Effetti neuroprotettivi della curcuma e dei suoi componenti nelle patologie neurodegenerative

LA MALATTIA DI ALZHEIMER

Introduzione

1.

13

La malattia di Alzheimer rappresenta la più comune causa di demenza senile

nell’anziano (Qian et al. 2018). È una patologia neurodegenerativa caratterizzata

dalla graduale perdita delle funzioni cerebrali in seguito alla morte dei neuroni

della corteccia, per formazione di placche amiloidi e grovigli neurofibrillari

(Principi di Patologia e Fisiopatologia-Robbins). Si presenta all’inizio con una

lieve alterazione della funzione intellettiva o con disturbi dell’umore e del

comportamento. In seguito, il disorientamento progressivo, la perdita di memoria

e l’afasia indicano una più grave disfunzione corticale che successivamente,

nell’arco di 5-10 anni, porta ad una profonda demenza. L’incidenza della malattia

aumenta superati i 50 anni, mentre raramente si ha sviluppo di Alzheimer al di

sotto di tale soglia d’età. I tassi di incidenza sono del 3% dai 65 ai 74 anni, del

19% da 75 a 84 anni e del 47% oltre gli 85; solo il 5-10% dei casi sono familiari.

(Malattie del Sistema Nervoso- Giorgio Macchi)

Morfologia

2.

L’esame microscopico dell’encefalo evidenzia una chiara atrofia corticale con un

pronunciato ampliamento dei solchi cerebrali a livello dei lobi frontali, temporali

e parietali. La perdita di parenchima è compensata dall’ingrandimento dei

ventricoli. Le principali alterazioni microscopiche della malattia di Alzheimer

sono gli ammassi neurofibrillari, le placche neuritiche e l’angiopatia amiloide (Le

basi patologiche delle malattie-Robbins). Tutti questi aspetti possono riscontrarsi

anche nei cervelli di persone anziane non affette da demenza, per cui la diagnosi

di Alzheimer si basa su una correlazione tra caratteri clinici e patologici (Le basi

patologiche delle malattie-Robbins).

Gli ammassi neurofibrillari (ANF)sono fasci di filamenti presenti nel citoplasma

dei neuroni che dislocano o avvolgono il nucleo. Spesso presentano una forma “a

fiamma” o assumono un contorno rotondeggiante (ammassi globosi). Essi sono

visibili come strutture fibrillari basofile con l’ematossilina-eosina, ma si colorano

fortemente con i metodi all’argento. Sono formati da filamenti elicoidali appaiati

(FEA) insieme con alcuni filamenti lineari di composizione simile. Sono situati di

norma nei neuroni corticali, specialmente nella corteccia entorinale e in altre sedi

come l’amigdala, le cellule piramidali dell’ippocampo, la parte basale

dell’encefalo anteriore e i nuclei del rafe (Le basi patologiche delle malattie-

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Robbins). Gli ANF sono insolubili e difficili da proteolizzare in vivo, rimanendo

visibili come ammassi “fantasma” o a “pietra tombale” a lungo dopo la morte del

neurone d’origine. Una componente di base dei FEA è data da forme anomale

iperfosforilate della proteina tau, una proteina assonica associata ai microtubuli

che fungono da binario per il trasporto di vescicole, proteine e organelli lungo gli

assoni. La forma iperfosforilata di tau non può legarsi alla microtubulina, per cui i

microtubuli perdono la loro funzione di binario e tau tende a formare aggregati

(Fondamenti di patologia e fisiopatologia-Robbins).

Le placche neuritiche sono ammassi focali e tondeggianti di processi neuritici

ingrossati, tortuosi, argentofili che circondano un nucleo centrale di amiloide,

spesso con un alone chiaro che separa i componenti. Esse variano da 20 a 200 µm

di diametro. Alla periferia possono osservarsi cellule microgliali e astrociti

reattivi. Le placche si trovano nell’ippocampo, nell’amigdala e nell’intera

corteccia cerebrale, sebbene siano risparmiate le aree motorie e sensitive primarie.

Il nucleo amiloide, che si colora con il rosso Congo e l’impregnazione argentica di

Bielschowsky, contiene una certa varietà di proteine anormali. Il componente

principale del nucleo della placca è l’Aβ, un peptide di circa 40-43 amminoacidi,

derivato da una molecola di dimensioni maggiori, la proteina precursore

dell’amiloide(APP) Le basi patologiche delle malattie-Robbins). Sono presenti in

(

minor quantità altre proteine tra cui componenti della cascata del complemento,

l’α1-antichimotripsina, le apolipoproteine e una proteina denominata componente

non amiloideo delle placche(CNAP). Metodiche di immunocolorazione per l’Aβ

hanno permesso l’evidenziazione, in alcuni pazienti, di deposizioni del peptide

amiloideo che mancano della regione neuritica circostante. Tali alterazioni, dette

placche diffuse, si trovano sulle porzioni superficiali della corteccia cerebrale, nei

gangli basali e nella corteccia cerebellare (Le basi patologiche delle malattie-

Robbins). Quando sono localizzate sulla corteccia cerebrale, esse appaiono

comunemente centrate sui piccoli vasi o su aggregati di neuroni. Queste lesioni

potrebbero rappresentare uno stadio precoce dello sviluppo delle placche

neuritiche. L’angiopatia amiloide accompagna sempre l’Alzheimer e deriva dagli

stessi precursori dei nuclei amiloidei delle placche (Le basi patologiche delle

malattie-Robbins).

La degenerazione granulovacuolare consiste nella formazione di vacuoli chiari

citoplasmatici neuronali ognuno dei quali contiene un granulo argirofilo.

