Che materia stai cercando?

Tossicità Nimesulide/Aulin Appunti scolastici Premium

Tesi di laurea dal titolo: tossicità Nimesulide per la facoltà di Farmacia, dell'università degli Studi di elaborata dall’autore nell’ambito del corso di Laboratorio tesi di laurea tenuto dal professore Acquas. Scarica il file della tesi in formato PDF!

Materia di Laboratorio tesi di laurea relatore Prof. E. Acquas

Anteprima

ESTRATTO DOCUMENTO

CAPITOLO I

3

1.0 INTRODUZIONE

L’uso dei farmaci ad attività antinfiammatoria è oggi molto diffuso. Moltissime persone usano

FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei) per curare dolori articolari, emicranie, dolori

muscolari, influenzali e malesseri. Tuttavia anche questa categoria di farmaci così come

anche la maggior parte dei medicinali, pur sembrando semplicemente benefico in realtà

nasconde un lato oscuro poiché, se presi in modo sbagliato o semplicemente prolungato

nel tempo, possono portare a patologie estremamente gravi che si riscontrano soprattutto a

livello epatico. Tra tutti i FANS la mia attenzione si è focalizzata sul Nimesulide, un farmaco

molto usato in Italia ma ritirato dal commercio in moltissimi altri paesi d’Europa e del resto

del mondo. Sebbene questo farmaco possieda un profilo rischio - beneficio positivo,

numerosi studi epidemiologici e i vari casi analizzati nello svolgimento di questo lavoro di

tesi permettono di capire che anche questo farmaco può essere causa di notevoli patologie

gravi con esiti anche fatali. Un farmaco come il Nimesulide non è essenziale ma, anzi,

potrebbe essere sostituito con altri medicinali che possiedono medesime capacità curative

ma minori rischi per la salute, come per esempio il Ketoprofene o l’Ibuprofene. Il presente

lavoro di tesi è stato svolto allo scopo di indagare sulle ragioni per cui questo farmaco viene

ancora commercializzato in Italia e riepilogare le patologie che esso porta se assunto in

modo scorretto. 4

1.1 La storia del Nimesulide

Il Nimesulide, un FANS classificato tra le sulfonanilidi, è stato commercializzato per la prima

volta in Europa nel 1985. Un dettaglio importante, quanto curioso, è il fatto che, seppure il

farmaco sia stato sintetizzato per la prima volta negli Stati Uniti d’America, non è mai stato

messo in commercio in questo paese. Nel 1980 il Dottor George Moore ed i suoi colleghi,

dopo le osservazioni fallimentari sul fluoralcano sulfonanilide (molecola di base per la sintesi

del Nimesulide), modificarono la molecola incorporando un gruppo 4-nitro nella struttura del

sulfonanilide producendo l’oxyradial. Questo portò alla sintesi del 4-nitro-2-fenossimetan-

sulfonanilide. Il composto, designato come R-805, prese il nome di Nimesulide (4-NItro-2-

fenossiMEtan-SULfonaniLIDE) (Rainsford et al,. 2006). Il Nimesulide appare come una

sorta di farmaco “riciclato”. Il progetto originario mirava a produrre un farmaco

chemioterapico in grado di agire in modo selettivo nei confronti delle cellule con grande

capacità proliferativa. Effettivamente il farmaco è dotato della capacità di debellare questi

tipi di cellule ma la dose utile per arrivare alla loro morte, sia che questa avvenga per necrosi

o per apoptosi, porta al danno a carico di cellule sane. Fu così che il farmaco pur non avendo

le caratteristiche attese come antitumorale fu comunque utilizzato poiché in possesso, a

basse dosi, di discrete capacità antinfiammatorie. Il brevetto del Nimesulide venne venduto

dalla 3M degli Stati Uniti alla società farmaceutica svizzera Helsinn Healthcare SA che lo

diede in licenza alla Boehringer Mannheim, con il nome di Aulin, nel 1985. Tuttavia, già

nello stesso anno ci furono le prime segnalazioni di gravi reazioni avverse indotte dal

