Concetti Chiave
- La riparazione inefficiente del DNA è strettamente legata alla tumorigenesi, come dimostrato nella condizione di ataxia teleangectasia (AT).
- Mutazioni nel gene ATM, fondamentale per la riparazione del DNA, aumentano significativamente il rischio di sviluppare tumori.
- Xeroderma pigmentoso, una malattia genetica che impedisce la riparazione dei danni UV, comporta un alto rischio di cancro della pelle.
- Le differenze nella capacità di riparazione del DNA tra individui normali influenzano la suscettibilità ai mutageni e al cancro.
- I pazienti con melanoma maligno cutaneo mostrano una capacità di riparazione del DNA inferiore rispetto agli individui sani.
Danni al genoma, capacità di riparazione e cancro
Esiste uno stretto legame causa-effetto fra efficienza di riparazione dei danni al DNA e tumorigenesi. Si ponga infatti l’attenzione sull’ataxia teleangectasia (AT), i cui sintomi sono ipersensibilità alle radiazioni ionizzanti e predisposizione a leucemie e altri tumori perché i soggetti presentano mutazioni inattivanti entrambe le copie del gene ATM codificante per una chinasi di fondamentale importanza che si attiva quando si verificano rotture del doppio filamento di DNA, che a sua volta attiva una serie di proteine importanti per il blocco del ciclo cellulare, come la p53, e per l’attivazione del sistema di riparazione del DNA (unione non omologa delle estremità).
L’ATM è anche in grado di fosforilare H2AX che codifica per un istone fondamentale per DSB repair (double stand break). L’ATM è perciò un caretaker, un guardiano, del genoma. Ne consegue che gli individui con mutazioni in entrambi gli alleli ATM, hanno probabilità molto elevata, 100 volte superiore, di sviluppare tumori. Invece gli individui con 1 solo allele ATM mutato sono sani, ma hanno suscettibilità a sviluppare tumori (2,3 volte superiore rispetto agli individui sani); in particolare sono suscettibili al carcinoma della mammella.Anche l’xeroderma pigmentoso, ossia una rara malattia genetica dovuta a incapacità di riparazione del danno UV, causa un elevato rischio di tumori della pelle.
Più in generale negli individui normali esiste una variabilità genetica individuale nella efficienza dei sistemi di riparazione dei danni del DNA, esiste dunque una diversa suscettibilità all’esposizione ai mutageni. Sono quindi fattori ambientali, come stile di vita, esposizione a mutageni, e basi genetiche individuali, come mutazioni in geni strategici e inefficiente riparazione dei danni al DNA, a determinare la probabilità di sviluppare un cancro.
N.B.: la capacità di riparazione del DNA dei pazienti con melanoma maligno cutaneo è inferiore a quella dei normali in modo statisticamente significativo.
Domande da interrogazione
- Qual è il legame tra l'efficienza di riparazione del DNA e la tumorigenesi?
- Quali sono le conseguenze delle mutazioni nel gene ATM?
- Quali fattori influenzano la probabilità di sviluppare un cancro?
Esiste un legame causa-effetto tra l'efficienza di riparazione dei danni al DNA e la tumorigenesi, come dimostrato dall'ataxia teleangectasia, dove mutazioni nel gene ATM aumentano il rischio di sviluppare tumori.
Le mutazioni in entrambe le copie del gene ATM aumentano significativamente il rischio di sviluppare tumori, mentre una sola copia mutata aumenta la suscettibilità, in particolare al carcinoma della mammella.
La probabilità di sviluppare un cancro è influenzata da fattori ambientali, come lo stile di vita e l'esposizione a mutageni, e da basi genetiche individuali, come mutazioni in geni strategici e l'efficienza della riparazione del DNA.
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