Immunità dei tumori

La terza fase da considerare è la fase di evasione: la pressione del sistema

immunitario fa emergere varianti delle cellule tumorali che hanno

caratteristiche grazie alle quali evadono la risposta del sistema immunitario.

Queste caratteristiche sono associate alla risposta immunitaria stessa: il

tumore attiva dei meccanismi associati allo spegnimento della risposta

immunitaria, esprimendo delle

molecole come il TGFβ, il PDL1,

che è un ligando di un recettore

indotto durante l’attivazione

cronica dei linfociti T e questo

ligando inattiva i linfociti T, e

l’enzima IDO, che sottrae

triptofano dall’ambiente e rende

più complicata l’attivazione del

sistema immunitario. Questi sono

dei meccanismi attivati dal tumore 6

stesso, ma il tumore può anche avvantaggiarsi di cellule del sistema

immunitario che nella fase di equilibrio entrano nel microambiente tumorale,

come cellule T regolatorie o cellule soppressorie, che inattivano la risposta

immunitaria, così il tumore diventa una malattia conclamata.

Nell’ipotesi dell’immunoediting del cancro sono previste tre fasi: una

 fase di eliminazione, in cui il sistema immunitario vede gli antigeni

tumorali associati a cellule alterate, sono richiamate le cellule NK e i

linfociti T citotossici, che eliminano le cellule tumorali; una fase di

equilibrio, che è una fase di controllo dell’uscita delle cellule tumorali

dallo stato di quiescenza; una fase di evasione, da parte di cellule che

smettono di esprimere antigeni tumorali, per cui si tratta di varianti che

iniziano a produrre fattori immunosoppressori o si associano a cellule

immunosoppressorie già presenti nell’ambiente, sfuggendo al controllo

del sistema immunitario.

La fase premaligna è presente in diversi tipi di tumori e un esempio è il

mieloma multiplo: questo tumore è associato con una lesione precancerosa,

MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance). Questa

è una malattia in cui si pensa che il sistema immunitario sia attivo nel

controllare le cellule tumorali, presenti in minima quantità e a cui il sistema

immunitario risponde attivamente. L’1% dei pazienti che presenta MGUS poi

entra in uno stato di malattia conclamata, il mieloma multiplo, e a questo

punto il tumore ha già evaso la risposta immunitaria.

Gli Antigeni Tumorali

La risposta dell’immunità adattativa prevede la presenza di antigeni tumorali;

per l’immunità innata, devono esserci segnali di danno, proteine associate allo

missing self hypothesis.

stress e la L’aspetto critico del sistema adattativo sono

gli antigeni tumorali: per diversi motivi viene indotta la trasformazione

tumorale, che provoca l’esposizione di ligandi associati allo stress e al danno e

la risposta adattativa risponde agli antigeni tumorali se questi vengono

esposti.

Nel ciclo cancro-sistema immunitario per una risposta immunitaria efficace

contro il cancro: vengono rilasciati antigeni tumorali, delle cellule catturano

questi antigeni, li trasportano ai linfonodi, dove avviene l’attivazione della

risposta adattativa. 7

Gli antigeni derivano da enzimi mutati, che causano la trasformazione

tumorale, perché derivano dalle driver mutations mutazioni che guidano la



trasformazione tumorale. Ci sono anche mutazioni associate all’instabilità

genomica tipica della cellula tumorale, che accumula mutazioni, come

mutazioni puntiformi, inserzioni, delezioni, fusione tra cromosomi, e queste

possono dare luogo a proteine mutate, che possono diventare antigeni

tumorali. Qualsiasi sia l’evento che determina la mutazione e l’alterazione, c’è

un cambiamento rispetto alla proteina di riferimento per inserzione di

amminoacidi diversi, per sostituzione, per fusione e queste proteine possono

essere visti come antigeni tumorali, perché non sono presenti su una cellula

normale. Tutte queste proteine vengono inserite nel sistema di trasporto, i

peptidi possono essere associati al sistema MHC e quindi sulla cellula viene

esposto il peptide mutato. Il sistema immunitario adattativo è importante

perché se si ha una cellula genomicamente instabile, che accumula tante

mutazioni, queste mutazioni poi possono essere viste dal sistema immunitario.

mutazioni uniche,

Alcuni tumori hanno come mutazioni associate ai geni mutati

che guidano il processo di trasformazione tumorale, ovvero gli oncogeni, o geni

derivanti dall’inserzione di un genoma virale tumor specific antigenes



(TSA). Altri tumori hanno + antigeni specifici, ma non selettivi per un tumore,

sono presenti in diversi gruppi di tumore, come il mieloma multiplo, il tumore al

seno, il tumore all’ovaio, ecc.. in cui viene riattivata l’espressione di geni

normalmente repressi in età adulta, ma grazie a modificazioni epigenetiche

vengono riespressi, così il sistema immunitario li riconosce come “nuovi” e

attacca.

• Gli antigeni associati a tumore (TAA), sono dovuti ad overespressione

di molecole che normalmente sono espresse a bassi livelli e questa

overespressione è indotta da

duplicazione e amplificazione genica: si

tratti di geni espressi a livelli bassissimi

in una cellula normale, il processo di

trasformazione porta all’amplificazione

di questi geni e l’amplificazione porta

all’espressione di alti livelli, come HER2

nel cancro alla mammella.