Nimesulide che cominciarono ad emergere in tutta Europa. Iniziarono così a nascere le

prime discussioni tra varie case farmaceutiche da una parte e l’EMA (Agenzia Europea dei

dall’altra. Nel 2002 la Finlandia e la Spagna, a seguito di gravi casi di

Medicinali) tossicità

ritirarono il farmaco dal commercio. Conseguentemente, l’EMA allertava tutti i Paesi

epatica, 5

Europei ed in modo particolare l’Italia, la nazione con il più alto consumo di Nimesulide. Nel

dall’EMA

2003, in seguito a studi epidemiologici, venne dichiarato che i pazienti che

assumono il Nimesulide hanno il doppio del rischio di incorrere a patologie epatiche gravi

rispetto al rischio rappresentato da un pari impiego di altri FANS (Traversa et al., 2004).

a nessun cambiamento tanto che nell’anno successivo, il 2004,

Questo però non ha portato

l’EMA riconfermò la licenza del farmaco. Nel 2007 si verificarono 6 casi di epatotossicità

all’assunzione di

grave in Irlanda in seguito Nimesulide e i gravi effetti collaterali dovuti

all’uso del farmaco portarono i pazienti a sottoporsi al trapianto di fegato. Questo indusse

l’EMA a rivalutare il profilo di sicurezza del Nimesulide, sebbene abbia continuato a

sostenere che non ci fosse un numero di casi sufficiente per interdirne la vendita. Tuttavia

venne ristretto notevolmente il campo di utilizzo tanto che oggi il Nimesulide può essere

prescritto dai medici, con opportune restrizioni (ricetta non ripetibile), solo come trattamento

di seconda linea e con dosaggi minori rispetto a quelli precedentemente utilizzati. Tra il 1985

e il 2008 sono stati registrati in totale 570 casi di pazienti andati incontro a danni epatici in

seguito all’uso di Nimesulide (See , 2011). Negli anni sono stati fatti diversi studi caso-

controllo e la gran parte di questi studi ha dimostrato che tra tutti i FANS il Nimesulide ha

effetti epatici molto più gravi. Uno di questi, eseguito tra il 2001 e il 2004, ma pubblicato solo

nel 2010, ha dimostrato che i pazienti che fanno uso di Nimesulide hanno un rischio di

ospedalizzazione 2,5 volte maggiore rispetto a quello di chi fa uso di altri FANS (Lee et al.,

Nel 2011 l’EMA

2010). ha confermato che nonostante tutto il Nimesulide continua ad avere

un rapporto rischio-beneficio positivo e in conseguenza di ciò il suo uso è stato limitato

solamente ai trattamenti del dolore acuto e della dismenorrea primaria. Ancora oggi il

farmaco viene venduto in diverse Nazioni Europee in confezioni contenenti 30 dosi da 100

mg in modo tale da non consentire di far perdurare la terapia, ai dosaggi giornalieri massimi

consentiti, per più di 15 giorni. 6 CAPITOLO II

7

L’infiammazione

2.0

L’infiammazione è una risposta protettiva il cui fine è quello di liberare l’organismo da agenti

quali virus, batteri o corpi estranei, che potrebbero danneggiarlo. Senza l’infiammazione

tutte le lesioni create nell’organismo non verrebbero rimarginate e i danni non sarebbero

reversibili. L’infiammazione non è altro che un processo di reazioni complesse che vengono

stimolate da fattori chimici prodotti dalle cellule come proteine e leucociti. Si genera quindi

una cascata di reazioni che permettono alle cellule del sistema immunitario di poter

debellare l’ospite nocivo così da poter poi riparare il danno creato a livello tissutale.

L’infiammazione si conclude solo quando viene eliminato lo stimolo nocivo. Si distinguono

due tipi di infiammazione: acuta e cronica.

