Approccio alla telemedicina nei pazienti affetti da diabete

Approccio alla telemedicina nei pazienti affetti da diabete

Relatori e candidato

Relatore: Prof. David Della Morte

Correlatore: Dott.ssa Donatella Pastore

Candidato: Andrea Gavino Sanna

Matr. n°: 204770

Anno Accademico: 2019-2020

Indice

• Introduzione
• Descrizione progetto
• Scopo della tesi
• Telemedicina
• Materiali e strumenti
• I microinfusori e CGM
• Conta dei CHO
• Risultati
• Conclusioni e discussione

1. Introduzione

Alla base di questo studio vi è l’analisi del Diabete Mellito (DM) e delle sue variazioni in base alla condizione socioeconomica, allo stato nutrizionale e all’attività fisica sesso, allo stato fisico, dell’interno della popolazione sarda. Si pone l’attenzione sull’utilizzo di uno strumento tecnologico denominato “telemedicina”, utile per valutare l’andamento della malattia nell’arco di un determinato periodo ponendo un quadro variegato che offre numerosi spunti di analisi.

Le motivazioni che mi hanno spinto ad approfondire il tema del DM sono state influenzate dalla presenza di un alto numero di individui affetti poiché la regione Sardegna è la regione che presenta il più alto numero annuale di nuovi casi di diabete mellito di tipo 1 (DMT1), mentre per il Diabete Mellito di tipo 2 (DMT2) non esistono dati ufficiali sull’incidenza, ma solo numeri approssimativi di almeno 5000 nuovi casi all’anno. Il DMT2 è in costante e drammatica crescita a causa degli inadeguati modelli di vita, una scorretta e squilibrata alimentazione unitamente a una scarsa o totale assente attività fisica. Quasi il 20% della popolazione sarda ha a che fare con problemi legati alla gestione della malattia diabetica, ed è da ritenersi una vera e propria emergenza sociosanitaria, non solo in Sardegna ma in tutto il mondo (SID-AMD 2016).

Un aspetto interessante è quello della variabilità genetica presente nel DNA della popolazione sarda, dove recenti studi hanno dimostrato la presenza di fattori chiave che regolano le risposte immuni, per cui, determinando protezione o predisposizione alla malattia. Sappiamo che alcune delle varianti di predisposizione al DMT1 sono più frequenti nella popolazione sarda, rispetto ad altre popolazioni. Queste varianti antiche, presenti in individui che popolarono l’isola migliaia di anni fa, sono parte integrante delle caratteristiche genetiche dei sardi, denominati effetti fondatori, che conferiscono appunto un aumentato rischio di contrarre la malattia (Cucca et al., 2002).

Il diabete è una malattia cronica caratterizzata da iperglicemie associate ad alterazioni del metabolismo dei glucidi, protidi e dei lipidi, secondario a difetti di secrezione e/o produzione di insulina. Si suddivide in vari tipi: il DMT1, il DMT2, LADA, MODI, diabete gestazionale, diabete iatrogeno dovuto ad un prolungato utilizzo di farmaci cortisonici.

Il DMT1 è un tipo di diabete autoimmune, caratterizzato da una risposta impropria del sistema β-immunitario nei confronti del pancreas determinando la distruzione totale delle cellule secernenti l’ormone ipoglicemizzante denominato insulina, per cui il soggetto affetto avrà bisogno di una terapia insulinica precoce. La causa del DMT1 è sconosciuta, ma caratteristica è la presenza nel sangue di anticorpi citoplasmatici anti-insula pancreatica (ICA), autoanticorpi ICA512, autoanticorpi anti-insulina dell’acido glutammico (GADA), (IAA), anticorpi anti-decarbossilasi autoanticorpi associati all’insulinoma-2 (IA-2A), autoanticorpi anti-trasportatore 8 allo zinco (ZnT8A), diretti contro antigeni presenti a livello delle cellule che producono insulina e tale danno indotto dal sistema β-immunitario a carico delle cellule potrebbe essere legato a fattori genetici oppure a fattori ambientali. L’allattamento al seno può avere un effetto protettivo (Fig. 1) (Devendra et al., 2004).

Ad esempio, il sovrappeso, sia in utero che nell’epoca post-natale, è associato ad un aumentato rischio di DMT1 (Maria E Craig et al., 2019). Inoltre, giocano un ruolo molto importante le infezioni virali da β-enterovirus che possono iniziare e accelerare il processo di danno a carico delle cellule che porta all’instaurarsi DMT1. Recenti studi hanno dimostrato che la forte esposizione agli enterovirus dai primi anni di vita, in seguito a sintomi di un’infezione respiratoria, verificatasi già seguiva la comparsa dell’autoimmunità nei confronti delle cellule β, con conseguente diagnosi di DMT1 in seguito ad una seconda infezione (Lonnrot et al., 2004).

Fig. 1 Evoluzione del Diabete di tipo 1.

