Farmaci antitumorali

USI IN MALATTIE NON



MTX) il MTX nella sua struttura, ha già - Tossicità neurologica (

NEOPLASTICHE

un residuo di glutammato, quindi la - Psoriasi grave invalidante

sintetasi può aggiungere fino a 6 residui. - Artrite reumatoide a basse

Questa poliglutammazione è molto dosi

importante perché:

1° motivo: l’acido glutammico presenta un - GVHO = malattia



COOH avente una carica negativa netta dell’impianto verso l’ospite

quindi, man mano che si aggiunge acido (rigetto di un trapianto

glutammico al MTX, aumentano le cariche 

d’organo) trattasi di una

negative della molecola, divenendo quindi patologia che può insorgere in

più polare e idrofila. Questo aumento delle un trapianto di midollo. In

cariche negative, fa si che il MTX non riesca questo caso ha un ruolo di

più ad uscire dalla cellula per diffusione e immunosoppressore, poiché

quindi all’interno della cellula tumorale (o riduce la duplicazione cellulare

laddove si verifichi la poliglutammazione), dei linfociti

si verifica il fenomeno dell’intrappolamento

ionico

2° motivo: la poliglutammazione modifica

la farmacodinamica del MTX. Che succede?

 che il MTX perde la sua selettività solo

nei confronti della DHFR, ed interagirà con

maggiore affinità con la TIMIDILATO



SINTETASI quindi avremo una doppia

inibizione: DHFR e TS (cosa che non

avevamo prima).

Quindi, quando il MTX viene

poliglutammato, aumentano i target

cellulari, aumenta la sua potenza e vengono

inibite altre vie metaboliche enzimatiche.

…. IN SINTESI, COSA AVREMO?

1) inibizione della sintesi di DNA e RNA

2) arresto della sintesi di DNA nelle cellule

in fase S

3) riduzione della sintesi del timidilato e

delle purine

4) I poliglutammati presenteranno una

maggiore affinità per la TS piuttosto che

per la DHFR

(confronta con sbobi)

MECCANISMI DI RESISTENZA del METOTRESSATO

1) difetti dei meccanismi di trasporto attivo

2) aumento di attività della DHFR per moltiplicazione del gene

3) alterazione strutturale della DHFR con scarsa affinità del MTX

4) ridotta efficienza della poliglutammazione

5) multi-drug-resistence-1 = MOR-1

A causa della resistenza che insorge nei confronti del MTX, e alfine di aumentare la potenza del MTX, è stata studiata, e poi è entrata in terapia, una

formulazione particolare del MTX, che porta il nome di HDMTX (MTX= metotressato; HD = alta dose). E’ una formulazione particolare in cui si utilizza il

MTX in dosi più alte rispetto agli studi che ci hanno permesso di individuare la concentrazione inibente 50. Tuttavia, questa formulazione, poiché gli

effetti collaterali del MTX sono effetti collaterali molto importanti, può essere somministrato in questo dosaggio così alto soltanto se noi associamo al

MTX la Leucovorina: un chemioprotettore, e non è nient’altro che una miscela racemica degli stereoisomeri dell’acido 5-formiltetraidrofolico che,

somministrata opportunamente, si concentra nelle cellule sane, e quindi evita gli effetti collaterali del MTX nelle altre cellule dell’organismo. Quindi, a

queste dosi, il MTX entra nelle cellule (soprattutto per diffusione passiva perché il carrier è saturo), inibisce l’entrata dei folati, e compete a tal punto per

cui la cellula diventa priva di folati endogeni, e inoltre, bloccano la Diidrofolato reduttasi anche se è insorta resistenza, resistenza ad esempio legata alla

moltiplicazione genica o all’aumento dell’attività. Inoltre a queste concentrazioni così alte, si perde anche la selettività, per cui si baipassa il problema

della poliglutammazione ed il MTX riesce ad inibire anche gli altri target cellulari.

