Schemi Genetica

Anemia Falciforme

La anemia falciforme è causata da un difetto del canale del cloro che porta ad una fibrosi cistica (CF). Si distinguono 3 genotipi diversi dovuti ad un meccanismo di codominanza. I liquidi corporei risultano quindi molto mucoviscidi. Questa condizione porta a una sterilità nei maschi e ad un' espressione del carattere genetico che è diversa a seconda che sia stato trasmesso dall'allele materno o da quello paterno.

C'è un'alta incidenza di questa malattia perché c'è il vantaggio dell'eterozigote (con la colera ad esempio). La natura mette in pratica un meccanismo di imprinting genomico in cui le cellule germinali subiscono una metilazione del DNA della linea germinale. Questo meccanismo fa sì che c'erano geni espressi per via paterna e repressi per via materna. Una piccola delezione del cromosoma 15 può portare alla Sindrome di Prader-Willi.

che quando PATERNO che di solito è IMPRINTATO IMPRINTING GENOMICO: azzeramento della metilazione e poi unacausare sindromi diverse (dipende se la avviene la delezione vengono portati via ricombinazionedelezione avviene su cromosoma materno o SINDROMIquando avviene la delezione si perdono i PICCOLA DELEZIONE DEL CROMOSOMA 15cromosoma paterno) SINDROME DI ANGELMANgeni espressi per via materna MATERNO che di solito è imprinta 3 nucleotidi ripetuti in tandem tante voltepossono causare problemi perchèMUTAZIONI CHE CAMBIANO DA UNA riguardano sequenze ripetute come i interferiscono con l'espressione del gene oGENERAZIONE ALLA SUCCESSIVA MICROSATELLITIpassando da una generazione all'altra l'ETA' FENOMENO DELL'ANTICIPAZIONE della proteinaDI INSORGENZA DIMINUISCE E LA GRAVITA'DELLA MALATTIA AUMENTA ripetizioni della tripletta CGG nel 5' del geneFMR-1SINDROME X FRAGILEla scelta viene fatta a livello dell'ELEMENTO predispone il soggetto

ad incorrere in un'fase di premutazione (30-96 ripetizioni)DI CONTROLLO DELL'X NELLA REGIONE XIC MUTAZIONI DINAMICHE espansione successiva (720 ripetizioni)le cellule staminali femminili hanno un COMPENSAZIONE DI DOSE Eperchè ci sia l'inattivazione ci devono essere difetto di espansione della tripletta CAG ( semeccanismo di scelta che determina quale X2 X ( nei maschi non avviene) PATOLOGIE X-LINKED si espande a 36-121 ripetizioni c'è la malattia)viene inattivato e quale rimane attivo MALATTIA DI HUNTINGTONle DONNE sono un MOSAICO (displasia MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTEectodermica anidrosica) ripetizioni di triplette che vanno da 100 nellaDISTROFIA MIOTONICA nonna a 1000 nel bambinouna grossa variabilità genetica esiste traindividui che appartengono già alla stessapopolazionela VARIABILITA' è prodotta dal la variabilità che si aggiunge nei soggetti diASSENZA DI MATRIMONI CASUALI popolazione diversa è solo UNA

PICCOLA processo di MUTAZIONE PARTE (quella visibile esteriormente) DIMENSIONE FINITA DI POPOLAZIONE se prendiamo 2 individui casuali si ha un' lo 0,1%, considerando 3 miliardi di basi = 0,1

FATTORI EVOLUTIVI

MUTAZIONE identità del 99,9% X 3 = 3 milioni di differenze

MIGRAZIONE

SELEZIONE NATURALE variazione di frequenza che parte ZONA A FREQUENZA PIÙ ALTA aree di origine della mutazione da una popolazione a frequenza più elevata e arriva a frequenze dovute a migrazioni che ha portato a una ZONA A FREQUENZA PIÙ BASSA convivenza di due gruppi etnici senza diluizione dell'effetto

STRATIFICAZIONE più basse cambio genico dopo più di una generazione ECCEZIONI AL MATRIMONIO accoppiamento non casuale tra individui che MATRIMONI ASSORTATI CASUALE hanno uno o più caratteri fenotipici simili frequenza di un allele = 0 PERDITA CAMBIAMENTO CASUALE delle frequenze alleliche da una generazione all'altra dovuta può andare in 2

