Classificazione delle mutazioni

Classificazione delle mutazioni

Le varianti possono essere classificate in base alla loro diffusione nella popolazione:
• Rare: frequenza inferiore all’1%.
• A bassa frequenza: comprese tra 1% e 5%.
• Comuni: superiori al 5%.
Per convenzione, tutte le varianti con una frequenza superiore all’1% vengono chiamate polimorfismi.
Le varianti si distinguono anche per il tipo di cellule in cui si verificano:
• Varianti somatiche: avvengono nelle cellule del corpo (non germinali). Non vengono trasmesse ai figli ma possono causare malattie come i tumori.
• Perdita di funzione (loss of function): il gene mutato produce una proteina non funzionante o non la produce affatto. Producono malattie recessive poiché servono due geni per produrre la malattia.
• Acquisto di funzione (gain of function): il gene mutato produce una proteina con un’attività anomala o eccessiva (cancro), ma può anche non perdere la sua funzione. Di solito causa malattie dominanti poiché basta un solo gene mutato per avere la malattia.

Regioni codificanti e non codificanti

Le mutazioni nelle regioni non codificanti del gene interessano sequenze che regolano l’espressione genica o il corretto splicing, senza codificare direttamente proteine. Se colpiscono promotori o silencer o regioni di controllo, modificando la quantità di proteina prodotta.
Se la mutazione interessa i siti donatori o accettori di splicing possiamo avere l’esclusione di un isone oppure il mantenimento di un introne.
Se perdiamo un isone avremo la conseguente perdita di una parte della proteina, per cui la proteina potrebbe non funzionare. se manteniamo l’introne, potremmo avere una proteina diversa o talvolta si ha lo scivolamento della cornice di lettura.
Altre volte l’aggiunta di un nucleotide potrebbe formare dei nuovi siti di splicing, ottenendo conseguenze varie.

Mutazioni spontanee e indotte

• Mutazioni spontanee: errori casuali durante la replicazione del DNA che possono avvenire in maniera casuale e soprattutto in maniera molto rara.
• Mutazioni indotte: provocate da agenti esterni (fisici, chimici o biologici) detti agenti mutageni.
Le mutazioni spontanee derivano da errori durante la duplicazione del DNA che sfuggono ai sistemi di controllo e di riparazione.
Tra i principali meccanismi:
• Errori di appaiamento per forme tautomere: le basi azotate possono esistere in forme rare di tautomeri che si appaiano in modo errato (es. A con C o G con T).
• Slittamento della doppia elica: durante la duplicazione se slitta l’elica si possono inserzioni o delezioni di basi (mutazioni frameshift). Le regioni con sequenze ripetute sono “hot spots” per questo tipo di errori.
• Depurinazione: perdita di una purina (A o G), lasciando un buco che viene coperto da un nucleotide a caso.
• Deaminazione: trasformazione spontanea di una base in un’altra base che però è differente da quella precedente, portando un cambiamento nella sequenza del DNA.