Meccanismi di integrazione neuro-biologico-metabolico

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II

DIPARTIMENTO DI SANITÀ PUBBLICA

Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia

TESI DI LAUREA

MECCANISMI DI INTEGRAZIONE NEURO-

METABOLICA

Dalla Fisiopatologia delle Meningi e della Placca Motrice alla Regolazione

Endocrina della Composizione Corporea e dell'Obesità Candidato:

Marco Ferrante

Matricola: P6300023

Anno Accademico 2025/2026

INDICE GENERALE

Capitolo 1: Struttura, Funzione e Clinica delle Meningi 3

Capitolo 2: Controllo Neuroendocrino del Metabolismo e della Composizione Corporea 8

Capitolo 3: Il Metabolismo dei Lipidi e la Funzione Mitocondriale 14

Capitolo 4: Fisiopatologia dell'Obesità e Parametri di Valutazione 20

Capitolo 5: La Placca Motrice e la Sinapsi Neuromuscolare 26

Capitolo 6: Biochimica e Vie Cataboliche dei Carboidrati 29

Bibliografia 34

2

CAPITOLO 1: STRUTTURA, FUNZIONE E CLINICA DELLE

MENINGI

L’encefalo e il midollo spinale sono rivestiti da tre lamine di tessuto connettivo le meningi, dal più esterno

al più interno distinguiamo la dura madre, l’aracnoide e la pia madre, che li proteggono dagli insulti fisici (es:

traumi alla testa) e da eventuali sostanze tossiche o comunque pericolose che, attraverso il sangue, potrebbero

raggiungere il sistema nervoso centrale e che sono la sede d’ingresso dei vasi che li irrorano.

È importante ricordare a supportare le meningi nella loro azione di difesa di encefalo e midollo spinale è il

liquor cefalorachidiano di cui parleremo nel dettaglio a proposito del foglietto intermedio vale a dire quello

aracnoide.

Come ribadito in più di una circostanza, le meningi sono costituite da tessuto fibroso a cellule piatte; queste

cellule piatte conferiscono loro l'impermeabilità di cui hanno bisogno, per contenere il liquor cefalorachidiano nello

spazio subaracnoideo.

Partendo dal foglietto più esterno al più interno analizziamo in ordine:

La Dura Madre

La dura madre è la meninge più esterna; pertanto, esternamente è la meninge più vicina alle ossa del cranio

(nell'encefalo) e alle vertebre (nel midollo spinale), internamente invece confinano con l'aracnoide. Essa è costituita

da un denso tessuto fibroso a cellule piatte, di fatti è una meninge molto spessa e resistente. Sulla dura madre,

prendono posto importanti vasi arteriosi, da cui derivano i capillari della pia madre; inoltre, c'è un intricata rete di

vasi venosi – denominati seni durali – il cui compito è drenare il sangue povero di ossigeno in uscita dal sistema

nervoso centrale e indirizzarlo al cuore.

A questo punto però è doveroso fare una distinzione tra la dura madre encefalica e la dura madre del

midollo spinale siccome differiscono per alcune caratteristiche.

La dura madre encefalica è una meninge a doppio strato bi-lamellare, in cui lo strato esterno funge da

rivestimento della superficie interna del cranio ("strato endostale" o "dura madre periostale"), mentre lo strato

interno ricopre il ruolo di rivestimento della superficie esterna dell'encefalo ("strato meningeo" o "dura madre

meningea").

La dura madre dell'encefalo presenta delle pieghe caratteristiche, chiamate pieghe di riflessioni, derivanti

dall'adattamento dello strato meningeo ai tipici solchi e cavità presenti nell'encefalo.

Le cavità presenti sono quattro e a seconda a quale solco si adattano distinguiamo:

• La falce cerebrale (o grande falce): È la piega di riflessione della dura madre encefalica che s'interpone tra i

due emisferi cerebrali; decorre dall'osso frontale all'occipitale. 3

• Il tentorio del cervelletto (o tentorio cerebellare): Simile a una mezzaluna, è la piega di riflessione della

dura madre encefalica che separa i lobi occipitali del cervello dal cervelletto.

• La falce cerebellare (o falce del cervelletto): È la piega di riflessione della dura madre encefalica che separa i

due emisferi del cervelletto; risiede al di sotto del tentorio cerebellare.

• Il diaframma sellare (o diaframma della sella turcica): È la piega di riflessione della dura madre encefalica

che copre la ghiandola pituitaria (ipofisi) e la sella turcica.

Dura Madre del Midollo Spinale

Conosciuta anche come sacco durale, è, a tutti gli effetti, un cilindro cavo, il cui decorso verso il basso

inizia dalla fossa cranica posteriore, prevede l'attraversamento del forame magno e ha conclusione a livello della

vertebra S2 (seconda vertebra sacrale).

