Sindrome fetoalcolica, Pediatria

CAPITOLO III

3.1 Epidemiologia

3.1.1 Incidenza

In USA i dati sull’incidenza della FASD derivano da una rete di 1500 ospedali

partecipanti al progetto “Birth defect Monitoring Program” del Centers for Disease

Control, CDC. Questi dati rilevano un’incidenza nazionale di FAS di 1-3 per 1000

nati vivi e per FASD di 9.1 per 1000 nati vivi (Abel EL, 1987) (Little BB, 1990)

(Sokol RJ, 1989).

Molti studi hanno stimato che il 25-40% delle donne alcoliste darà alla luce un

bambino affetto da FASD se continueranno a bere durante la gravidanza (Stratton

K, 1996). Il rischio di FASD sembra aumentare nelle alcoliste che continuano a bere

nel corso del periodo fertile, ossia è probabile che il figlio affetto da FASD sia

l’ultimogenito, sebbene i figli più grandi possano mostrare segni più sfumati della

malattia.

3.1.2 Unità alcolica

A tal fine sono stati varati i consigli sul bere con moderazione dall’OMS: Il NIAA

(National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism) definisce il bere moderato

come la “quantità media di consumo alcolico giornaliero che si associa al minor

rischio per il soggetto di comparsa di problemi alcol-correlati”.

Da una parte, infatti, gli esperti dell’OMS affermano che non esiste un limite

minimo sotto il quale l’alcol può essere consumato senza alcun rischio, che è

insostenibile e non saggio promuovere il concetto del bere moderato e che la

nozione di dose soglia è del tutto discutibile, perché non tiene conto dei fattori 15

individuali di tolleranza o sensibilità agli effetti dannosi dell’alcol (Streissguth AP,

1977). Per quantificare la quantità di alcool ingerito, vi sono 2 modalità di calcolo:

- la quantità di grammi di alcool al giorno (gr/die);

- le unità alcoliche (UA) alla settimana (UA/sett).

L’unità alcolica è un’unità di misura introdotta a livello internazionale per poter

confrontare tra loro alcolici a diversa gradazione e 1 UA si definisce come “ 1

bevanda alcolica contenente 12 gr di alcool puro a prescindere dalla quantità di

liquido in cui sono disciolti”. Equivalgono ad 1 UA, e quindi si equivalgono quanto

a tasso alcolico: 1 bicchiere di birra, 1 bicchiere di vino, 1 aperitivo e 1 bicchierino

di superalcolico (25 ml).

MASCHI FEMMINE

Non più di 40 gr/die Non più di 20-25 gr/die

(2-3 bicchieri di vino, 4-6 (1-2 bicchieri di vino, 2-3

bicchieri di birra) bicchieri di birra)

Tab. 1 Livelli soglia per il bere moderato (adulti) in grammi alcolici giornalieri

Le quantità sono differenziate per maschi e femmine perché le donne raggiungono

prima lo stato di ebbrezza (Abel EL,1987).

Nel corpo femminile la percentuale di alcol-deidrogenasi (enzima che metabolizza

l’alcol) è presente in misura inferiore della metà rispetto al sesso maschile e quindi,

per una donna, a parità di consumo, la tossicità diventa doppia. L’OMS, inoltre,

considerando come unità di misura l’unità alcolica, definisce 4 livelli di rischio:

- 0 UA/sett: sicurezza;

- 0-14 UA/ sett: rischio basso;

- 15-21 UA/sett: rischio medio;

- oltre 22 UA/sett: rischio elevato, danno alcol-correlato. 16

Un discorso a parte va fatto per i giovani, per i quali tali limiti dovrebbero essere

ulteriormente ridotti in ragione dell’incompletezza di alcune funzioni fisiologiche.

Prima dei 15 anni, infatti, l’apparato digerente non ha ancora terminato la

maturazione del sistema enzimatico che metabolizza l’alcol, quindi qualsiasi

bevanda alcolica espone l’organismo a un maggiore rischio. La precocità etilica, tra

l’altro, sembra produrre delle conseguenze fisiche negative non solo

nell’immediato, ma anche a lungo termine: una ricerca prospettica dell’Università di

Washington (Schwarz, 2004) ha dimostrato come coloro che a 13 anni hanno avuto

almeno un episodio di binge drinking a 24 anni hanno un rischio maggiore di

obesità e ipertensione.

Gli effetti deleteri dell’alcol sui bambini, meno studiati rispetto agli adolescenti,

sono oggetto di una recente rivalutazione; i contatti del bambino con l’alcol di solito

seguono 2 vie differenti: l’esposizione legata al consumo personale o l’esposizione

ambientale (con riferimento alla famiglia e alla comunità) da un lato, e l’esposizione

in utero dall’altro. Nel primo caso, si tratta di consumo diretto da parte del bambino:

è noto il maggior rischio familiare subito da quei bambini i cui genitori (soprattutto

la madre) bevono di frequente o non sono percepiti come modelli positivi. Nel

secondo caso, il consumo è indiretto e avviene per esposizione del feto all’alcol

ingerito dalla madre (FAS). I figli di donne bevitrici hanno un rischio di anomalie

congenite 2 volte superiore rispetto ai figli di non bevitrici, poiché all’etanolo è

riconosciuta la proprietà di alterare il patrimonio genetico. Proprio per questo,

soprattutto per le donne in gravidanza, il livello soglia del bere moderato dovrebbe

essere azzerato.