L’infiammazione acuta ha un esordio rapido, è di breve durata e porta alla formazione di

edema e alla migrazione leucocitaria dal circolo sanguigno alla sede del danno. Quando

l’infiammazione acuta riesce ad eliminare lo stimolo dannoso la reazione cessa; se invece

lo stimolo dannoso continua a persistere allora la risposta del nostro organismo può

diventare cronica. L’infiammazione cronica infatti può sia succedere all’infiammazione acuta

ma anche avere un esordio insidioso. In entrambi i casi a livello del danno si avranno una

notevole quantità di macrofagi e di linfociti che porteranno alla stimolazione dei fibroblasti e

quindi anche alla formazione di tessuto fibrotico (Kumar et al., 2012)

L’infiammazione acuta

2..1.1

L’infiammazione acuta è una risposta indotta nel nostro organismo allo scopo di condurre

leucociti e proteine plasmatiche nel tessuto leso. Questa può essere causata da vari fattori

quali necrosi, corpi estranei, infezioni (batteriche, virali, micotiche e parassitarie) o ancora

dell’infiammazione

può essere causata da reazioni di ipersensibilità. Durante la prima fase

8

acuta si generano tutta una serie di eventi a carico del sistema vascolare che portano i

leucociti a dirigersi verso la sede dell’infiammazione. Il primo evento è infatti la

conduce all’apertura

vasodilatazione che interessa dapprima le arteriole e successivamente

di nuovi letti capillari nella regione interessata (Figura 1).

F 1

IGURA

V '

ASODILATAZIONE DURANTE L INFIAMMAZIONE

La vasodilatazione è rapidamente seguita da un aumento di permeabilità vascolare che

porta conseguentemente ad una diminuzione del flusso ematico. In condizioni fisiologiche,

cioè in assenza di infiammazione, gli eritrociti viaggiano al centro del vaso mentre i leucociti

si ritrovano maggiormente spostati verso le pareti. Durante l’infiammazione, ed in particolare

durante la diminuzione del flusso ematico, le condizioni emodinamiche cambiano. I leucociti

iniziano a migrare sempre più numerosi vicini alla parete dei vasi portando ad un processo

noto come marginazione (Figura 2). Successivamente i leucociti iniziano a legarsi e

distaccarsi dall’endotelio, rotolando sulle pareti. Questo processo è infatti noto come noto

9

F 2

IGURA

MIGRAZIONE DEI LEUCOCITI ATTRAVERSO I VASI SANGUIGNI

come rotolamento. Il flusso chiaramente è basso e questo legarsi e distaccarsi porta i

leucociti a diminuire sempre più la loro velocità sino a che non aderiscono completamente

alla parete dei vasi. Il processo di adesione è mediato da molecole di adesione

complementari presenti sui vasi e sui leucociti la cui espressione è stimolata da proteine

secretorie dette citochine. Le citochine sono secrete dalle cellule presenti nella zona

dell’infiammazione ovvero dove il corpo estraneo ha generato lesioni. Le interazioni iniziali

responsabili del rotolamento sono mediate dalle selectine ed in particolare da 3 tipi: L-

(espresse dall’endotelio); P-

selectine (espresse dalla membrana dei leucociti); E-selectine

selectine (espresse dalle piastrine e dall’endotelio). L’espressione di tutte queste selectine

e dei corrispettivi ligandi è mediata dalle citochine prodotte nella sede del danno da

macrofagi, mastociti e cellule endoteliali. Il fattore di necrosi tumorale (TNF), la

interleuchina-1 (IL-1) e le chemochine (citochine chemotattiche) sono tra le citochine più

ore dall’inizio dell’infiammazione vengono espresse le E-selectine

importanti. Entro 1-2 e i

10

entrambe presenti nell’endotelio. Le P-selectine

ligandi delle L-selectine, invece vengono

espresse solo in seguito a mediatori quali istamina, trombina, fattore di attivazione delle

piastrine assieme ai ligandi delle E-selectine e le L-selectine. A questo punto sono presenti

