Ruolo del sistema endocannabinoide nei disturbi d'ansia: evidenze precliniche

A

serotoninergici e noradrenergici provoca una maggiore frequenza di scarica dei PdA nei

che non risentono più dell’azione inibitoria del GABA e

suddetti neuroni, liberano NA e

5-HT.

La terapia farmacologica ha come scopo il ristabilimento della trasduzione del segnale del

GABA e la riduzione dei livelli di catecolammine in diverse parti del cervello, tra cui

l’amigdala.

In passato venivano impiegati il laudano, bevande alcoliche e diversi tipi di erbe per attenuare

i sintomi dell’ansia.

Nel 1903 fu isolato il Barbital e circa dieci anni più tardi venne sintetizzato il fenobarbital.

Questi composti, definiti barbiturici, legano il sito di legame per il GABA sul recettore e

deprimendo l’attività del

incrementano la durata di apertura del canale per gli ioni cloro,

SNC. Essi sono agonisti diretti del recettore.

I barbiturici sono stati sostituiti da farmaci più sicuri, le benzodiazepine, dei modulatori

l’affinità

allosterici del recettore GABA che ne incrementano per il GABA, potenziandone la

A

trasduzione del segnale (Cella et al., 2010). -

I risultati sono un aumento della frequenza di apertura del canale per il Cl ,

l’iperpolarizzazione di membrana e l’inibizione neuronale serotoninergica e noradrenergica.

14

Le benzodiazepine hanno quindi un’azione ansiolitica, ipnoinducente, anticonvulsivante e

miorilassante; per questo motivo sono impiegate nella cura dei disturbi d’ansia, dell’epilessia,

nella sedazione prima di eseguire test diagnostici e nella premedicazione in anestesia (Cella et

al., 2010).

La loro struttura chimica di base comprende un anello aromatico, un anello diazepinico e un

sostituente benzenico ma può variare leggermente nelle diverse benzodiazepine, che sono

quindi distinte in varie categorie:

benzodiazepine possiedono l’atomo di N nelle posizioni 1 e 4;

le 1,4-

le 2-chetobenzodiazepine sono costituite da un chetone in posizione 2;

le 3-idrossibenzodiazepine presentano un gruppo OH in posizione 3;

le 7-nitrobenzodiazepine sono caratterizzate da un gruppo nitroso in posizione 7;

le triazolobenzodiazepine hanno un anello triazolico in posizione 1;

possiedono l’N in posizione 1 e 5;

le 1,5-benzodiazepine

Le benzodiazepine vengono classificate anche in base alla durata della loro azione: il

diazepam, comunemente noto come Valium®, è un esempio di benzodiazepina ad effetto

prolungato, largamente prescritto per trattare gli stati ansiosi. Esso agisce rapidamente grazie

alla sua liposolubilità ed è il farmaco di scelta nella terapia delle convulsioni epilettiche.

[Fig.7] (Cella et al., 2010)

hanno un’azione breve,

Altre benzodiazepine inferiore alle 24h: si tratta di composti

L’Oxazepam, conosciuto come Ativan®, ha un’emivita plasmatica di 5-15

Oxazepam-simili.

h ed è usato per il trattamento dell’ansia nell’anziano. [Fig.7]

Le nitrobenzodiazepine hanno un’azione intermedia, con un’emivita tra le 20 e le 40h.

hanno un’emivita

Le Triazolo-benzodiazepine compresa tra le 2 e le 16h: ne è un esempio

l’Alprazolam (Xanax®). [Fig.7] 15

Fig.7 Struttura chimica di Diazepam, Oxazepam, Alprazolam

( Immagini tratte da http://toxnet.nlm.nih.gov )

2.2.1 Effetti collaterali benzodiazepine

I principali effetti collaterali delle benzodiazepine consistono in sedazione, che compare

all’inizio della somministrazione ma verso la quale il paziente sviluppa tolleranza nel corso

della terapia, amnesia anterograda, ridotte performances di tipo cognitivo e psicomotorio.

(Cella et al., 2010)

riguarda l’effetto ipnotico

La tolleranza e non quello ansiolitico.

La terapia deve essere interrotta attraverso una diminuzione progressiva delle dosi per evitare

l’effetto “rebound”, sintomi dello stato d’ansia,

consistente nella recidività dei come insonnia,

irritabilità, nausea, palpitazioni, tremore, caratterizzanti la sindrome di astinenza (Cella et al.,

2010).

L’intossicazione da overdose di benzodiazepine può essere curata assumendo un antagonista

del recettore GABA , il Flumazenil, che permette il recupero dalla sedazione (Cella et al.,

A

2010).

L’assunzione dell’alcool può essere letale, in

combinata di benzodiazepine e quanto le

potenziano gli effetti deprimenti dell’alcool sul SNC.; una simile interazione

benzodiazepine

si realizza anche assumendo benzodiazepine e barbiturici.

16

CAPITOLO 3 RUOLO DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE

NEL CONTROLLO DEGLI STATI EMOZIONALI

3.1 Il sistema endocannabinoide nello sviluppo del SNC e nel controllo delle

emozioni: infanzia e adolescenza

Come già accennato nel capitolo 1, studi preclinici condotti su topi e ratti hanno dimostrato il

ruolo degli endocannabinoidi nella regolazione delle emozioni (Laviola et al., 2011).

