Sintesi del colesterolo

Che cosa è il colesterolo?

Da un punto di vista chimico il colesterolo è uno sterolo (qualsiasi composto che contiene i quattro anelli fusi che costituiscono il ciclopentano e un gruppo ossidrilico: chiamato ciclopentanoperidrofenantrene). È un composto che ha in totale 27 atomi di carbonio; 17 fanno parte degli anelli e compongono il nucleo steroideo; ci sono poi due gruppi metilici, e a partire dal carbonio 20 c'è la catena laterale isottilica, catena idrocarburica altamente idrofobica che va dal carbonio 20 al 27. Tutto il nucleo ciclopentano più la catena isottilica, rappresentano la porzione predominante della molecola che è apolare e quindi del tutto idrofobica. L'unica porzione piccolissima che gli conferisce una minima idrofilicità è il gruppo ossidrilico -OH legato al carbonio 3 e lo rende un alcol. Il colesterolo libero è quello intercalato nella membrana, che ha la parte steroidea e la catena isottilica orientate verso la parte interna del doppio strato lipidico, mentre l'ossidrile può guardare libero verso l'esterno. Questo colesterolo nella membrana non può essere quindi considerato un lipide, ma un alcol. Se l’ossidrile in posizione 3 esterifica con un acido grasso (ad esempio a livello intracellulare, dove ci sono attività esterificanti), da colesterolo libero si ottiene colesterolo esterificato con una catena di acido grasso. Nell'immagine seguente è possibile osservare un acil-CoA che entra formando un legame estere. Questa attività cellulare prende il nome generico di ACAT (acil- CoA colesterolo acil transferasi), ed è in grado di catalizzare la formazione di un legame estere tra un generico acido grasso e l'ossidrile presente in posizione 3.

Il colesterolo esterificato, un lipide

E' infatti un estere di un alcol con un acido grasso; lipide assolutamente apolare, idrofobico, senza nessun residuo polare libero, senza nessun rapporto con l'acqua e non si può trovare sulle membrane. Nella cellula ci possono essere delle riserve di colesterolo esterificato che non si trovano nelle membrane ma che nascono da un enzima intracellulare che potrà poi fornire questi depositi di colesterolo agli elementi cellulari. Il colesterolo può essere assunto con la dieta (ci sono tanti alimenti ricchi in colesterolo), ma il nostro organismo è anche in grado di sintetizzarlo endogenamente. La sintesi endogena parte proprio dall'acetil-CoA.

Sintesi del colesterolo

Gli aspetti iniziali della sintesi del colesterolo ricalcano le tappe della sintesi dei corpi chetonici, però con delle differenze che derivano dal fatto che i corpi chetonici si producono esclusivamente nel fegato, mentre il colesterolo nel citoplasma di tutti gli elementi cellulari che posseggono gli enzimi necessari; inoltre questi due processi si determinano in due momenti funzionali completamente diversi: la sintesi dei corpi chetonici si verifica in condizioni deficitarie di glucosio, mentre la sintesi di colesterolo richiede l'intervento di atp e di nadph ed avviene quindi in una situazione di benessere energetico. Anche nella sintesi del colesterolo si produce come intermedio l'hmg- coa tramite prima la condensazione di due molecole di acetil-coa con formazione di acetoacetil-coa e poi la formazione di hmg-coa. con la condensazione di una terza molecola di acetil-coa.

Destino dell'hmg-coa

In questo processo l’hmg-coa ha, però, un destino completamente diverso rispetto a quello della sintesi dei corpi chetonici, dove veniva scisso. Qui viene ridotto a Mevalonato da un enzima importantissimo, l'enzima chiave della sintesidel colesterolo, l'hmg-coa reduttasi nadoh dipendente (biosintesi riduttiva), soggetto a regolazione: questa reazione controlla l’intera sintesi del colesterolo. Il mevalonato è il precursore che indirizza la vera e propria sintesi, determina il destino del colesterolo, cioè se la sintesi deve andare avanti o deve essere rallentata. Possiamo, inoltre, desumere che i presupposti per la sintesi del colesterolo sono molto simili a quelli per la sintesi degli acidi grassi, dove devo avere abbondanza di atp e abbondanza di nadph. Questi processi, infatti, spesso vanno in parallelo e anche la sintesi di colesterolo può essere stimolata dall'insulina favorendo la produzione di nadph. Vi sono poi tutta una serie di passaggi che dal mevalonato arrivano alla formazione delle cosiddette unità isoprenoidi, che presentano anche doppi legami, dalle quali si avrà una attivazione tale da formare un intermedio chiamato squalene, che vede già la ciclizzazione dell'anello, e poi il ciclopentano e così via.