Blocco 9: modello tumorale di Simeoni

Modelli di Sistemi Biologici

Blocco 9

Modello tumorale di Simeoni

e farmaci antitumorali

Dispensa discorsiva e completa per la preparazione dell’esame orale

con formule in LaTeX, interpretazione dei parametri, domande probabili, errori da evitare

e mini-schede

Fonti di riferimento

Fonte principale: Integrazione con:

MODELLI APPUNTI.pdf. Blocco 9 - Modello

richiami

tumorale di Simeoni e farmaci antitumorali.pdf, Domande orale Modelli.pdf,

ai blocchi su modelli compartimentali, farmacocinetica, identificabilita’, stima

parametrica, regressione lineare ed esperimento ottimo.

Versione migliorata, ordinata e piu’ completa del Blocco 9

Indice

9 Modello tumorale di Simeoni e farmaci antitumorali 3

9.1 Contesto: sviluppo del farmaco antitumorale e ruolo del modello . . . . . . . . . . 3

9.1.1 Perche’ modellare la crescita tumorale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

9.1.2 Obiettivi del modello di Simeoni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

9.1.3 Dove si colloca rispetto agli altri blocchi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

9.2 Attivita’ sperimentale in vivo: xenograft model e indici classici . . . . . . . . . . . 5

9.2.1 Xenograft model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

9.2.2 Misura della massa tumorale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

9.2.3 Dose e schedule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

9.2.4 TGI e TGD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

9.3 Modello del controllo: crescita esponenziale-lineare . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

9.3.1 Osservazione sperimentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

9.3.2 Modello a tratti e massa di switch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

9.3.3 Formula liscia di Simeoni per il controllo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

9.3.4 Limiti asintotici della formula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

9.3.5 Confronto con la crescita logistica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

9.4 Modello del trattato: effetto citotossico e catena di mortalita’ . . . . . . . . . . . . 9

9.4.1 Perche’ un semplice termine di killing non basta . . . . . . . . . . . . . . . 9

9.4.2 Interpretazione biologica del ritardo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

9.4.3 Significato di e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

k k

2 1

9.4.4 Perche’ tre compartimenti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

9.5 Modello di Simeoni completo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

9.5.1 Equazioni del modello . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

9.5.2 Perche’ la crescita usa al numeratore e al denominatore . . . . . . . . 11

Z W

1

9.5.3 Derivata della massa totale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

9.5.4 Riduzione al controllo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

9.6 Analisi matematica: soglia, equilibrio ed eradicazione . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

1

Modelli di Sistemi Biologici Blocco 9

9.6.1 Concentrazione costante e soglia di efficacia . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

9.6.2 Interpretazione degli equilibri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

9.6.3 Perche’ non entra nella soglia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

k

1

9.6.4 Dose giornaliera minima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

9.6.5 TEI e relazione con AUC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

9.7 Fitting, identificabilita’ pratica e capacita’ predittiva . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

9.7.1 Fitting dei dati medi e dei bracci sperimentali . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

9.7.2 Funzione costo e residui . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

9.7.3 Difficolta’ nella stima di . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

k 1

9.7.4 Capacita’ predittiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

9.7.5 Variabilita’ dei parametri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

9.8 Modello stocastico e formulazione minima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

9.8.1 Perche’ introdurre una lettura stocastica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

9.8.2 Eventi di nascita e danneggiamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

9.8.3 Cellule danneggiate e tempo residuo di morte . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

9.8.4 Simeoni come caso particolare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

