:

=

ŷ(t) y(t, θ̂).

In questo caso l’obiettivo e’ ridurre la varianza della predizione. Questa distinzione spiega perche’

esistono criteri di ottimalita’ parametrici, come D-, A-, E- e C-ottimalita’, e criteri predittivi,

come G-, I- e V-ottimalita’.

Risposta orale pronta

Il problema del disegno sperimentale consiste nel decidere come raccogliere dati informativi per

un modello. Bisogna stabilire dove stimolare, dove misurare, quante misure prendere e in quali

istanti prenderle. Prima di applicare l’optimal design occorre verificare l’identificabilita’ a

priori: se il modello non e’ identificabile con quell’input e quell’output, scegliere meglio i tempi

non basta. Supponendo il modello identificabile e fissato il numero di misure, l’esperimento

ottimo sceglie gli istanti d