Schemi genetica II parte II

Next Generation Sequencing (NGS)

È un test che permette di analizzare in contemporanea più geni e di individuare tutte le varianti genetiche presenti in un individuo.

Quando si fa in gravidanza?

Sono stati organizzati dei pannelli sulle cardiopatie e RASopatie, ovvero dei test che contemporaneamente analizzano più geni associati alla STESSA malattia. Sia le cardiopatie che le RASopatie possono presentarsi in gravidanza attraverso una translucenza nucale aumentata. Le RASopatie sono una serie di condizioni con elementi divergenti e comuni fra loro, che possono avere manifestazioni prenatali e indicare l'utilizzo del pannello NGS sul DNA raccolto in villocentesi o amniocentesi.

NIPT (Non Invasive Prenatal Testing)

È il test non invasivo attualmente più all'avanguardia, il quale si basa sull'osservazione che nel sangue materno c'è del DNA fetale che attraversa la placenta.

Il test è attendibile solo se la percentuale di DNA fetale è

superiore al 4% del totale circolante. Se il valore è inferiore, viene ripetuto. Se risulta inferiore per più volte, può essere indice di anomalia placentare.

Il test si usa per le patologie più comuni:

• Trisomia 21 (sensibilità 99,4%);
• Trisomia 18 (sensibilità 97,7%);
• Trisomia 13 (sensibilità 90,6%);
• Monosomia X (sensibilità 92,9%);
• Altre aneuploidie cromosomiche sessuali (sensibilità 93%).

La sensibilità del test è altissima, tanto da renderlo un ottimo test in sostituzione della villocentesi e amniocentesi. È leggermente meno attendibile per le anomalie dei cromosomi sessuali perché possono esserci donne con mosaicismo.

Il NIPT è un test di screening e non è diagnostico. La sensibilità non è al 100%, possono esserci falsi positivi o negativi, dunque non sostituisce il test combinato che integra l'ecografia.

In conclusione, sul DNA fetale si possono ricercare anche malattie mendeliane (monogeniche).

Se il padre ha una mutazione dominante, possiamo cercarla nel sangue materno e, se la troviamo, vorrà dire che il feto presenterà la mutazione. Stesso discorso vale per le malattie recessive. Per le malattie X-linked si può usare per vedere se il feto è maschio o femmina.

LEZIONE 9

Argomenti: genetica oncologica

GENETICA ONCOLOGICA

Il cancro è un insieme molto complesso ed eterogeneo di malattie, tutte le cellule cancerose sono caratterizzate dalla perdita di controllo della crescita (proliferazione eccessiva) e dall'acquisizione della capacità di invadere altri organi o tessuti, talvolta distanti dalla massa tumorale da cui sono derivate (metastasi); le cellule tumorali hanno perso il controllo della crescita ed hanno acquisito la capacità di moltiplicarsi senza limiti, in questo modo i tumori acquisiscono la capacità di invadere i tessuti circostanti o anche molto distanti dalla sede iniziale.

I tumori si dividono in:

• Tumori benigni: non hanno la

capacità di invadere tessuti e di dare metastasi.

• Tumori maligni (o cancro): hanno proprietà invasive locali e a distanza (metastatizzanti), le cellule cancerose conservano parte delle caratteristiche funzionali del tessuto da cui derivano.

Quali sono le caratteristiche che vengono acquisite dalle cellule tumorali maligne, e che permettono loro di proliferare in modo incontrollato?

• Le cellule tumorali hanno perso la capacità di essere regolate da segnali esterni che bloccano la crescita o che segnalino la possibilità alla cellula di crescere, inoltre riescono ad evitare l'apoptosi e sono capaci di replicare all'infinito sfuggendo ai controlli antiproliferativi riuscendo anche a stimolare l'angiogenesi (altrimenti la massa tumorale andrebbe incontro a necrosi) e ad invadere gli altri tessuti.

Qui riassunti ad elenco da una diapositiva:

• Tutte queste capacità sono conferite alle cellule tumorali dalla presenza di mutazioni geniche.