3.1.3 Prevalenza

La prevalenza della FASD varia tra 0.2 e 1.5 casi su 1.000 nati vivi in varie

popolazioni. Altri studi che hanno utilizzato metodiche di accertamento variabili

hanno messo in evidenza tassi di prevalenza compresi tra 0.2 e 2 casi su 1.000 nati

vivi. Questi sono dati comparabili o superiori a quelli di altre comuni patologie

come la sindrome di Down o la Spina bifida. 17

Si può stimare che in USA circa 4 milioni di nati ogni anno da 1.000 a 6.000

bambini nascono con quadri di FASD.

Alla luce di tali dati il consumo di alcol in gravidanza, qualsiasi sia la sua frequenza

o quantità deve essere considerato rischioso.

E’ allarmante notare che in USA il 50% delle donne in età fertile assume alcol, gran

parte di loro solo occasionalmente, il 15% del campione ha dichiarato consumi

eccessivi, il 13% ha affermato di aver consumato 5 u.a./die o più di alcol in almeno

un’occasione nel mese precedente l’intervista. Da questi dati si è stimato che il 2%

delle donne americane abbia una gravidanza a rischio di FASD, a causa del bere. Da

questi studi sono emersi numerosi fattori di rischio tra cui: continuare ad assumere

alcol durante la gravidanza, la frequenza del consumo di alcol, la dipendenza o la

polidipendenza da alcol, aver assunto alcol nelle gravidanze precedenti, l’abuso di

alcol da parte di un convivente.

Come detto in precedenza non esistono dei livelli di alcol definiti sicuri. Si è

calcolato che il 32% dei neonati di madri forti bevitrici (>5 u.a./die) presenta

anomalie congenite, contro il 9% dei figli di madri astemie e il 14% dei figli di

madri che bevono con moderazione (<3u.a./die).

L’ASTENSIONE APPARE L’UNICO COMPORTAMENTO SICURO.

3.2 Meccanismi del danno da alcol sul feto 18

Gli effetti devastanti esercitati dall’esposizione prenatale all’alcol sull’embrione e

sul feto in via di sviluppo possono essere rappresentati come un continuum di

anomalie fisiche e di deficit neuro cognitivi e comportamentali.

La consapevolezza che l’alcol possa essere dotato di un effetto teratogeno sul

prodotto del concepimento è di recente acquisizione (Chavez GF, 1988) (Sampson

PD, 1994). Questo a causa della grande variabilità degli effetti che l’esposizione

prenatale può indurre e che impedisce una facile e immediata correlazione con uno

specifico meccanismo. Diversi studi hanno evidenziato come alterazioni in

particolar modo a carico del SNC ricorrano con elevata frequenza nei soggetti con

FASD (Yelin R, 2005) (Agarwal DP, 2001).

Sono vari i meccanismi di danno indotti dall’alcol sull’embrione/feto,si possono

riassumere come danni in grado di poter interferire con la neurogenesi, la

migrazione neuronale, l’adesione cellulare attraverso diversi meccanismi quali:

alterazione dell’espressione di geni regolatori, la distruzione della sinaptogenesi,

l’interferenza con i segnali molecolari che regolano la morte e la sopravvivenza

cellulare.

Sono stati proposti vari meccanismi teratogeni dell’alcol tra i quali: 19

ridotta sintesi delle prostaglandine;

- ridotto trasporto placentare di glucosio, amminoacidi e ipossia;

- Ridotta sintesi dell’insulin-like growth factor;

- alterazioni della trasmissione cellulare IL1-mediata;

- induzione dell’apoptosi neuronale;

- aumento dello stress ossidativo;

- disturbo sviluppo recettore GABA, NMDA and GABA/A durante la

-

sinaptogenesi;

downregulation di reti funzionali di geni dello sviluppo (Shh, Pax6, Fgf

-

8); inibizione DNA-metiltransferasi à EPIGENETICA.

-

PAX6: danno da radicali liberi

Pax6 è un fattore di trascrizione, importante per lo sviluppo di cervello, midollo

spinale, occhi, naso, ipofisi e pancreas.

Nel SNC è coinvolto nell’organizzazione del cervello, nella specificazione e

migrazione neuronali (Marcucio RS, 2005), e nell’estensione assonale; controlla lo

switch della differenziazione gliale-neuronale. Topi con mutazioni omozigoti di 20

Pax6 hanno gravi anomalie del SNC, come difetti di organizzazione del cervello

anteriore e della corteccia.

Lo stress ossidativo è il danno maggiormente compreso fino ad oggi. L’alcol

incrementa la formazione di radicali liberi dell’ossigeno attraverso la respirazione

mitocondriale con produzione di superossido e radicali idrossilici, o attraverso

l’ossidazione dell’etanolo da parte dell’isoforma 2E1 del citocromo P450 che

genera il radicale idrossietile o superossido durante l’ossidazione dell’acetaldeide ad

acetato. Il perossido induce a sua volta danni cellulari sufficienti a produrne la

morte su cellule quali astrociti, neuroni corticali, cellule della cresta neurale,

neuroni cerebellari tramite l’induzione dell’apoptosi. L’encefalo è la struttura

cerebrale più suscettibile al danno ossidativo per relativa carenza dell’attività della

catalasi che è pari al 10% rispetto a quella epatica e per l’elevato consumo di

ossigeno. Inoltre a livello cerebrale è rilevante la presenza di acidi grassi polinsaturi

che sono i principali bersagli della perossidazione lipidica. Da ciò si deduce come

l’assunzione di alcol durante la gestazione determini la comparsa di alterazioni

cranio-facciali nel feto.

Le strutture cerebrali maggiormente colpite dal danno alcolico sono state studiate

tramite RMN e sono soprattutto il corpo calloso, i nuclei della base, il verme

cerebellare e alcune aree associative corticali (Jeret JS, 1986) (MC, 1975).

I problemi neurocognitivi e comportamentali espressi costantemente in questi

bambini sono il risultato di precise alterazioni embriogenetiche in queste strutture