Concetti Chiave
- La catena invariante è una glicoproteina di membrana che si organizza in trimetri e lega le molecole MHC di classe II per stabilizzarne la struttura.
- Durante la sintesi, la catena invariante subisce clivaggi che la riducono a CLIP, essenziale per il caricamento dei peptidi antigenici.
- La catena invariante inibisce il legame di peptidi all'MHC-II nel reticolo endoplasmatico, stabilizzando la sua conformazione e indirizzandola verso le vescicole di endocitosi.
- Il complesso CLIP+MHC-II deve scambiare CLIP con il peptide antigenico grazie all'intervento di HLA-DM, che catalizza questo processo.
- La calnexina gioca un ruolo cruciale nel stabilizzare il complesso MHC-II durante la sintesi, venendo rilasciata solo dopo il completamento dell'assemblaggio.
Indice
Struttura e funzione della catena invariante
La catena invariante mappa sul braccio lungo del cromosoma 5 ed è una glicoproteina di membrana di tipo II. Si organizza in trimetri grazie alla presenza di un dominio di trimerizzazione posto al dominio C-terminale e si ancora alla membrana tramite il dominio N-terminale. Il trimero lega, tramite le regioni CLIP di ciascuna Ii, tre diversi complessi α-β delle molecole MHC di classe II. In particolare, CLIP lega il solco di legame per il peptide dell’MHC, stabilizzandone la struttura. Tale stabilizzazione è dipendente dalla calnexina, che è rilasciata solo quando è completamente assemblato il complesso formato da tre MHC-II e tre invariant chains. La calnexina agisce anche mentre vengono sintetizzate le catena alfa e beta della molecola MHC-II e la Ii.
Processo di sintesi e clivaggio
Il complesso sintetizzato passa dal reticolo endoplasmatico, poi all’apparato di Golgi e infine alle vescicole di esocitosi che si fondono con l’endosoma. Durante questo percorso la catena invariante è sottoposta a una serie di clivaggi. Dapprima si ha clivaggio al C-terminale con rilascio di un frammento di 22 kD (LIP22), segue un secondo clivaggio mediato dalla catepsina S di un frammento di 10 kD (LIP10). Tali operazioni riducono la Ii al solo frammento CLIP.
Ruolo della catena invariante
L’invariant chian ha tre funzioni:
1. Inibire il legame qualunque peptide all’MHC-II quando si trova nel reticolo endoplasmatico. Infatti, il complesso di nove catene (tre Ii + sei catene tra alfa e beta) è molto stabile e quindi nessun peptide può andare ad allocarsi nel solco. Occorre ricordare che nel ER sono presenti, oltre alle molecole MHC classe II nascenti, anche le molecole MHC di classe I che si complessano con i peptidi che entrano nel reticolo endoplasmatico.
2. Stabilizzare la conformazione delle molecole MHC-II.
3. Indirizzare la molecola MHC-II verso le vescicole di endocitosi.
Caricamento dei peptidi antigenici
Sia l’invariant chain che HLA-DM contribuiscono al caricamento dei peptidi antigenici derivanti dagli antigeni endocitati sulla molecola MHC-II.
Il complesso Ii-MHC nel reticolo endoplasmatico presenta il blocco nel solco di legame per il peptide. Tale complesso viene esocitato in una vescicola che si fonde con l’endosoma. Tale fusione permette l’acidificazione e conseguente attivazione delle idrolasi acide che rimuovono i frammenti LIP22 e LIP10 lasciando solamente CLIP. LIP22 e LIP10 sono necessari per indirizzare il complesso nell’esocitosi vescicolare.
Il complesso CLIP+MHC-II deve subire lo scambio nel solco di CLIP con il peptide antigenico. Affinché ciò avvenga, interviene HLA-DM che catalizza lo scambio dei peptidi, in maniera tale che solo i peptidi veramente ad alta affinità si possano legare.
Domande da interrogazione
- Qual è la funzione principale della catena invariante nel reticolo endoplasmatico?
- Come avviene il processo di clivaggio della catena invariante?
- Qual è il ruolo di HLA-DM nel caricamento dei peptidi antigenici?
- In che modo la catena invariante stabilizza le molecole MHC-II?
La catena invariante inibisce il legame di qualsiasi peptide all'MHC-II nel reticolo endoplasmatico, mantenendo la stabilità del complesso di nove catene (tre Ii e sei tra alfa e beta) e impedendo l'allocazione di peptidi nel solco di legame (come descritto nel testo).
La catena invariante subisce clivaggi successivi durante il suo percorso dal reticolo endoplasmatico all'apparato di Golgi e alle vescicole di esocitosi, con il rilascio di frammenti LIP22 e LIP10, fino a ridursi al solo frammento CLIP (come indicato nel testo).
HLA-DM catalizza lo scambio di CLIP con il peptide antigenico nel solco di legame dell'MHC-II, assicurando che solo i peptidi ad alta affinità possano legarsi, facilitando così il caricamento dei peptidi antigenici (secondo quanto riportato nel testo).
La catena invariante stabilizza la conformazione delle molecole MHC-II, contribuendo alla loro corretta assemblaggio e funzionamento, come evidenziato nel testo.
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