Regolazione della sintesi del colesterolo

Regolazione della sintesi del colesterolo

L'enzima HMG-CoA reduttasi è l’enzima regolatorio di tutta la sintesi. Viene regolato a 3 livelli: Fosforilazione (Inibizione): l’AMP attiva la AMPK che fosforila l’enzima. Anche il glucagone favorisce questa forma inattiva. L'insulina promuove la defosforilazione, attivando l'enzima. Sistema SREBP/SCAP: quando il colesterolo è alto, SREBP (la proteina che attiva i geni) è ancorata alla membrana dell'ER. SREBP è legata a SCAP (il sensore degli steroli). Il complesso SREBP/SCAP è tenuto bloccato nell'ER da una terza proteina, Insig.
Quando il colesterolo è basso, Insig si stacca dal complesso e SCAP/SREBP migrano all'Apparato di Golgi.

Fosforilazione ossidativa

Infatti, gli elettroni viaggiano attraverso il Complesso I, Complesso II, Complesso III e Complesso IV.
All’interno di questi complessi ci sono le strutture che consentono il passaggio di elettroni.
• Ubichinone (Coenzima Q): È una piccola molecola liposolubile, che diffonde liberamente nel doppio strato lipidico della membrana. Funge da ponte mobile tra i complessi proteici fissi. Può accettare un solo elettrone, trasformandosi in radicale semichinonico, oppure può accettare 2 elettroni e diventare ubichinolo.
• Citocromi: sono proteine che contengono un gruppo eme. Il ferro al centro dell'eme cambia stato di ossidazione (Fe2+ e diventa Fe3+) per trasportare un elettrone alla volta. Si distinguono in classi (a, b, c) in base a come assorbono la luce. Nel citocromo a e b il gruppo eme è legato non covalentemente, mentre il citocromo c lo tiene legato covalentemente ai residui Cys.
• Proteine Ferro-Zolfo (Fe-S): qui il ferro non è nell'eme, ma è legato a atomi di zolfo inorganico o allo zolfo della Cys (ha gruppo -SH). Possono avere sia un ferro sia più di uno. Un tipo particolare sono le proteine ferro- zolfo di Rieske, dove il ferro si lega all'istidina (non a cisteina). In ogni caso, queste proteine possono trasportare un solo elettrone per volta. Gli elettroni nella catena di trasporto scorrono da NADH all’ossigeno perché seguono il gradiente energetico, misurato tramite il potenziale di riduzione (E°′). Il potenziale di riduzione indica quanto una molecola desideri acquistare elettroni: molecole con potenziale basso, come il NADH, tendono a cedere elettroni, mentre molecole con potenziale alto, come l’ossigeno, li attraggono.

Sequenza nel mitocondrio

Nel mitocondrio, la sequenza è: NADH → Q → citocromo b → citocromo c₁ → citocromo c → citocromo aa₃ → O₂. Questa sequenza è stata scoperta utilizzando tre metodi principali:
1) Misurando i valori E°′ dei vari componenti.
2) Togliendo l’ossigeno, tutti i trasportatori si riducono (si caricano di elettroni ma non li scaricano). Riaggiungendo l’ossigeno improvvisamente, si osserva che si ossidano man mano i componenti in ordine di potenziale di riduzione decrescente.
3) Mediante l’uso di inibitori, si bloccano determinati punti della catena. Gli elettroni si accumulano nei componenti prima del punto inibito. Usando inibitori diversi, hanno bloccato man mano la catena in punti diversi, riuscendo così a determinare la sequenza.