Recenti studi sulla patogenesi della malattia sono stati condotti su modelli animali che sviluppavano il diabete, uno di questi è il Bio-Breeding, che sviluppa il diabete con la stessa incidenza nei maschi e nelle femmine, con un picco tra le 9 e le 18 settimane di età. Il modello più utilizzato è il topo NOD, che sviluppa il diabete tra la 12 ^settimana e la 30^settimana con una penetranza più forte nelle femmine. Parallelamente, sono stati generati anche altri modelli che richiedono induzione del diabete e includono topi e/o modelli transgenici in cui le infezioni virali innescano l’autoimmunità delle cellule β.

Nella maggior parte di questi modelli, un antigene virale estraneo è espresso transgenicamente in cellule β sotto il controllo del promotore dell’insulina nel ratto, in modo che il diabete possa essere rapidamente indotto da infezione da virus o immunizzazione da antigene, di solito in condizioni che promuovono infiammazione e/o dendritica maturazione cellulare (Bluestone et al., 2010). Nel caso dei topi NOD, recenti studi hanno dimostrato che l’incidenza con la malattia diminuisce drasticamente quando sono esposti a stimoli microbici, grazie all’iniezione di micobatteri, proteggendo l’animale dall’insorgenza del diabete (Bluestone et al., 2010).

Fig. 2 Immunopatogenesi del Diabete di Tipo 1.

Una situazione di equilibrio la ritroviamo dopo la nascita, quando i linfociti auto-reattivi, contro le β-cellule, vengono tenuti sotto controllo prevendendo la loro aggressività. Se questo equilibrio viene alterato, il sistema immunitario si sbilancia e di conseguenza i linfociti regolatori non sono più sufficienti a controllare tali linfociti, portando all’attivazione di linfociti B e a produrre anticorpi contro le cellule β, e linfociti citotossici (Fig. 2) (Wang et al., 2008).

Come detto precedentemente, l’evoluzione della patologia viene studiata utilizzando modelli di ratti per studiare i fattori scatenanti e decretando il coinvolgimento del microbiota intestinale nello sviluppo della malattia. In uno studio condotto nel 2016, venne evidenziato il fatto che il gruppo dei bambini affetti da DMT1 presentavano livelli elevati di Bacterioides a differenza del gruppo dei controlli che presentava livelli più elevati di batteri anaerobici del genere Provotella (Soyucen et al., 2014), ipotizzando che il fattore scatenante della malattia possa essere dovuto alla diminuzione dei batteri anaerobi ed all’aumento dell’Enterobatteriacee determinando così uno squilibrio del microbiota intestinale.

Nei bambini trattati nel periodo post-natale con Vacomicina, un antibiotico diretto contro i batteri Gram + e contro i Gram -, sono stati riscontrati alti livelli di Akkermansia Muciniphila, batterio benefico nella protezione cardiovascolare, perché in grado di influenzare il numero e la funzione delle cellule TCD4+. Inoltre è stato dimostrato che il deficit microbico favorisce uno squilibrio nella differenziazione delle cellule T helper, Th 17 e t Treg (Alam et al., 2012).

Solitamente il soggetto affetto ha un tipo di sintomatologia improvvisa come la poliuria, nicturia, sete intensa, perdita di peso, fame eccessiva, chetoacidosi ed è caratterizzato da picchi eccessivi di iperglicemia ed ipoglicemia, con un intervallo di insorgenza compresa tra la prima infanzia e l’adolescenza (< 30 anni), ed in alcuni casi può avere un decorso lento e insorgere in età adulta (Latent Autoimmune Diabetes in Adults, LADA).

A differenza del DMT1, il DMT2 è un tipo di disordine rappresentato principalmente da uno stato di insulino-resistenza dovuto allo stile di vita, sedentarietà, obesità, alimentazione errata, assunzione di cibi prevalentemente ricchi di grassi e poveri in fibre e tali cause sembrerebbero determinare il manifestarsi della malattia. Lo stato di insulino-resistenza non è esclusivo di un paziente affetto dalla malattia diabetica, ma è legato a più condizioni cliniche, come l’ipertensione, l’ipertrigliceridemia, l’obesità, l’ipercolesterolemia e soprattutto determinando un abnorme deposito di tessuto adiposo costituito principalmente da trigliceridi.

A livello viscerale, porta alla formazione di grandi adipociti che risultano essere resistenti all’effetto dell’insulina anti-lipolitico generando acidi grassi liberi e glicerolo che andranno a depositarsi in sede ectopiche come il fegato, il muscolo scheletrico, il tratto gastrointestinale, il rene, il pancreas alterando di conseguenza la funzione della β-cellula responsabile di conseguenza del profilo lipotossico e glucotossico del diabete. Infine, anche il cervello verrà danneggiato (Fig. 3) (DeFronzo 2009).

Alcuni studi sui ratti hanno dimostrato il ruolo dell’insulina ipotalamica nella regolazione del bilancio energetico, mediante la riduzione dell’espressione del recettore dell’insulina stessa nei nuclei ipotalamici. Tale riduzione è stata accompagnata da una rapida insorgenza dell’iperfagia e dall’aumento della massa grassa (Obici et al., 2002).