Il cancro è unamalattia genetica ma raramente è anche una malattia ereditaria. Le alterazioni geniche che si osservano nei tumori sono presenti nelle cellule tumorali e solitamente è necessario che ci sia un accumulo di mutazioni per fare sì che la cellula acquisisca la capacità di proliferazione incontrollata e di invadere altri tessuti. Solo il 10% (ca.) dei tumori è legata a forme ereditarie vere e proprie. I meccanismi della cellula e il suo destino sono dati da un perfetto bilanciamento sui segnali inibitori e stimolatori della proliferazione e maturazione della cellula; se c'è un aumento dei segnali che stimolano la proliferazione si avrà una riproduzione incontrollata, ma lo stesso effetto lo si ottiene se mancano i segnali inibitori. Correlazione età - insorgenza cancro All'aumentare dell'età, aumenta anche la probabilità di comparsa dei tumori, perché la continua proliferazione cellulare contribuisce ad aumentare la probabilità di.neoplastica.→ Questo processo di accumulo di mutazioni avviene nel corso degli anni e può essere influenzato da diversi fattori come l'esposizione a sostanze cancerogene, l'instabilità genetica ereditaria o acquisita e l'efficienza dei meccanismi di riparazione del DNA.2. Minore efficienza dei sistemi di controllo→ Nel corso dell'invecchiamento, i meccanismi di controllo del ciclo cellulare e della morte cellulare programmata possono diventare meno efficienti.→ Ciò significa che le cellule danneggiate o mutate possono accumularsi nel corpo senza essere eliminate correttamente, aumentando il rischio di sviluppare un tumore.→ Inoltre, anche il sistema immunitario può subire un declino con l'età, rendendo meno efficace la sua capacità di riconoscere e distruggere le cellule tumorali.→ Tuttavia, è importante sottolineare che l'invecchiamento da solo non è la causa diretta del cancro, ma piuttosto un fattore che contribuisce alla sua comparsa.→ Alcuni individui possono sviluppare tumori anche in giovane età a causa di predisposizioni genetiche o fattori ambientali.mutazioni si può verificare la trasformazione neoplastica.→ La trasformazione neoplastica può essere favorita anche da fattori esterni, come l'esposizione a agenti cancerogeni, che possono causare danni al DNA e aumentare la probabilità di mutazioni.→ Una volta che una cellula si è trasformata in una cellula neoplastica, può iniziare a dividersi in modo incontrollato e formare un tumore.→ La formazione di un tumore può essere influenzata da vari fattori, tra cui l'età, lo stile di vita e la predisposizione genetica.→ La diagnosi precoce e il trattamento tempestivo sono fondamentali per aumentare le possibilità di guarigione dalla malattia neoplastica.

mutazioni la cellula si trasforma in unacellula tumorale che acquisisce la capacità di proliferare inmaniera incontrollata.

Ricorda: il tumore è sempre genetico, talvolta è ereditario; quindi, ha sempre una base genetica esolo in una minoranza dei casi è ereditario.

Differenza tra forme sporadiche ed ereditarie:

• Nelle forme sporadiche le cellule hanno un genoma normale su cui si deve instaurare unaprima mutazione
• Nelle forme ereditarie le cellule hanno già la prima mutazione e nei tessuti bersaglio questopuò facilmente indurre ad una seconda mutazione e determinare la trasformazione.

Nelle forme ereditarie tumorali, l’aumento del rischio di tumore è estremamente elevato. Se c’èuna mutazione germinale questa può essere trasmessa alla prole, con figli che hanno una maggiorepossibilità di sviluppare il tumore, per le mutazioni somatiche invece non esiste la possibilità ditrasmissione (cfr. immagine esplicativa alla pagina successiva).

Forme

è costante e incontrollato, portando alla formazione di tumori. • Geni soppressori tumorali: geni che normalmente inibiscono la crescita cellulare e la formazione di tumori. Quando questi geni sono mutati o inattivati, la crescita cellulare diventa incontrollata e si sviluppano tumori. • Geni di riparazione del DNA: geni che riparano i danni al DNA all'interno delle cellule. Quando questi geni sono mutati, il DNA danneggiato non viene riparato correttamente, aumentando il rischio di sviluppare tumori. La presenza di una mutazione genetica ereditaria aumenta il rischio di sviluppare tumori, ma non garantisce che una persona svilupperà effettivamente un tumore. Allo stesso modo, l'assenza di mutazioni genetiche ereditarie non esclude la possibilità di sviluppare un tumore. La predisposizione genetica è solo uno dei molti fattori che contribuiscono allo sviluppo dei tumori, e l'ambiente e lo stile di vita giocano un ruolo importante.

coinvolte nella trasduzione del segnale.

• Fattori di trascrizione in grado di legarsi al DNA.
• Cicline, chinasi ciclino-dipendenti e loro inibitori e attivatori (= regolatori del ciclo cellulare).

Gli oncogeni possono essere paragonati all'acceleratore di una macchina: se sono attivati determinano un aumento della proliferazione cellulare, mentre i geni oncosoppressori sono paragonati ai freni. In ogni caso, che si abbia un'attivazione della crescita cellulare per attivazione degli oncogeni o un'attivazione della crescita una mancata inibizione da parte degli oncosoppressori il risultato finale è lo stesso.

I fattori che stimolano i geni che controllano la proliferazione cellulare sono: i fattori di crescita, fattori che determinano la trasduzione del segnale, regolatori del ciclo cellulare e fattori di trascrizione e inibitori dell'apoptosi.