9.9 Combinazioni di farmaci citotossici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

9.9.1 Perche’ studiare le combinazioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

9.9.2 Modello senza interazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

9.9.3 Termine di interazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

9.9.4 TEI della combinazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

9.9.5 Capacita’ descrittiva e predittiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

9.10 Farmaci antiangiogenici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

9.10.1 Meccanismo d’azione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

9.10.2 Perche’ il modello di Simeoni classico non e’ adatto . . . . . . . . . . . . . . 19

9.10.3 Modello di inibizione sui parametri di crescita . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

9.10.4 Concentrazione di soglia negli antiangiogenici . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

9.10.5 Perche’ il modello citotossico puo’ fittare ma non avere senso . . . . . . . . 20

9.10.6 Combinazione citotossico + antiangiogenico . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

9.11 Schema riassuntivo del modello . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

9.12 Domande probabili d’orale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

9.13 Errori da evitare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

9.14 Mini-scheda finale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

9.15 Risposta orale complessiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

2

Capitolo 9

Modello tumorale di Simeoni e farmaci

antitumorali

Idea generale del blocco

Il modello di Simeoni e’ un modello semi-meccanicistico per descrivere la crescita di una

massa tumorale e l’effetto di farmaci antitumorali, soprattutto citotossici, in esperimenti

preclinici su xenograft. Il modello combina una crescita tumorale esponenziale-lineare,

un effetto farmacodinamico proporzionale alla concentrazione del farmaco e una catena

di compartimenti di danno che introduce il ritardo tra esposizione al farmaco e riduzione

osservabile della massa tumorale.

PK: PD: Massa (t)

Dose c(t) k c(t) W

2

Figura 9.1: Catena concettuale: dalla dose alla concentrazione, dall’esposizione al danno cellulare,

dal danno alla curva tumorale osservata.

9.1 Contesto: sviluppo del farmaco antitumorale e ruolo del

modello

9.1.1 Perche’ modellare la crescita tumorale

Lo sviluppo di un farmaco antitumorale e’ lungo, costoso e caratterizzato da un elevato tasso di

fallimento. In modo schematico, il percorso comprende:

discovery lead optimization preclinica fase I fase II fase III fase IV.

→ → → → → →

Nella fase di si cerca un target biologico, cioe’ un meccanismo o una molecola che

discovery

distingua, per quanto possibile, le cellule tumorali dalle cellule sane. Nella lead optimization

si modificano e selezionano molecole candidate per migliorare affinita’, potenza, selettivita’ e

proprieta’ farmacocinetiche. La fase utilizza modelli cellulari e animali per valutare

preclinica

efficacia e tossicita’ prima degli studi nell’uomo.

Il problema e’ che molti candidati vengono scartati. L’attrition e’ la frazione di candidati che

rate

non arriva alle fasi finali. Se, per esempio, solo l’11% dei candidati che entrano in fase I arriva alla

registrazione, l’attrition e’ circa l’89%. 3

Modelli di Sistemi Biologici Blocco 9

Perche’ il modello e’ utile

Un modello matematico non sostituisce l’esperimento, ma permette di usare meglio i dati

sperimentali. In particolare serve a valutare la potenza antitumorale, simulare dosi e schedule

non ancora provate, confrontare farmaci, studiare combinazioni e anticipare il fallimento di

molecole poco efficaci o troppo tossiche.

9.1.2 Obiettivi del modello di Simeoni

Il modello nasce come strumento per descrivere esperimenti preclinici su xenograft e per collegare

la farmacocinetica alla risposta tumorale. Gli obiettivi principali sono:

1) descrivere la crescita del tumore nei controlli;

2) descrivere l’effetto del trattamento nei bracci trattati;

3) stimare parametri interpretabili, come crescita tumorale e potenza del farmaco;

4) predire curve per dosi e schedule diverse da quelle usate nel fitting;

5) confrontare farmaci e combinazioni;

6) ricavare indici di efficacia piu’ robusti di misure puntuali come TGI e TGD.

Il modello e’ non descrive ogni processo molecolare o istologico, ma non e’

semi-meccanicistico:

nemmeno una pura curva empirica. Contiene una struttura biologicamente interpretabile: cellule

proliferanti, cellule danneggiate, ritardo di morte, crescita limitata dalla massa e concentrazione

farmacologica.