tutti i ligandi e le corrispondenti proteine complementari che portano i leucociti ad aderire a

livello endoteliale. In realtà però i legami che si formano sono inizialmente deboli tanto che

i leucociti si legano e si distaccano dall’endotelio (rotolamento). I legami ad alta affinità si

generano solo quando si ha l’attivazione delle integrine (proteine eterodimeriche) presenti

inducono l’espressione dei ligandi per le

sulla superficie del leucocita. Il TNF e la IL-1

integrine e si formano così i legami ad alta affinità che portano i leucociti ad aderire

saldamente all’endotelio vasale. A questo punto i leucociti devono riuscire a migrare dal

lume vascolare verso il tessuto interstiziale e lo fanno attraverso un processo noto come

diapedesi o transmigrazione. Questo processo si verifica prevalentemente nelle venule

all’endotelio stimolando la loro

postcapillari. Le chemochine agiscono sui leucociti aderenti

migrazione secondo gradiente di concentrazione. Le molecole di adesione in grado di

stimolare questo processo sono diverse e tra queste si ritrovano le PECAM-1, dette anche

Dopo aver attraversato l’endotelio i

CD-31. leucociti perforano la membrana basale grazie

alla secrezione di collagenasi che degradano il collagene. Una volta raggiunto il tessuto

extravascolare i leucociti aderiscono alla matrice legandosi tramite la CD-44 alle proteine

della matrice. I globuli bianchi a questo punto iniziano a migrare verso il tessuto danneggiato

e lo fanno tramite dei movimenti particolari che gli permettono di “strisciare” sino alla lesione.

Diverse proteine chemotattiche, tra cui chemochine e componenti del sistema del

complemento, portano alla stimolazione di alcuni recettori accoppiati a proteine G presenti

nella membrana del leucocita che permettono di innescare segnali tali da attivare secondi

messaggeri che portano all’aumento di calcio intracellulare e all’attivazione di diverse

chinasi. Questi segnali inducono la polimerizzazione dell’actina, dando luogo ad un aumento

della quantità di actina polimerizzata sul margine avanzante della cellula e al

11

posizionamento dei filamenti di miosina posteriormente. Il leucocita si muove quindi facendo

avanzare la parte anteriore e trascinandosi dietro la parte posteriore. Arrivati in prossimità

della lesione i leucociti subiscono attivazione leucocitaria e conseguente fagocitosi, cioè

portano al riconoscimento, all’adesione, all’ingestione e alla degradazione dell’ospite. Nella

membrana leucocitaria sono presenti diversi recettori in grado di legare e riconoscere parti

specifiche dell’ospite (lipopolisaccaridi, sequenze zuccherine specifiche, proteine, citochine)

in modo da potersi legare ad esso. La membrana leucocitaria, avvenuti questi legami, si

invagina portando con se il microbo sino a quando non forma un vacuolo noto come

fagosoma. Il fagosoma a questo punto si fonde con un granulo lisosomiale generando un

fagolisosoma. Questa struttura non è altro che una vescicola contenente tutti gli enzimi

lisosomiali e l’ospite. Questo fa l’agente lesivo

si che gli enzimi inizino ad agire degradando

(Figura 3).

F 3

IGURA

F F

ORMAZIONE DEL AGOSOMA E FAGOCITOSI 12

dell’ospite è dovuta principalmente alla produzione di specie reattive dell’ossigeno

La morte

(ROS) e alla presenza di specie reattive dell’azoto. La formazione di specie reattive

dell’ossigeno è dovuta al rapido processo di attivazione di un’ossidasi che porta

del NADPH a NADP riducendo l’ossigeno (O

+

all’ossidazione ) ad anione superossido (O ).

