Concetti Chiave
- La catena invariante si trova sul cromosoma 5 ed è una glicoproteina di membrana che si organizza in trimetri per stabilizzare le molecole MHC di classe II.
- Il complesso Ii-MHC-II si forma nel reticolo endoplasmatico e subisce clivaggi progressivi che riducono la catena invariante al frammento CLIP.
- La catena invariante ha tre funzioni principali: inibire il legame dei peptidi all’MHC-II, stabilizzare la conformazione delle molecole MHC-II e indirizzare queste molecole verso le vescicole di endocitosi.
- L'HLA-DM facilita lo scambio di CLIP con peptidi antigenici ad alta affinità nel complesso MHC-II, garantendo un legame selettivo.
- Il processo di clivaggio della catena invariante e la successiva fusione del complesso con l'endosoma sono fondamentali per il caricamento dei peptidi antigenici sull'MHC-II.
Indice
Struttura e funzione della catena invariante
La catena invariante mappa sul braccio lungo del cromosoma 5 ed è una glicoproteina di membrana di tipo II. Si organizza in trimetri grazie alla presenza di un dominio di trimerizzazione posto al dominio C-terminale e si ancora alla membrana tramite il dominio N-terminale. Il trimero lega, tramite le regioni CLIP di ciascuna Ii, tre diversi complessi α-β delle molecole MHC di classe II. In particolare, CLIP lega il solco di legame per il peptide dell’MHC, stabilizzandone la struttura. Tale stabilizzazione è dipendente dalla calnexina, che è rilasciata solo quando è completamente assemblato il complesso formato da tre MHC-II e tre invariant chains. La calnexina agisce anche mentre vengono sintetizzate le catena alfa e beta della molecola MHC-II e la Ii.
Processo di sintesi e clivaggio
Il complesso sintetizzato passa dal reticolo endoplasmatico, poi all’apparato di Golgi e infine alle vescicole di esocitosi che si fondono con l’endosoma. Durante questo percorso la catena invariante è sottoposta a una serie di clivaggi. Dapprima si ha clivaggio al C-terminale con rilascio di un frammento di 22 kD (LIP22), segue un secondo clivaggio mediato dalla catepsina S di un frammento di 10 kD (LIP10). Tali operazioni riducono la Ii al solo frammento CLIP.
Ruolo della catena invariante
L’invariant chian ha tre funzioni:
1. Inibire il legame qualunque peptide all’MHC-II quando si trova nel reticolo endoplasmatico. Infatti, il complesso di nove catene (tre Ii + sei catene tra alfa e beta) è molto stabile e quindi nessun peptide può andare ad allocarsi nel solco. Occorre ricordare che nel ER sono presenti, oltre alle molecole MHC classe II nascenti, anche le molecole MHC di classe I che si complessano con i peptidi che entrano nel reticolo endoplasmatico.
2. Stabilizzare la conformazione delle molecole MHC-II.
3. Indirizzare la molecola MHC-II verso le vescicole di endocitosi.
Caricamento dei peptidi antigenici
Sia l’invariant chain che HLA-DM contribuiscono al caricamento dei peptidi antigenici derivanti dagli antigeni endocitati sulla molecola MHC-II.
Il complesso Ii-MHC nel reticolo endoplasmatico presenta il blocco nel solco di legame per il peptide. Tale complesso viene esocitato in una vescicola che si fonde con l’endosoma. Tale fusione permette l’acidificazione e conseguente attivazione delle idrolasi acide che rimuovono i frammenti LIP22 e LIP10 lasciando solamente CLIP. LIP22 e LIP10 sono necessari per indirizzare il complesso nell’esocitosi vescicolare.
Il complesso CLIP+MHC-II deve subire lo scambio nel solco di CLIP con il peptide antigenico. Affinché ciò avvenga, interviene HLA-DM che catalizza lo scambio dei peptidi, in maniera tale che solo i peptidi veramente ad alta affinità si possano legare.
Domande da interrogazione
- Qual è la funzione principale della catena invariante nel complesso MHC-II?
- Come avviene il processo di clivaggio della catena invariante?
- Qual è il ruolo di HLA-DM nel complesso CLIP+MHC-II?
- Qual è l'importanza della calnexina nel processo di assemblaggio del complesso MHC-II?
La catena invariante inibisce il legame di qualunque peptide all'MHC-II nel reticolo endoplasmatico, stabilizza la conformazione delle molecole MHC-II e le indirizza verso le vescicole di endocitosi.
La catena invariante subisce clivaggi al C-terminale, rilasciando frammenti LIP22 e LIP10, riducendosi infine al frammento CLIP, necessario per il caricamento dei peptidi antigenici.
HLA-DM catalizza lo scambio del CLIP con il peptide antigenico nel solco di legame, permettendo solo ai peptidi ad alta affinità di legarsi.
La calnexina stabilizza il complesso MHC-II durante la sintesi delle catene alfa e beta e viene rilasciata solo quando il complesso è completamente assemblato.
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