Topi mutanti per i recettori CB1, infatti, mostrano un fenotipo ansioso; analogamente la

somministrazione di antagonisti per il recettore CB1, come il Rimonabant, induce

irrequietezza ed altri sintomi tipici di un comportamento ansioso (Laviola et al., 2011).

come farmaco nel trattamento dell’obesità, visto che, sia nei

Il Rimonabant fu proposto

umano, riduceva l’appetito.

roditori che nell’essere Tuttavia alcuni pazienti reclutati negli

studi clinici e trattati con il farmaco riportarono ansia e disturbi dell’umore; a causa di tali

effetti collaterali nel 2007 il Rimonabant non ottenne parere favorevole dalla Food and Drug

Administration e, nel 2008, venne ritirato dal commercio europeo perché in Inghilterra si era

in seguito all’assunzione del farmaco.

verificato un caso di suicidio (Rumsfeld et al., 2008)

secondo cui il

Gli effetti collaterali di questo farmaco supportano l’ipotesi sistema

dell’uomo.

endocannabinoide influisce sugli stati ansiosi

L’inattivazione genetica e farmacologica forniscono ulteriori prove del ruolo degli

-/-

endocannabinoidi nella regolazione degli stati ansiosi: topi FAAH hanno ad esempio un

comportamento meno ansioso in test comportamentali di ansia rispetto agli animali wild type.

I risultati dei test pre-clinici, comunque, si sono spesso dimostrati contrastanti dato che

l’attività del sistema endocannabinoide dall’interazione ligando-

non dipende esclusivamente

recettore, bensì da numerosi fattori, come indicato nel capitolo 4 (Laviola et al., 2011) .

La localizzazione dei recettori CB2 nel cervello e la manifestazione di ridotti comportamenti

ha fatto sorgere l’ipotesi di un

ansiosi nei topi, in seguito alla sovraespressione dei geni CB2,

coinvolgimento di questi recettori nella regolazione delle emozioni anche se, finora, la

maggior parte degli studi si sono focalizzati sul ruolo dei recettori CB1(Laviola et al., 2011; ).

La biosintesi dei cannabinoidi endogeni aumenta in seguito a stress e a stimoli nocivi; al

contrario, diminuisce se lo stimolo stressorio è prolungato. Alcuni test condotti su cuccioli di

roditore hanno confermato l’influenza degli endocannabinoidi sulle emozioni sin

dall’infanzia. I topolini appena nati emettono delle vocalizzazioni con una certa frequenza in

17 perché l’isolamento

seguito al distacco dalla madre e dal resto della prole, rappresenta un

l’iniezione di un

pericolo per loro. La frequenza di questi suoni è stata attenuata mediante

noto come AM404, e dopo trattamento con l’inibitore

inibitore del trasporto di anandammide,

della degradazione dell’anandammide, l’URB597, perciò gli endocannabinoidi esplicano la

loro azione nel regolare la sfera emotiva sin dalla nascita (Laviola et al., 2011; Bortolato and

Trezza et al., 2006).

Altri studi hanno coinvolto topi adolescenti. Nei roditori, come negli esseri umani,

l’adolescenza è un periodo di cambiamenti, in cui prevalgono i comportamenti sociali,

l’attività di gioco e la ricerca del pericolo. La reazione dei topi di sesso maschile e femminile

alla somministrazione dei cannabinoidi è diversa: nei test i maschi adolescenti sono meno

sensibili agli effetti ansiolitici rispetto alle femmine. Sono state riscontrate ulteriori differenze

nella reazione dei topi adolescenti alla somministrazione di agonisti cannabinoidi e di inibitori

della ricaptazione: questi ultimi hanno provocato un incremento della socializzazione in

alcuni studi mentre gli agonisti diretti hanno ridotto il comportamento sociale. Una possibile

spiegazione risiede nel modo in cui il sistema endocannabinoide è stato attivato: infatti,

cannabinoidi indiretti prolungano l’attività degli endocannabinoidi

mentre gli agonisti

rilasciati in una data area cerebrale, gli agonisti diretti si legano ai recettori CB1 in tutte le

aree cerebrali (Laviola et al., 2011). Un agonista è una sostanza che lega il recettore e attiva la

risposta biologica nella cellula che lo possiede. Gli agonisti sono completi se inducono la

risposta massima possibile; sono parziali se la risposta della cellula non è massima. Gli

l’effetto opposto a quello del ligando

agonisti inversi legano il recettore ma causano (Cella et

al., 2010).

Gli agonisti indiretti esercitano la stessa azione di un agonista diretto senza interagire col

recettore: essi possono inibire la ricaptazione della molecola segnale o impedirne la

prolungandone così l’attività.

degradazione enzimatica, Si definisce modulatore allosterico un

quello per l’agonista, aumentando l’affinità per

composto che lega un sito diverso da

quest’ultimo (Cella et al., 2010).

Gli antagonisti sono composti che legano il recettore senza indurre una risposta biologica. Il

loro meccanismo d’azione può essere diverso: gli antagonisti competitivi legano

reversibilmente il sito per l’agonista, impedendo a quest’ultimo di accedere al recettore. Si

parla quindi di antagonismo competitivo perché entrambi hanno affinità per lo stesso sito.

Aumentando la concentrazione del ligando è possibile spiazzare l’antagonista ed annullare il

blocco recettoriale (Cella et al., 2010). 18 per l’agonista,

Gli antagonisti irreversibili invece legano definitivamente il sito e il loro

effetto non può essere annullato semplicemente incrementando la concentrazione della

molecola segnale (Cella et al., 2010).

Un altro tipo di antagonismo non competitivo coinvolge modulatori allosterici, i quali sono

specifici per un sito diverso da quello per il ligando tradizionale: interagendo con il recettore

che diminuisce l’affinità

questi composti ne determinano un cambiamento conformazionale,

per l’agonista (Cella et al., 2010). indicano che l’anandammide ha

Molti dei test fin qui menzionati proprietà ansiolitiche. I

d’azione di questo