2 2

L’anione superossido è poi successivamente convertito in perossido di idrogeno (H O ). Di

2 2

per se il perossido di idrogeno non è in grado di debellare in maniera efficace gli agenti lesivi

ma all’interno del fagolisosoma è presente un enzima chiamato mielinoperossidasi che, in

-

presenza di un alogenuro come Cl porta alla formazione di ipoclorito, agente antibiotico che

distrugge i microbi per alogenazione.

sino ad ora descritti sono eventi tipici dell’infiammazione che avvengono

Tutti i processi

grazie alla presenza di mediatori chimici che possono essere distinti in due grandi famiglie:

mediatori chimici di derivazione cellulare e mediatori chimici derivati dalle proteine

plasmatiche. vi sono i metaboliti dell’acido arachidonico,

Tra i mediatori chimici di derivazione cellulare

estremamente importanti per i processi infiammatori. Quando le cellule vengono attivate da

stimoli infiammatori l’acido arachidonico viene convertito in leucotrieni e prostaglandine.

Questi mediatori funzionano da segnali intracellulari o extracellulari e sono in grado di

mediare l’infiammazione e l’emostasi. In modo particolare l’acido arachidonico può

diventare substrato di due enzimi: le ciclossigenasi e le 5-lipossigenasi. Le ciclossigenasi

come la COX-1 e la COX-2 sono i principali enzimi che riescono a produrre prostaglandine

e sono anche il principale bersaglio degli antinfiammatori. Questi enzimi agiscono

principalmente su mastociti, macrofagi cellule endoteliali che, attivandosi, producono

appunto prostaglandine. Le 5-lipossigenasi invece agiscono prevalentemente nei neutrofili

e sono gli enzimi deputati alla produzione dei leucotrieni (Figura 4).

13

F 4

IGURA

M : '

EDIATORI CHIMICI DI DERIVAZIONE CELLULARE METABOLITI DELL ACIDO ARACHIDONICO

Tra i mediatori derivati dalle proteine plasmatiche, invece, i più importanti sono quelli del

sistema del complemento. Il sistema del complemento consiste di oltre 20 proteine tra cui

ritrovano le proteine da C1 a C9. Durante l’attivazione del sistema del complemento

si le

delle proteine in seguito all’azione

proteine vengono clivate (processi di frammentazione

delle caspasi), e questo processo porta ad aumento di permeabilità vascolare, chemiotassi

e opsonizzazione (azione propria delle opsonine che consiste nel rendere possibile la

fagocitosi che si manifesta quando le opsonine sono stare adsorbite dagli agenti lesivi poi

fagocitati). In modo particolare il clivaggio più importante è quello che riguarda la proteina

C3 e questo può avvenire in tre diversi modi. Può seguire una via classica ed in questo caso

il clivaggio è dovuto all’interazione della proteina C1 con anticorpi; può avvenire seguendo

una via alternativa ed in questo caso il clivaggio è stimolato da molecole di superficie del

microbo o da tossine introdotte nell’organismo come per esempio veleni o altre sostanze in

assenza di anticorpi; la terza via prende invece il nome di via della lectina in quanto la lectina

14

plasmatica legante mannosio riesce a legarsi a sua volta con i carboidrati presenti nella

membrana del microbo e ad attivare direttamente la C1. Indipendentemente dalla via

utilizzata il risultato è il clivaggio della C3 in C3a e C3b. C3a viene rilasciata mentre C3b

legata al microbo o alla molecola che ha scatenato l’attivazione di questo sistema.

rimane

A questo punto altre molecole di C3b si legano ai frammenti generati in precedenza

attivando la C5 convertasi, un enzima che scinde la C5 in C5a e C5b. La C5b si fissa alla

superficie della cellula che si lega ai componenti tardivi C6, C7, C8 e C9 portando infine alla

formazione di complessi di attacco alla membrana formati da più molecole di C9. Tra tutti i

componenti C3a e C5a sono comunque i più importanti poiché sono i frammenti delle

proteine iniziali che si distaccano dall’agente lesivo e possono interagire con le cellule del

nostro organismo, rappresentando i più importanti mediatori chimici del nostro organismo

(Figura 5).