Fig. 3 Ominous Octet.

Tutte queste concause determinano un deficit della secrezione dell’insulina con relativo aumento della glicemia, associato alla manifestazione di complicanze microvascolari (retinopatia, neuropatia, nefropatia) oppure macrovascolari (cardiopatie ischemiche, ictus, angine pectoris, vasculopatie ischemiche).

L’elaborato è articolato in quattro capitoli: nel primo capitolo viene fornita un’introduzione del fenomeno della malattia diabetica attraverso una descrizione dei meccanismi patogenetici principali che colpiscono il 20% della popolazione sarda. Nel secondo capitolo avviene la descrizione del progetto di “telemedicina” e delle modalità utilizzate per l’arruolamento dei pazienti utili per la sperimentazione ed i vari utilizzi a livello europeo. Nel terzo capitolo invece vengono elaborati i dati ricavati da circa 200 pazienti dove vengono evidenziate e dimostrate le caratteristiche tipiche del DMT1 e del DMT2, i microinfusori, l’importanza del calcolo dei carboidrati e l’impatto che può avere su un paziente diabetico. Nel quarto capitolo troviamo i risultati ed infine nel quinto ed ultimo capitolo verranno tratte le conclusioni dello studio sperimentale svolto.

2. Descrizione progetto

2.1 Scopo della tesi

Lo scopo di questa tesi è stato quello di fornire un’analisi accurata della malattia diabetica e dei dati raccolti attraverso l’utilizzo della tecnologia mettendo in evidenza le difficoltà di controllo della malattia da parte dei vari pazienti affetti. Lo studio pilota è particolarmente rivolto al monitoraggio da remoto delle persone affette da diabete grazie alla ricezione in tempo reale dei dati glicemici, comportamentali ed alimentari gestiti dall’app MySugr e visualizzati all’interno della cartella clinica informatizzata diabetologica o “Smart Digital Clinic”.

2.1.1 Telemedicina

Come oggetto di studio l’ATS Sardegna ha condotto un progetto di telemedicina selezionando due centri diabetologici, tra cui la Struttura Semplice Dipartimentale “Malattie Metaboliche – Diabetologia, Endocrinologia e Dietologia Clinica” dell’Ospedale “Cesare Zonchello” di Nuoro.

L’obbiettivo principale è stato quello di testare l’applicabilità della soluzione nel centro diabetologico per un periodo di 3 mesi, su un numero specifico di pazienti, valutandone le prestazioni, i benefici e su larga scala (Ats Sardegna Det.Dir. N°9113 del 5/12/2019), interessando anche un altro centro pilota situato nell’Ospedale Civile di Sassari. Il progetto avviato oltre ad interessare i centri diabetologici è stato attivato in altre 2 aree come la Cardiologia, e la BCPO.

Questa modalità di valutazione viene rappresentata principalmente dall’utilizzo di un software chiamato “Smart Digital Clinic”, o cartella clinica informatizzata presente nel 90% dei centri diabetologici italiani, racchiude tutte le informazioni inerenti alla storia clinica del paziente diabetico, quindi memorizzando gli esami ematochimici, la valutazione delle varie complicanze, le terapie, le prescrizioni dei farmaci, ed infine l’acquisizione dei dati ai fini della valutazione del controllo glicemico in un determinato periodo. Per l’acquisizione dei dati nella valutazione del profilo glicemico di ogni paziente arruolato è stata utilizzata un’applicazione medica mobile, chiamata MySugr, utile e di facile utilizzo nel supportare i soggetti affetti associata ai vari glucometri e non.

I pazienti sono stati guidati in un percorso educativo nutrizionale sul “conteggio dei carboidrati”, suddiviso in varie giornate di incontro, con lo scopo di istruire il paziente nella pianificazione del pasto e determinare la dose d’insulina necessaria al fabbisogno inserendo i dati nell’app MySugr.

I pazienti arruolati in telemedicina durante il pilota sono stati:

• Nel mese di gennaio, n° pazienti arruolati 80, 53 di Nuoro e 27 di Sassari
• Nel mese di febbraio, n° pazienti arruolati 119, 78 di Nuoro e 41 di Sassari
• Nel mese di marzo, n° pazienti arruolati 50, 44 di Nuoro e 6 di Sassari

Al termine dei 3 mesi è stato evidenziato un incremento del 25% dei pazienti arruolati rispetto al target dei 200 pazienti previsti dal pilota, arruolando 249 pazienti suddivisi nei 175 di Nuoro e 74 di Sassari. Nell’arco dei tre mesi i pazienti attivi rappresentano il 91% dei pazienti arruolati, con una percentuale del 78% di pazienti utilizzatori attivi del servizio, trasmettendo in media n°58 glicemie in entrambe i centri pilota ed evidenziando percentuali di inserimento di altri parametri come il peso, la pressione, l’insulina ed i carboidrati del 52% nel centro pilota di Nuoro e del 36% in quello di Sassari (Fig. 4).

Fig. 4 Pazienti utilizzatori attivi (tratto da Det.Dir. N°9113 del 5/12/2019).