Direzioni consanguineità alle dimensioni finite della prole frequenze di un allele = 1 FISSAZIONE abbiamo deviazioni di frequenza tanto più popolazione che va alla deriva (causata ad DERIVA GENETICA drastiche riduzioni della popolazione dovute grandi, quanto più è piccolo il numero di esempio da un'epidemia) a condizioni AMBIENTALI, MALATTIE, soggetti che rimangono EFFETTO DEL COLLO DI ATTIVITÀ UMANE HA EFFETTO OPPOSTO RISPETTO ALLA BOTTIGLIA il caso determina quali individui MIGRAZIONE in genere si perpetuano gli alleli più comuni sopravvivranno HA EFFETTO OPPOSTO RISPETTO ALLA colonizzazione di un territorio nuovo da DERIVA GENETICA EFFETTO FONDATORE parte di soggetti che hanno più alleli malattia Sardegna aumento frequenza TALASSEMIA b MIGRAZIONE (O FLUSSO GENICO) e danno una prevalenza maggiore di malattia introduce nuovi alleli nelle sottopopolazioni e riduce le differenze fra sottopopolazioni VANTAGGIOSA quando le mutazioni sono deleterie (Lezione

5 - SVANTAGGIOSA (abbassano il valore del fitness) e quindi sono SELEZIONE NEGATIVA RIMOSSE DALLA POPOLAZIONE Variabilita' Della mutazione NON agisce da sola, di solito è accoppiata ad altri fattori evolutivi MUTAZIONE se la mutazione ha un fitness maggiore di SELEZIONE POSITIVA potrebbe arrivare alla FISSAZIONE Popolazioni Umane SELEZIONE quella di altre mutazioni chi sopravvive trasmette i suoi geni, si parla LA SELEZIONE elimina i soggetti che sono se ha un vantaggio il suo aumento di DI FITNESS OVVERO IL "VALORE ADATTIVO" meno adatti ad un certo ambiente frequenza dipende dalla SELEZIONE DIREZIONALE Quelli con valore maggiore dovrebbero TIPI DI SELEZIONE STBILIZZANTE O BILANCIATA FITNESS OVVERO IL "VALORE ADATTATIVO" aumentare la loro frequenza nel tempo DIFFERENZIALE FREQUENZA GENOTIPICA : genotipo omozigote stabilisce che in particolari condizioni le ES. individuo AA F.OMOZIGOTI = F.ALLELE^2 FREQUENZE GENICHE rimangono costanti e FREQUENZA ALLELICA : due alleli

AA le FREQUENZA GENOTIPICHE si stabilizzano F.ETEROZIGOTI = 2x (f.alleli posseduti)in una generazione in modo checalcolo delle frequenze geniche ( o alleliche) CONTA GENICA p^2 + 2pq + q^2 = 1N= soggetti di una popolazione P= [ 2x numero A1 (negli omozigoti) + FREQUENZA ALLELE A1 = P determinare la frequenza genica e delLEGGE DI HARDY-WEINBERGnumero A1 (negli eterozigoti)/2N FREQUENZE GENICHE2= n. di alleli portatore per una malattia autosomicarecessivaQ = [2 x numero A2 (negli omozigoti) + FREQUENZA ALLELE A2 = Qnumero A2 (negli eterozigoti) /2N determinare incidenza di una malattiaautosomica recessivaU + W + V = 1 U = frequenza del genotipo omozigote A1A1 APPLICAZIONI DELLA LEGGE determinare frequenza genica del gene perp = U + 1/2V QUINDI LE FORMULE diventano V = frequenza genotipo eterozigote A1A2 LEGENDA un carattere dominante (metodo indiretto)W = frequenza genotipo omozigote A2A2q = 1 - p malattie x-linked solo sulle FEMMINE (perchè hanno 2 X)DERIVA GENETICA cambiamenti