F 5

IGURA

S ISTEMA DEL COMPLEMENTO 15

Tutte le reazioni acute, sviluppatesi come precedentemente descritto, dovrebbero portare

ad una risoluzione completa del danno. Dovrebbero cioè eliminare l’agente lesivo in modo

completo e in un breve tempo. In realtà non sempre questo succede. Quando

l’infiammazione acuta non riesce ad eliminare completamente l’agente lesivo si inizia a

scatenare quella che viene chiamata infiammazione cronica (Figura 6) (Kumar et al., 2012)

F 6

IGURA

C '

ONSEGUENZE DELL INFIAMMAZIONE

2.1.2 Infiammazione cronica

L’infiammazione cronica è un infiammazione protratta in cui coesistono infiammazione,

danno tissutale e tentativi di riparazione. Questo tipo di processo generalmente è causato

da infiammazioni persistenti ma può essere causato anche da malattie infiammatorie

immuno-mediate come malattie autoimmuni o allergie o ancora può essere dovuta ad una

prolungata esposizione ad agenti tossici sia esogeni che endogeni. Il principale protagonista

dell’infiammazione cronica è il macrofago. I macrofagi sono una componente del sistema

16

dei fagociti mononucleati originanti nel midollo osseo e poi distribuiti nell’organismo e

principalmente nel tessuto connettivo o localizzati in aree quali fegato, milza, polmoni,

linfonodi nonché nel sistema nervoso centrale. I macrofagi possono essere attivati da vari

stimoli compresi i prodotti microbici che si legano ai TLR e altri recettori, dalle citochine

secrete dai linfociti T sensibilizzati e dalle cellule natural Killer ma anche da altri mediatori

chimici. L’attivazione dei macrofagi determina un aumento degli enzimi lisosomiali, delle

specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto responsabili del danno tissutale. Questi prodotti

vengono secreti per combattere gli agenti lesivi, tuttavia sono dannosi anche per le cellule

dell’organismo e quindi l’infiammazione cronica è un processo dannoso sia per il microbo

che per l’organismo stesso (Kumar et al., 2012).

17 CAPITOLO III

18

3.0 Caratteristiche chimico-fisiche

Il Nimesulide è un farmaco antinfiammatorio non steroideo dotato di proprietà analgesiche

e antipiretiche. La molecola di Nimesulide, il 2-fenossi-4-nitrometansulfonanilide, è

caratterizzata dalla presenza del sulfonanilide, parte reattiva della molecola, da un gruppo

nitro in posizione 4 e da un gruppo fenossilico in posizione 2 (Figura 7). Il Nimesulide è una

F 7

IGURA

S N (2- -4- )

TRUTTURA DEL IMESULIDE FENOSSI NITROMETANSULFONANILIDE

acida poiché possiede pKa ≈ 6,5.

molecola non A pH neutro il gruppo nitro risulta

una carica positiva sull’azoto. Questo rende la

deprotonato e di conseguenza è presente

molecola idrofila a pH basico o neutro. A pH acidi o minori di 6,5 il gruppo nitro subisce

e l’ossigeno perde la sua carica negativa acquisendo un protone. La molecola

protonazione

risulta quindi liposolubile a pH acidi, come per esempio nello stomaco. Il Nimesulide è il

capostipite della famiglia dei sulfonanilidi facenti parte dei FANS. Si trova in commercio in

diverse forme farmaceutiche: in bustine da 100 mg ognuna; in supposte da 200 mg; in

compresse da 100 mg; e ancora sotto forma di gel per uso topico in concentrazione del 3%,

cioè 30 mg di Nimesulide per 100 gr di prodotto. In Italia, le forme farmaceutiche orali e in

suppositorie richiedono ricetta medica non ripetibile mentre la formulazione in gel non

richiede alcuna ricetta medica. Tutte le forme farmaceutiche a base di Nimesulide

appartengono alla fascia C, cioè non sono concesse dal Servizio Sanitario Nazionale e