All'interno della colonna vertebrale, il midollo spinale si estende dalla vertebra C1 (prima vertebra

cervicale) allo spazio compreso tra le vertebre L1 ed L2 (rispettivamente, prima e seconda vertebra lombare).

Questo vuol dire due cose: il midollo spinale non è lungo quanto la colonna vertebrale che lo contiene; la

dura madre del midollo spinale è più lunga di quest'ultimo, in quanto, come affermato in precedenza, termina a

livello della vertebra S2.

La dura madre del midollo spinale non aderisce direttamente al fori vertebrali del canale vertebrale, ma è

separata da questi da uno spazio ricco di tessuto adiposo e vasi sanguigni arteriosi e venosi; tale spazio di

separazione è detto spazio epidurale o spazio peridurale.

In campo medico, lo spazio epidurale è il sito d'iniezione di anestetici e sedativi, in occasione dell'anestesia

epidurale (o semplicemente epidurale); diversa dall'anestesia spinale, l'anestesia epidurale è un tipo di anestesia

locale, che consente di annullare la sensibilità al dolore in buona parte del busto e lungo entrambi gli arti inferiori.

L’Aracnoide

La madre aracnoide deve il proprio nome alla rete di filamenti che collegano la sua superficie inferiore alla

superficie superiore della pia madre, infatti, questa rete di filamenti (le cosiddette trabecole aracnoidi)

rassomigliano alle ragnatele tessute dagli aracnidi più comuni: i ragni.

L'aracnoide, o madre aracnoide, è la meninge intermedia; quindi, è la meninge interposta tra la dura madre,

superiormente, e la pia madre, inferiormente. Sottile e trasparente, l'aracnoide è una meninge composta da tessuto

fibroso a cellule piatte (simili a quelle della dura madre), le quali le garantiscono proprietà impermeabili. Mentre

superiormente l'aracnoide è a stretto contatto con la dura madre, inferiormente presenta uno spazio di separazione

dalla pia madre, che prende il nome di spazio subaracnoideo (letteralmente è "spazio sotto l'aracnoide").

In uno spazio trabecolato tra aracnoide e pia madre ovvero lo spazio subaracnoideo fluisce un liquido, vale

a dire il liquido cefalorachidiano, prodotto dalle cellule gliali (cellule ependimali dei plessi carioidei), che riempie

anche i ventricoli dell’encefalo.

Sicché l’encefalo, protetto dalla scatola di ossa craniche e rivestito dalle meningi, si trova a “galleggiare” in

un mezzo liquido. 4

Frutto di un processo di ultrafiltrazione del plasma sanguigno, il liquor cefalorachidiano (o liquido

cefalorachidiano), è un fluido trasparente, privo di globuli rossi, ricco di globuli bianchi e povero in proteine

plasmatiche, che ha svariate funzioni, tra cui: proteggere encefalo e midollo spinale, creare un ambiente ideale al

funzionamento delle cellule nervose, fornire nutrimento al sistema nervoso centrale, regolare la pressione

endocranica e favorire la rimozione dei prodotti di scarto del sistema nervoso centrale.

È infine importante segnalare che l'aracnoide è fornita di una serie di perforazioni, attraverso cui transitano

i nervi cranici (nell'encefalo), i nervi spinali (nell'midollo spinale), e i vasi sanguigni sia arteriosi che venosi.

Il tessuto nervoso però, è isolato sia dal sangue sia dal liquido cefalorachidiano dalla cosiddetta barriera

ematoencefalica.

Quest’ultima è formata, a livello dei capillari, principalmente dalle cellule endoteliali, e, a livello degli

spazi contenenti il liquido cefalorachidiano, dalle cellule ependimali e dalla glia limitante, componenti della

neuroglia.

In conclusione, lo scopo ultimo della barriera è controllare il passaggio di molecole e cellule all’interno del

tessuto nervoso.

Pia Madre

La pia madre è la meninge più interna; pertanto, è la meninge sottostante l'aracnoide e aderente alla

superficie superiore di encefalo e midollo spinale. Costituita da tessuto fibroso a cellule piatte, la pia madre è una

meninge sottile e molto delicata, che, a livello encefalico, si adatta perfettamente ai solchi e circonvoluzioni di

cervello e cervelletto. A livello della pia madre, le arterie destinate a nutrire l'encefalo e il midollo spinale

diventano arteriole e capillari. Come affermato precedentemente, sul lato superiore della pia madre si estende lo

spazio subaracnoideo ripieno di liquido cefalorachidiano.

In anatomia umana, distinguiamo dalle categorie sopracitate anche le leptomeningi che sono l'unione tra le

meningi aracnoide e pia madre. In altre parole, il termine anatomico leptomeninge indica il complesso aracnoide-

pia madre.

