Strutture molecolare delle tirosin chinasi

Famiglie di tirosin chinasi

Le tirosin chinasi vengono raggruppate in 3 famiglie: Src, Syk e Tec (non verrà chiesta l’esatta composizione delle varie famiglie, ma alcune cose torneranno utili nel corso delle lezioni).

Il dominio chinasico è presente all’estremità carbossi terminale ed è accoppiato ad una serie di domini che presentano delle analogie strutturali fra i membri della stessa famiglia (come illustrato in figura).

Distribuzione dei compiti

Esiste una distribuzione di compiti fra i membri di questa famiglia, infatti intervengono in tappe successive della trasmissione del segnale: i primi a intervenire sono i membri della famiglia Src che fosforilano un elemento SH2 della famiglia Syk, i membri della famiglia Tec possiedono un dominio PH che riconosce importanti mediatori lipidici che si formano sul foglietto interno della membrana plasmatica. Tutti questi domini, che non hanno attività catalitica, permettono il legame dell’enzima a una particolare struttura della cascata di segnalazione.

Oncogeni e domini SH2

Src è uno dei primi oncogeni identificati e coinvolto nella leucemia degli uccelli, da questo è stato identificato il primo dominio Src Homology 2 (SH2).
Il dominio SH2 riconosce delle tirosine fosforilate, i membri della famiglia Syc hanno due domini SH2 che riconoscono delle coppie di tirosine fosforilate, questo riconoscimento aumenta l’affinità di legame.

Il dominio SH3 lega peptidi ricchi in prolina.

A lato sono riportati degli esempi di membri della famiglia per quanto riguarda i linfociti T e B, per ora sono di interesse solo i membri riguardanti le cellule T, questi ultimi sono Lck e Fyn per Src family, ZAP-70 per Syk family e Itk per Tec family.

Proteine scaffolds e adattatori

Le proteine che fungono da “mattoncini lego” appartengono a due famiglie principali: scaffolds e adattatori;

Scaffolds: sono proteine piuttosto ampie che vengono fosforilate in punti diversi e permettono la formazione di sistemi di attracco per altri enzimi, riescono ad avvicinare enzimi che interagiscono tra loro all’interno della stessa cascata. Inoltre, possono anche apportare modifiche conformazionali nelle proteine che vengono legate.

Adattatori: svolgono la stessa funzione ma con modalità diverse, un esempio è Grb2 (grb deriva dall’inglese “afferrare”) che permette di legare e avvicinare al recettore Sos.

Funzioni di SH2, SH3 e PH

SH2 lega fosfotirosine presenti nelle sequenze pYXXZ dove

“p” significa “gruppo fosfato”,

“Y” significa “tirosina”,

“X” significa “aminoacido qualsiasi”,

“Z” significa “aminoacido specifico per quel dominio SH2”

SH3 lega due proline separate da due amminoacidi qualsiasi

PH lega PIP3 (fosfatidil inositolo 3 fosfato)

C1 riconosce lipidi di membrana, in particolare DAG (diacilglicerolo).