Concetti Chiave
- Le malattie genetiche derivano da mutazioni del DNA, che sono alterazioni stabili ed ereditabili del patrimonio genetico umano.
- Le mutazioni si classificano in geniche, cromosomiche e genomiche, ognuna con caratteristiche specifiche che influenzano il patrimonio genetico in modi diversi.
- Le mutazioni geniche includono sostituzioni di base, inserzioni e delezioni, che possono modificare singoli nucleotidi con potenziali effetti significativi sulla sequenza codificante.
- Le mutazioni per sostituzione di base possono essere sinonime, di terminazione, di allungamento o missenso, ciascuna con effetti distinti sulla funzionalità delle proteine.
- Gli effetti fenotipici delle mutazioni dipendono dalla natura della mutazione e dalla posizione all'interno della sequenza genetica, influenzando la struttura e la funzione proteica.
Definizione di malattia genetica
Per malattia genetica si intende una malattia dovuta a mutazioni a carico del DNA. Una mutazione è un’alterazione stabile ed ereditabile del patrimonio genetico. È un evento raro perché, nonostante la frequenza di alterazioni temporanee/non stabili a carico del DNA sono piuttosto frequenti (migliaia per cellula ogni giorno), queste non diventano quasi mai stabili a causa dei numerosi sistemi di riparazione, in grado di riparare continuamente le alterazioni.
Tipi di mutazioni genetiche
Le mutazioni si distinguono in:
• Mutazioni geniche: all’interno dell’unità trascrizionale/gene (es. mutazioni puntiformi).
• Mutazioni cromosomiche: riarrangiamenti cromosomici, riguardano grossi pezzi di DNA, spesso visibili al microscopio facendo il cariotipo (es. traslocazioni, delezioni, inversioni…).
• Mutazioni genomiche: riguardano l’intero patrimonio genetico, sono alterazioni del numero dei cromosomi (aneuploidia o euploidia) = n.
Nell’uomo n = 23 cromosomi nella cellula aploide (gamete, mentre il normale corredo cromosomico diploide 2n = 46 cromosomi (cellule somatiche).
3n, n… = euploidia (assenti nell’uomo)
2n+1, 2n-1… = aneuplodia (es. trisomie presenti nell’uomo ma rare)
Dettagli sulle mutazioni puntiformi
le mutazioni puntiformi interessano una singola coppia di nucleotidi. Si distinguono in:
1) Mutazioni per sostituzione di base:
- transizione: sostituzione pirimidina-pirimidina (T con C o viceversa) o purina-purina (A con G o viceversa).
- transversione: Sostituzione pirimidina-purina o purina-pirimidina (T/C con G/A)
2) Mutazioni per inserzione di base: aggiunta di uno o più nucleotidi alla sequenza. Esse sono generalmente dovute ad errori durante la replicazione di sequenze ripetitive.
3) Mutazioni per delezione di base: rimozione di uno o più nucleotidi alla sequenza.
Inserzioni e delezioni nella sequenza codificante possono causare spostamenti di fase della lettura.
Esempi di mutazioni specifiche
- Mutazioni sinonime o silenti(caso speciale): la tripletta modificata codifica per lo stesso amminoacido (codice genetico degenerato). La proteina mutata è identica a quella normale.
es. C-G-A (Ala) --> C-G-G (Ala)
- Mutazioni di terminazione o non senso: la tripletta modificata è un codone di stop. La proteina si interrompe prematuramente; può essere più o meno grave a seconda di dove avviene lo stop.
es. A-T-A (Tyr) --> A-T-T (stop)
- Mutazioni di allungamento: muta il codone di stop in un codone che codifica per un amminoacido. La proteina è più lunga del normale --> problemi di instabilità (anche dell’RNA) e insolubilità.
es. A-T-T (stop) --> A-T-A (Tyr)
- Mutazioni missenso: il codone mutato codifica per un altro amminoacido. La gravità della mutazione dipende dal sito in cui avviene (es. sito attivo di un enzima) e dalle caratteristiche dell’amminoacido che l’ha sostituito.
es. C-A-C (His)--> C-A-A (Gln)
Domande da interrogazione
- Cosa si intende per malattia genetica?
- Quali sono i tipi principali di mutazioni geniche?
- Quali sono gli effetti fenotipici delle mutazioni per sostituzione di base?
- Come si distinguono le mutazioni cromosomiche e genomiche?
Una malattia genetica è una malattia causata da mutazioni nel DNA, che sono alterazioni stabili ed ereditabili del patrimonio genetico.
Le mutazioni geniche includono mutazioni puntiformi, che possono essere per sostituzione di base, inserzione di base o delezione di base.
Gli effetti fenotipici includono mutazioni sinonime, mutazioni di terminazione, mutazioni di allungamento e mutazioni missenso, ognuna con diversi impatti sulla proteina risultante.
Le mutazioni cromosomiche riguardano riarrangiamenti di grossi pezzi di DNA, mentre le mutazioni genomiche coinvolgono alterazioni nel numero dei cromosomi.
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