Irrorazione Sanguigna

Delle 3 meningi che ricoprono il sistema nervoso centrale, soltanto la dura madre presenta un apporto di

sangue ossigenato degno di nota; aracnoide e pia madre, infatti, sono decisamente poco irrorate. Entrando nei

dettagli, a rifornire la dura madre di sangue ricco di ossigeno sono:

• L'arteria meningea media è una branca (N.B: branca significa diramazione) dell'arteria mascellare, uno dei due

rami terminali dell'arteria carotide esterna (l'altro è l'arteria temporale superficiale).

• Le cosiddette branche meningee delle arterie oftalmica, etmoidale anteriore ed etmoidale posteriore;

• Le branche meningee dell'arteria carotide interna;

• L'arteria meningea accessoria;

• L'arteria faringea ascendente;

• Le branche anteriore e posteriore dell'arteria meningea media. 5

Innervazione

Come per l'irrorazione sanguigna, anche per quanto concerne l'innervazione, la sola meninge a rendersi

interessante è la dura madre. Nello specifico, a innervare la dura madre sono le branche e le sottobranche del nervo

trigemino.

Patologie Cliniche Associate

Le meningi sono coinvolte in diverse condizioni mediche; tra quest'ultime, quelle di maggior rilevanza

sono:

• La meningite: "Meningite" è il termine medico che indica l'infiammazione delle meningi. Di norma, gli

episodi di meningite sono su base infettiva, ossia sono dovuti a un'infezione. Tra gli agenti infettivi capaci di

causare la meningite, figurano batteri (es: Meningococco), virus (es: Enterovirus) e funghi (es: Cryptococcus

neoformans). Particolarmente pericolosa e temuta è la meningite di origine batterica, dovuta al meningococco;

questa forma d'infiammazione delle meningi può portare avere conseguenze permanenti sull'individuo colpito

e può anche essere causa di morte.

• L'emorragia subaracnoidea: Con emorragia subaracnoidea i medici intendono un versamento di sangue nello

spazio compreso tra le meningi aracnoide (meninge intermedia) e pia madre (meninge più interna). Gli episodi

di emorragia subaracnoidea possono essere il risultato di processi spontanei, traumi cranici o rotture di un

aneurisma cerebrale.

• L'ematoma subdurale: L'ematoma subdurale è un versamento di sangue nello spazio compreso tra le meningi

dura madre (meninge più esterna) e aracnoide (meninge intermedia). Nella maggior parte dei casi, gli episodi

di ematoma subdurale sono il risultato di traumi cranici secondari a incidenti automobilistici, cadute da grandi

altezze o aggressioni violente.

• L'ematoma epidurale: Con ematoma epidurale, i medici intendono un versamento sanguigno nello spazio

compreso tra la dura madre (meninge più esterna) e l'adiacente struttura ossea. Tra le principali cause di

ematoma epidurale, figurano i traumi cranici successivi agli incidenti automobilistici.

• Il meningioma: Il meningioma è un tipo di tumore al cervello, che trae origine dalla proliferazione

incontrollata di una cellula delle meningi. Dovuto a cause ancora poco conosciute, il meningioma è nel 90%

dei casi un tumore di tipo benigno, a crescita lenta, e solo nel restante 10% dei casi un tumore a crescita rapida,

di stampo maligno.

Significato Clinico

Le meningi hanno un ruolo di una certa rilevanza anche in ambito clinico-diagnostico e clinico-terapeutico.

Le meningi, infatti, sono coinvolte nell'esecuzione della cosiddetta puntura lombare e nella pratica di due tecniche

anestetiche già menzionate in precedenza: l'anestesia epidurale e l'anestesia spinale.

La puntura lombare consiste nel prelievo dallo spazio subaracnoideo del midollo spinale di una quota di

liquido cefalorachidiano ed è un test fondamentale per rilevare la presenza di agenti infettivi nel midollo spinale (e

nel sistema nervoso centrale in generale) e per capire se è in corso un'infiammazione locale.

L'anestesia epidurale (o anestesia peridurale) invece, è una tipologia di anestesia locale, che prevede

l'iniezione di anestetici e analgesici nello spazio epidurale del midollo spinale, allo scopo di annullare la sensazione

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dolorosa nella parte inferiore della schiena e lungo entrambi gli arti inferiori (N.B: si ricorda che è detto epidurale

lo spazio che separa la dura madre del midollo spinale dal canale vertebrale). Tant’è vero che l'anestesia epidurale è

una pratica anestetica impiegata per alleviare, nelle donne incinte, i dolori del parto.