quindi sono a totale carico del cittadino. 19

3.1 Farmacocinetica

Il Nimesulide viene preso prevalentemente per via orale e ha un tasso di assorbimento molto

veloce per questa via (Rainsford et al., 2006). Una volta ingerito arriva nello stomaco dove

liposolubile ed assorbibile. L’assunzione di cibo prima dell’ingestione del farmaco è

diventa

consigliata non solo per evitare ulcere allo stomaco ma anche per il fatto che aumenta

notevolmente il suo assorbimento. Una volta superata la parete dello stomaco il farmaco

viene portato al fegato dal plesso enterico a mezzo della vena porta dove subisce

metabolizzazione epatica ad opera del citocromo CYP2C9. Il metabolita che ne discende

nimesulide, anch’esso attivo. In circa 0,8 ore il farmaco viene

è il para-idrossi

completamente metabolizzato e nel plasma si ritrova proprio il metabolita. Il picco

plasmatico viene raggiunto in 2-3 ore se preso per via orale (Rainsford et al., 2006), e per

una dose di 100 mg, il picco plasmatico risulta di circa 2-3 mg/L di. Se preso per via rettale

in una dose di 200 mg si raggiungono circa 2 mg/L nel plasma in circa 4 ore (Figura 8).

F 8

IGURA

G C - N

RAFICO ONCENTRAZIONE PLASMATICA TEMPO DOPO SOMMINISTRAZIONE ORALE E RETTALE DEL IMESULIDE

20

La via topica possiede chiaramente un assorbimento più lento poiché il percorso che il

farmaco deve compiere prima di arrivare al circolo sistemico è notevolmente maggiore.

Mentre un farmaco preso per via orale deve arrivare nel tratto gastro intestinale e poi essere

assorbito per arrivare al fegato e successivamente al circolo sistemico, lo stesso medicinale

preso per via topica deve oltrepassare la barriera cutanea che, essendo poco perfusa, ne

rallenta notevolmente l’assorbimento. La via topica determina una curva della

concentrazione plasmatica in funzione del tempo molto lenta a salire e tanto lenta a

scendere. Questo fa si che il picco massimo si presenti dopo circa 24 ore dalla

L’emivita

somministrazione e con concentrazioni plasmatiche di circa 9,7 ng/L. del

Nimesulide è di circa 2-5 ore se presa per via orale mentre arriva a 7 ore se presa in forma

Il suo metabolita, l’idrossi nimesulide, ha invece un’emivita leggermente

suppositoria. più

lunga e pari a circa 3-9 ore (Rainford et al., 2006). Una volta arrivato nel sangue il farmaco

si lega per il 97,5% alle proteine plasmatiche. Il Nimesulide viene ben eliminato per via

mentre solo l’1-2%

urinaria (70%) del farmaco viene eliminato immodificato per via fecale.

Del 70% eliminato per via urinaria solo l’1-2% è rappresentato dal farmaco iniziale, il

restante si ritrova sotto forma di metabolita glucuronato. È un farmaco che si accumula

notevolmente nell’organismo ed in particolare negli organi riproduttivi. La clearance del

Nimesulide, misurata in pazienti sani, è di circa 4,7 L/h ma può variare notevolmente in

pazienti emodializzati e con funzionalità renale ed epatica compromesse (AIFA, Scheda

tecnica del farmaco, Allegato I, articolo 1).