• I tumor specific antigenes (TSA),

Alcuni tumori hanno delle mutazioni

uniche, come mutazioni associate ai

geni mutati che guidano il processo di trasformazione tumorale, ovvero

gli oncogeni, o geni derivanti dall’inserzione di un genoma virale e questi

sono chiamati TSA e sono:

- i cancer-testis, derivanti dal sistema riproduttivo, che vengono

derepressi nei tumori;

- gli antigeni associati col differenziamento di specifiche popolazioni

cellulari;

- gli antigeni derivanti da mutazioni;

- gli antigeni derivanti da amplificazioni e overespressioni; 8

- gli antigeni derivanti da varianti di splicing;

- gli antigeni virali.

Gli antigeni specifici tumorali TSA sono completamente assenti nelle cellule

normali ed emergono per la presenza di virus oncogeni, oncogeni attivi o

mutazioni somatiche che possono essere driver o meno. Gli antigeni

associati a tumore TAA sono espressi a bassi livelli nelle cellule dell’ospite e

vengono indotti ad altissimi livelli nel tumore, come CD19 upregolato nelle

leucemie B. I cancers/testis antigens CTA sono assenti nelle cellule normali,

eccetto nei tessuti riproduttivi, e sono derepressi nei tumori.

Tutti questi antigeni vengono sintetizzati nelle cellule, vengono degradati nel

proteasoma, trasferiti nei sistemi di trasporto e presentati sulla cellula. I TSA e

i TAA sono molecole che sono state già viste dal nostro sistema immunitario,

per cui potrebbe esserci una risposta non molto potente, che può portare

anche ad anergie, quindi si deve intervenire a questo livello per indurre una

risposta immunitaria più produttiva. In questo caso la risposta T potrebbe non

essere efficace perché abbiamo dei recettori TCR a bassa affinità e il costimolo

non è efficace, per cui la risposta potrebbe dare anergia. Il TCR, invece, ha una

affinità molto alta per i neoantigeni e questi possono portare a una risposta

immunitaria efficace. si cercano i neoantigeni con metodi associati alla



bioinformatica: non è facile trovare un neoantigene semplicemente facendo

una spettrometria di massa, ma oggi si fa uno screening delle sequenze

genomiche o di RNA per comparare con gli antigeni delle cellule normali e

vedere come cambiano gli antigeni tumorali. Una volta selezionati quali sono

gli antigeni più promettenti, si fa la tipizzazione per l’HLA, perché ogni

individuo ha HLA diversi e non è detto che gli antigeni trovati siano caricati

bene sull’HLA del paziente, perché cambia la tasca di legame dell’HLA. Tutto

questo viene predetto usando la bioinformatica: quando si trova la sequenza

dell’antigene e il match con l’HLA giusto, si ha il candidato ideale.

Terapie con Antigeni tumorali

vogliamo trovare il modo di attivare il SI contro il tumore. Quand’è che

l’antigene tumorale è considerato efficace? Questa domanda è importante

perché non tutti gli antigeni sono funzionali per la risposta del SI. Infatti, se c’è

un antigene, questo dovrebbe essere efficace ma in realtà non lo è perché il

tumore sta crescendo, quindi c’è qualcosa che non va.

Il microambiente tumorale : possiamo trovare diverse tipologie di cellule:

fibroblasti, cellule stromali, mastociti, cellule mieloidi soppressori, CTL, linfociti

della memoria ecc. Categorizzare i tumori da un punto di vista puramente

immunologico.

- T, M, N staging, studiare la massa tumorale in base alla dimensione

(T), al grado di indiltrazione nei linfonodi (N) e alla capacitá di

dare metastasi (M).

A questa classificazione sono associati anche alterazioni di pathway ben

precisi, instabilità genomica, presenza di mutazioni specifiche ecc. che ci 9

permettono di caratterizzare il tumore in base alla sua aggressività e alla

possibilità di essere targettato con specifici trattamenti.

Invece, per quanto riguarda l’analisi della qualità del SI nel tumore si assegna il

punteggio al SI presente ( IMMUNOSCORE ).

Questo punteggio viene dato in base: al numero di cellule (densità),

distanza dal nucleo centrale del tumore e tipologia delle cellule. Ad

esempio, se i CD8 si trovano all’interno del tumore o addirittura nel margine

d’invasione e quindi stanno cercando di fermare in qualche modo la cellula

tumorale avremo una prognosi migliore. Più l’immunoscore è alto più la

prognosi è migliore. In diversi tumori la presenza dei CD8 porta ad una



prognosi più positiva.

Come riportato dall’immagine in basso, si è notata una correlazione

prognostica anche con altre tipologie di cellule del SI:

TH1 associati a prognosi positiva simile a CTL

 TH2,17 e REG, in questo caso abbiamo informazioni meno chiare e più

 conflittuali, dovuto al fatto che c’è uno shift verso una risposta

immunitaria meno protettiva.

All’immunoscore, recentemente, è stato associato anche il termine

dell’orientamento funzionale delle cellule che compongono l’infiltrato. Dove

guardiamo quali tipi di citochine e chemochine troviamo. L’orientamento

funzionale viene dato da citochine che sono prettamente associate con una

risposta T-helper 1, quindi interferone gamma, interleuchina 12, oppure

l’attivazione di fattori trascrizionali tipo T-bet e STAT1, che orientano