marcati nelle DIMENSIONI e MECCANISMI EVOLUTIVI CHE EQUILIBRIO TRA MUTAZIONE E SELEZIONE NELLA DENSITÀ DELLA POPOLAZIONE spiegano la PERMANENZA NEGATIVA CAMBIAMENTI CULTURALI DELLE MALATTIE GENETICHE. L'ETEROSIGOSI fa in modo che ci sia un VANTAGGIO DELL'ETEROZIGOTE POLIMORFISMO BILANCIATO. L'alterazione di Ph tanto che il plasmidio non riesca a riprodursi nel globulo rosso. SELEZIONE E CAMBIAMENTI AMBIENTALI E DEMOGRAFICI i soggetti che avevano più copie di amilasi AMIDO sopravvivevano meglio. L'enzima localizzato sull'X, protegge i soggetti da danni ossidativi. EMOGLOBINOPATIE malattie che hanno una COMPOSIZIONE VARIABILE. TOT. = 1 - CONCORDANZA DIZ. CALCOLO EREDITABILITÀ. Da qui si può calcolare L'EREDITABILITÀ ETEROGENEA sia per quanto riguarda la MALATTIE COMPLESSE. Infatti h^2 = variabilità.

genetica / variabilità CONCORDANZA COMPONENTE GENETICA che quella NONVARIABILITÀ AMBIENTALE = 1 - totale GENETICA CONCORDANZA OMOZ. ci riferiamo SOLO A GENI coinvolti nella glicemia va tenuta sotto controllo dall' malattia che comporta un'elevata patologie, CON COMPONENTE AMBIENTALE EREDITÀ POLIGENICA insulina (prodotta dalle cellule beta del componente glicemica nel sangue NULLA pancreas) DIVERSI TIPI DI EREDITÀ sono coinvolti UNO O PIÙ GENI E FATTORI DIABETE INSIPIDO (PATOLOGIA AMBIENTALI MENDELIANA) EREDITÀ MULTIFATTORIALE RICORRENZA IN FAMIGLIE componente AUTOIMMUNITARIA MOLTO IMPORTANTE GENETICA NON MENDELIANA si divide in l'INSULINA NON C'È perché le cellule beta DI TIPO 1 O GIOVANILE (insulino dipendente) vengono distrutte patologie legate soprattutto alla NASCITA DIABETE (ESEMPIO DI PATOLOGIA PIÙ MEMBRI DELLA FAMIGLIA SONO AFFETTI FREQUENZA DI DIVERSI TIPI DI COMPONENTE GENETICA RISCHIO EMPIRICO PER DIABETE DI TIPO

1PIU' AUMENTO IL RISCHIO COMPLESSA) MALATTIE GENETICHE
DIABETE MELLITO EREDITARIETA' MULTIFATTORIALE è molto elevata nella prevalenza a tutte le età
componente genetica + componente ambientale
EREDITA' DEI CARATTERI
MALATTIA EREDITABILE ETEROGENEA con DI TIPO 2 O DELL'ADULTO (NON insulino rischi di ricorrenza diversi a seconda DEL nella PARENTELA DI PRIMO GRADO la componente genetica maggiore dipendente) GRADO DI PARENTELA ricorrenza è più elevata
COMPLESSIdifetto nel recettore dell'insulina l'INSULINA c'è ma NON ha EFFETTO a causa di tanti difetti messi insieme proporzione della variabilità totale di una popolazione che può essere attribuita alla che potrebbero aver influito negativamente FATTORI EZIOLOGICI (FATTORI NON DEFINIZIONE variabilità genetica. Si usa per indicare nello sviluppo del diabete di tipo 1 GENETICI) quanto un tratto è influenzato da fattori genetici in una data popolazione
h^2=

VARIAZIONE GENETICA / VAR.GRADO DI CONCATENAZIONE TRA DUE LOCI GENETICA + VAR. AMBIENTALE

STUDI CHE SI POSSONO FARE EREDITABILITA' (h^2)

si può studiare il genoma attraverso il LINKAGE NELLE PATOLOGIE COMPLESSE

Quando ho una malattia, ho la presenza di un questa concatenazione mi dice QUANTO confrontare GEMELLI MONOZIGOTICI e

Lezione 6 - gene con una determinata variante che SONO VICINA ALLA MALATTIA GEMELLI DIZIGOTICI

genera la malattia Genetica Delle modo usato per studiare la COMPONENTE la CONCORDANZA dei monozigoti è uguale a NON C'È NESSUNA DIFFERENZA E QUINDI

CASO 1

GENETICA quella dei dizigoti NESSUNA EREDITABILITÀ

Malattie Complesse

RFLPs permette di de