3.2 Farmacodinamica

Il Nimesulide ha proprietà analgesiche e antipiretiche poiché agisce inibendo le ciclo-

è l’enzima responsabile della produzione di prostaglandine.

ossigenasi (COX). La COX

Essa promuove il metabolismo da acido arachidonico a prostaglandina PGH2, un metabolita

intermedio per la produzione di altre prostaglandine e composti correlati (prostanoidi) che

21

includono il trombossano A2 (TXA2 ), la prostaciclina (PGI2 ) e la prostaglandina E2 (PGE2)

(Figura 9)

F 9

IGURA

M ' C - N

ETABOLISMO DELL ACIDO ARACHIDONICO E BLOCCO DELLE ICLO OSSIGENASI DA PARTE DEL IMESULIDE

Le COX si ritrovano inoltre in due isoforme: COX-1 e COX-2. Il Nimesulide inibisce entrambe

un’azione maggiore sulle COX-2

le isoforme ma sembra avere (Balaji et al., 2013) (Figura

sarebbe la forma “costitutiva” dell’enzima,

9). Secondo una visione tradizionale la COX-1

presente ad alte concentrazioni in varie cellule e tessuti, come piastrine, cellule vascolari,

endotelio, cellule epiteliali gastriche e cellule dei tubuli collettori renali. La COX-1 è

responsabile di processi fisiologici come l’emostasi con la sintesi di trombossano A2 (che

promuove l’adesione e l’aggregazione piastrinica), dell’inibizione della secrezione gastrica

22

acida e dello stimolo alla produzione di muco gastrico protettivo, e della regolazione della

portata del flusso vascolare in diversi distretti, che si realizza con la sintesi di PGI 2

(prostaciclina, un potente vasodilatatore) e PGE2 (che promuove la permeabilità vascolare).

“inducibile”, prodotta in seguito a stimoli

La COX-2 sarebbe, al contrario, una isoforma

infiammatori e principale responsabile di infiammazione e dolore associato. Negli anni si è

tuttavia dimostrato che anche la COX-2 ha un ruolo chiave nelle funzioni fisiologiche e non

è del tutto “inducibile”. La COX-2 non produce quindi solo risposte indesiderate. La sintesi

– –

di PGI 2 prostaciclina - avviene infatti anche per il contributo della COX-2. La PGI 2

prostaciclina è essenziale nel mantenere un flusso ed un tasso di filtrazione glomerulare

adeguati. L’inibizione della COX-2, e quindi della produzione di PGI-2, possono produrre

diversi effetti. Ad esempio causare ritenzione di sodio e fluidi e quindi aggravare una

ipertensione preesistente, uno stato di scompenso cardiaco e nel lungo termine aggravare

la morbilità cardiovascolare. Le piastrine non esprimono la COX-2. I farmaci inibitori selettivi

non hanno quindi su di esse alcun effetto. L’azione di

della COX-2 del Nimesulide porta a

tutta una serie di effetti riassumibili in:

 Vasocostrizione

 Diminuita aggregazione piastrinica

 Diminuita permeabilità vascolare

Tutti questi effetti si traducono in una inibizione infiammatoria e antipiretica. Le PGE 2 sono

le prostaglandine deputate a stimolare i neuroni termoregolatori e quindi sono causa di

piressia. In modo particolare queste prostaglandine vengono rilasciate dall’ipotalamo e,

grazie al loro basso peso molecolare, riescono a superare la barriera ematoencefalica e

nella regione preottica dell’ipotalamo. Qui si

arrivare ai neuroni termoregolatori, presenti

legano a recettori specifici chiamati EP3 portando all’aumento di AMP ciclico all’interno delle

cellule neuronali alterando la temperatura. Inibendo la sintesi delle PGE 2 il Nimesulide ha

23


PAGINE

47

PESO

1.35 MB

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in tossicologia
SSD:
Docente: Acquas Elio
Università: Cagliari - Unica
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher l.meloni11 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Laboratorio tesi di laurea e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Cagliari - Unica o del prof Acquas Elio.

Acquista con carta o conto PayPal

Scarica il file tutte le volte che vuoi

Paga con un conto PayPal per usufruire della garanzia Soddisfatto o rimborsato

Recensioni
Ti è piaciuto questo appunto? Valutalo!

Altri appunti di Corso di laurea in tossicologia

Biologia Animale - Appunti
Appunto
Nicotina: effetti e struttura
Appunto
Oppio: struttura e farmacologia
Appunto
THC cannabis: effetti, farmacologia
Appunto