9.1.3 Dove si colloca rispetto agli altri blocchi

Questo blocco e’ una sintesi applicativa di molti argomenti gia’ studiati:

Blocco 2 modelli compartimentali e sistemi dinamici,

→

Blocco 3 farmacocinetica e profilo

→ c(t),

Blocco 4 identificabilita’ a priori,

→

Blocco 5 stima parametrica, incertezza, residui,

→

Blocco 8 interazioni e regressione con termini prodotto,

→

Blocco 10 esperimento ottimo e sensitivita’,

→

Blocco 11 variabilita’ tra soggetti e popolazioni.

→

Risposta orale pronta

Il modello tumorale di Simeoni nasce per studiare, in fase preclinica, l’effetto di farmaci

antitumorali sulla crescita di tumori impiantati in animali. L’obiettivo non e’ solo fittare

curve, ma costruire un modello semi-meccanicistico capace di collegare dose, concentrazione

plasmatica, danno cellulare e massa tumorale osservata. E’ utile per valutare potenza

antitumorale, confrontare schedule, prevedere trattamenti non ancora provati e studiare

combinazioni di farmaci. 4

Modelli di Sistemi Biologici Blocco 9

9.2 Attivita’ sperimentale in vivo: xenograft model e indici classici

9.2.1 Xenograft model

Negli esperimenti di efficacia antitumorale si usa spesso lo cellule o frammenti

xenograft model:

di tumore umano vengono impiantati in topi, spesso topi nudi con sistema immunitario meno

reattivo. L’obiettivo e’ far crescere una massa tumorale misurabile e osservare come cambia nel

tempo in assenza o in presenza di trattamento.

Le modalita’ principali sono:

• cellule in soluzione vengono inoculate nel fianco dell’animale;

iniezione di cellule tumorali:

la massa cresce localmente;

• si impianta un pezzetto di tumore gia’ cresciuto, spesso

graft di frammenti tumorali:

con crescita piu’ rapida;

• si impianta materiale tumorale fresco da paziente; e’

PDX, patient-derived xenograft:

piu’ vicino alla realta’ clinica ma meno standardizzato.

L’esperimento minimo prevede due bracci:

controllo e trattato.

Nei controlli si somministra il veicolo senza farmaco, per rispettare il principio ceteris paribus:

tutto deve essere uguale tra i bracci, tranne il principio attivo.

9.2.2 Misura della massa tumorale

La grandezza osservata e’ la massa o volume tumorale, indicata con

(t).

W

Spesso la misura e’ effettuata con un calibro, rilevando il diametro maggiore e il diametro

L

minore Una formula empirica comune e’:

l. 2

L(t) l(t)

(t) ≃

W .

2

Questa formula non e’ perfetta, ma e’ pratica. Negli esperimenti citati negli appunti, il confronto

con misure piu’ sofisticate, come la risonanza magnetica, mostra che le misure con calibro possono

essere sufficientemente buone per descrivere l’andamento della massa.

Si misura anche il peso corporeo dell’animale, perche’ una riduzione marcata puo’ indicare tossicita’,

deterioramento o consumo sistemico da parte del tumore.

9.2.3 Dose e schedule

La dose negli animali viene spesso espressa in:

mg/kg,

5

Modelli di Sistemi Biologici Blocco 9

perche’ e’ un modo semplice per scalare rispetto al peso corporeo. Le schedule di trattamento

usano abbreviazioni come:

= una volta al giorno, = due volte al giorno, = tre volte al giorno,

qd bid tid

oppure: 3 = una somministrazione ogni 7 giorni per 3 dosi.

×

q7d

A parita’ di dose totale, la schedule puo’ modificare picchi, esposizione, tossicita’ e durata

dell’effetto. Il modello serve proprio a capire se, per esempio, una dose unica e due mezze dosi

abbiano effetti simili o diversi sulla crescita tumorale.

9.2.4 TGI e TGD

Due indici classici sono il e il

Tumor Growth Inhibition Tumor Growth Delay.

Il TGI e’ un confronto verticale tra curva trattata e controllo a un tempo fissato :

∗

t

(t )

∗

W

T

∗

TGI(t ) = 100 1 − .

(t )

∗

W C

Se (t ) e’ molto