L'anestesia spinale è un tipo di anestesia locale che ha lo stessa funzione di quella epidurale con la

differenza che essa prevede l'iniezione di anestetici e analgesici non più nello spazio epidurale ma bensì nello

spazio subaracnoideo delle meningi del midollo spinale. (N.B: si ricorda che prende il nome di spazio

subaracnoideo lo spazio compreso tra le meningi aracnoide e pia madre). 7

CAPITOLO 2: CONTROLLO NEUROENDOCRINO DEL

METABOLISMO E DELLA COMPOSIZIONE CORPOREA

Per metabolismo si intende l’insieme dei processi biochimici ed energetici che si svolgono all’interno del

nostro organismo. A controllo di questo, nel corpo umano intervengono numerosi ormoni che hanno il compito di

gestire:

• Fame e sazietà

• Spesa energetica

• Metabolismo dei substrati

L’ipotalamo, struttura del SNC, situata nella zona centrale, interna ai due emisferi cerebrali costituisce la

parte ventrale del diencefalo e comprende numerosi nuclei che giocano un ruolo di importanza rilevante nel

metabolismo degli ormoni controllando e integrando i meccanismi autonomi periferici, l’attività endocrina e molte

funzioni somatiche. Il nucleo responsabile della regolazione del bilancio energetico è il nucleo arcuato (ARC). La

sua posizione adiacente all’eminenza mediana, consente di percepire i segnali circolanti (leptina, grelina e insulina)

nonché all’interno di esso esistono due tipi di neuroni che esprimono differenti neuropeptidi:

• NEURONI ANORESSIGENI: Stimolati da alcuni ormoni (leptina, insulina) danno un certo senso di sazietà

inibendo l’assunzione di cibo e i suoi neuropeptidi espressi sono:

◦ CART (cocaine and amphetamine-regulated transcript);

◦ α-MSH (melanocyte-stimulating hormone), che deriva dal precursore POMC (pro-opiomelanocortina);

• NEURONI ORESSIGENI: Stimolati da un ormone (grelina) danno il senso di fame all’organismo

stimolando quindi, l’assunzione di cibo e i suoi neuropeptidi espressi sono:

◦ AgRP (agouti-related protein, antagonista di α-MSH);

◦ Npy (neuropeptide Y).

I neuroni del nucleo arcuato hanno le loro terminazioni assoniche in altri nuclei ipotalamici; i neuroni di 2°

ordine, contenuti in questi nuclei, sono coinvolti nel controllo del comportamento alimentare. I principali nuclei

sono:

• AREA IPOTALAMICA LATERALE (LHA): se stimolata induce fame;

• NUCLEO VENTROMEDIALE (VMN): se stimolato induce sazietà;

• NUCLEO PARAVENTRICOLARE (PVN);

• NUCLEO DORSOMEDIALE (DMN). 8

PVN (Paraventr.) LHA (Lat. Hunger)

VMN (Ventromed.) DMN (Dorsomed.)

ARC (Arcuato)

Ipofisi

Figura 2.1: Schematizzazione delle aree e dei nuclei principali dell'ipotalamo coinvolti nella regolazione energetica.

I principali ormoni che regolano il metabolismo sono: grelina, leptina, insulina, adiponectina e gli steroidi

sessuali.

Analizziamo qui di seguito ognuno di essi nella fattispecie:

Grelina

Noto come “ormone della fame”, la grelina è un ormone scoperto nel 1999 da un gruppo di ricercatori

giapponesi prodotto principalmente dallo stomaco per circa il 50-70% dei livelli circolanti, la restante parte

prodotta da parte di pancreas, intestino, rene, polmone ed ipotalamo. La grelina è una proteina, più precisamente un

peptide acilato di 28 aminoacidi. I livelli plasmatici di essa diminuiscono dopo l’ingestione di cibo e aumentano

prima dei pasti.

Il processo che avviene è il seguente: la grelina attiva le cellule dell’ARC, che includono i neuroni NPY,

con azione oressigena a loro volta questi ultimi stimolano LHA e sarà proprio questa parte a stimolare la fame

(proprietà oressizzanti) ma allo stesso tempo diminuisce il consumo di energia. Questa proteina insieme alla leptina

presentano attività complementare regolatoria del bilancio energetico. Alti livelli di grelina risultano pertanto

correlati ad un aumento del peso corporeo soprattutto per quanto riguarda la massa grassa. Un dato interessante è

che la restrizione di sonno è di peso da una riduzione della leptina (ormone della sazietà prodotto dal tessuto

adiposo) e ad un aumento della grelina (ormone dell'appetito).

Per quanto sopra citato, inibire l'azione della grelina potrebbe essere una buona soluzione per far fronte a

problemi di obesità cronica tant'è vero che si sta pensando ad un eventuale vaccino antiobe