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Nonostante sia un processo legato all’invecchiamento esso è più comune

nell’ippocampo e nei bulbi olfattori della malattia di Alzheimer Le basi

(

patologiche delle malattie-Robbins). I corpi di Hirano che si osservano

particolarmente nella malattia sono formazioni corpuscolari allungate, di aspetto

vitreo, eosinofile, che consistono in disposizioni paracristalline di filamenti

granulosi, costituiti in prevalenza da actina (Le basi patologiche delle malattie-

Robbins).

Patogenesi e genetica molecolare

3. Il ruolo dell’amiloide

3.1

L’amiloide deriva dall’aggregazione di fibrille del diametro di 6-10 nm di una

sostanza proteica, la Beta-amiloide, che deriva dalla proteolisi del precursore APP

“Amyloid Precursor Protein”, espresso sulla superficie cellulare. Normalmente

l’APP subisce due tagli per essere convertita in amiloide: il primo è effettuato

dall’α-secretasi nella regione extracellulare, il secondo dalla γ-secretasi a livello

della porzione intramembranaria (Principi di Patologia e Fisiopatologia-

Robbins . Si ottengono tre peptidi solubili: sAPP, P3 e AICD. Nella malattia di

)

Alzheimer il primo taglio è effettuato dalla β-secretasi su un sito diverso rispetto a

quello sul quale avrebbe agito l’α-secretasi. Di conseguenza anche la β-secretasi

agirà ad un livello inconsueto, formando un peptide insolubile Aβ-amiloide; le

forme peptidiche più abbondanti sono Aβ40 e Aβ42 Principi di Patologia e

(

Fisiopatologia- Robbins . I peptidi Aβ si aggregano e danno origine all’amiloide

)

che si riscontra nel parenchima encefalico e intorno ai vasi. Studi in vitro

suggeriscono che l’Aβ e i suoi aggregati siano neurotossici, contribuendo così alla

patogenesi della demenza. I rari casi di Alzheimer familiari sono correlati a

mutazioni del gene che codifica per la APP, localizzato sul cromosoma 21(Le basi

patologiche delle malattie-Robbins). Le mutazioni sono localizzate nelle

immediate vicinanze della regione Aβ della molecola di APP e portano ad un

aumento di queste regioni. La patologia si riscontra spesso nei soggetti affetti da

trisomia del cromosoma 21 che sopravvivono oltre i 45 anni ed è correlata ad un

effetto di dosaggio genico con aumento della produzione di APP e, di

conseguenza, di Aβ Le basi patologiche delle malattie-Robbins). Un’altra

(

mutazione puntiforme di questo gene, scoperta in numerose linee familiari

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olandesi, provoca l’accelerata deposizione dell’amiloide nei vasi cerebrali con un

aumentato rischio di sanguinamento e di demenza, malattia conosciuta come

“Emorragia cerebrale ereditaria con amiloidosi” (ECECA-olandese) Le basi

(

patologiche delle malattie-Robbins).

Il ruolo delle Preseniline

3.2

Sono stati identificati altri due loci genetici localizzati sul cromosoma 14 e 1

correlati all’insorgenza di Alzheimer familiare. I geni su questi due cromosomi

codificano per due proteine intracellulari strettamente correlate, la presenilina-1 e

la presenilina-2 Le basi patologiche delle malattie-Robbins). Sono stati proposti

(

due meccanismi per spiegare il coinvolgimento delle preseniline nella patogenesi

della malattia Le basi patologiche delle malattie-Robbins).

(

 La loro mutazione aumenta la produzione di Aβ42, favorendo la

deposizione di amiloide;

 Le preseniline sono coinvolte nella morte neuronale essendo bersaglio del

clivaggio da parte delle caspasi che vengono attivate durante l’apoptosi.

Il ruolo dell’Apolipoproteina E

3.3

L’Apolipoproteina E(ApoE) è una lipoproteina di membrana prodotta da un gene

localizzato sul cromosoma 19, della quale esistono tre genotipi: ε2, ε3 e ε4.

Sembra che la presenza del genotipo ε4 aumenti di tre volte il rischio di contrarre

Alzheimer e ne abbassi l’età di insorgenza, mentre il genotipo ε2 sembra ridurre il

rischio di malattia e aumentare l’età in cui essa esordisce (Malattie del Sistema

Nervoso- Giorgio Macchi).

Caratteri clinici

4.

La malattia di Alzheimer è caratterizzata da una patogenesi subdola ed insidiosa,

con disturbi della memoria episodica dovuti all’iniziale localizzazione delle

lesioni a livello della corteccia entorinale dell’ippocampo Le basi patologiche

(

delle malattie-Robbins). Il paziente tende a dimenticare azioni svolte nel passato

recente o azioni che dovrebbe svolgere. Col progredire della malattia il paziente

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dimentica i nomi di persone o oggetti di uso comune a causa del coinvolgimento

della memoria semantica; non riesce ad affrontare le situazioni più complesse e

mostra variazioni della personalità, con disturbi psichiatrici di tipo depressivo,

ansioso o delirante. Inizialmente il soggetto è consapevole dei cambiamenti che la

sua mente sta subendo ma, a mano a mano, perde questa capacità introspettiva e i

cambiamenti sono percepiti soprattutto dai familiari. La sintomatologia iniziale

evolve con velocità diversa da soggetto a soggetto. In alcuni casi essa rimane

abbastanza stabile per mesi o pochi anni, mentre in altri casi evolve rapidamente,

coinvolgendo, nel giro di pochi mesi, oltre alla memoria, il linguaggio, la capacità

di compiere le azioni più semplici e privando il soggetto dell’autonomia nella vita

quotidiana. Si viene a creare un contrasto tra la conservazione della struttura

formale e una massiccia perdita di contenuto informativo