E’ fondamentale, però, considerare i tempi di considerazione del MTX e del LV hanno importanza critica ai fini dell’azione “rescue”, in quanto entrambi i

farmaci sfruttano lo stesso trasporto attivo d’ingresso.

La leucovorina si somministra alla dose di 10-25 mg/m2 per os o ev.

INIBITORI DEL FUSO MITOTICO

In questo gruppo consideriamo composti di natura molto diversa avente, però, somiglianza per quanto riguarda l’attività biologica: ovvero essi sono in

grado di provocare l’arresto in METAFASE del ciclo cellulare.

• Alcaloidi della Vinca

ciclo-specifici e fase specifiche, fase M

Informazioni generali: la pianta da cui ha origine tale farmaco era, originariamente, usata per la preparazione di tisane per diabetici per la sua proprietà

ipoglicemizzante. Nell’accingersi a valutare i presunti effetti terapeutici, nei ratti si osservò: granulocitopenia e leucopenia. Partendo da queste

osservazioni, si valutò l’azione anti-neoplastica.

- Relazione struttura attività: da un punto di vista strutturale, gli alcaloidi della vinca sono molto simili tra loro: sono composti dimerici asimmetrici. Le

piccole differenze strutturali, danno luogo a notevoli differenze sia nella tossicità che nello spettro anti-tumorale. In particolare, vincristina e

vinblastina differiscono per il gruppo R1, dove:

vincristina ha un gruppo aldeidico

vinblastina ha un gruppo metilico

questa differenza nella struttura modifica di molto lo spettro d’azione di queste molecole.

Nome Usi Terapeutici Farmacocinetica Effetti Avversi

Meccanismo d’azione

Bloccano le cellule durante la mitosi Vincristina -

Vincristina Somministrazione EV.

(metafase). Come? Si legano alla beta- - -

Leucemia linfocitica (la Dopo la somministrazione Neurotossicità: e’ molto più spinto nella

tubulina, impedendone la leucemia è un tumore la concentrazione vincristina. Ciò è causato dal fatto che

polimerizzazione a microtubuli. Il circolante che NON può plasmatica si riduce gli alcaloidi della vinca hanno un

meccanismo di polimerizzazione è in

Vinblastina essere operato). Nella secondo una cinetica particolare tropismo per la tubulina, per

opposizione alla depolimerizzazione leucemia l’elemento trifasica di eliminazione: cui viene compromesso il trasporto asso-

dei microtubuli. La lunghezza dei tumorale è il linfocita. Può 1) fase molto rapida plasmatico dovuto allo scorrimento dei

microtubuli dipende quindi essere: emivita di 5 min filamenti di actina all’interno dell’assone

dall’equilibrio di queste due funzioni Acuta: che si sviluppa 2) fase intermedia con (TRASPORTO ASSO-PLASMATICO = non

cellulari. In particolare, gli alcaloidi generalmente nel bambino o emivita di 50-150 min essendo presenti ribosomi all’interno del

della vinca, modificano l’equilibrio giovane 3) ultima fase con emivita citoplasma assonico, le proteine

polimerizzazione- Cronica: si sviluppa prolungata dell’assone vengono sintetizzate nel

depolimerizzazione: riducono la nell’anziano ed è più lenta soma e poi vengono trasportate

polimerizzazione a vantaggio della nell’assone. Il soma delle cellule

- -



Neuroblastoma gli Si somministrano in



depolimerizzazione si creano dei neuronali contiene il nucleo con il DNA e

alcaloidi della vinca non quantità basse, in quanto

microtubuli più corti e quindi non in esso avviene la sintesi proteica. Tutti i

sono una prima scelta, sono quantità

funzionali. metaboliti prodotti nel soma devono

perché non attraversano la estremamente attive!

Cosa sono i microtubuli? Costituiscono raggiungere la periferia, ed in



BEE Nei bambini > 10 kg:

il citoscheletro cellulare, garantendo dose di 2mg/m2 1 volta alla particolare devono arrivare al piede

- Linfoma NON Hodgkin (+

una forma alla cellula e sono settimana sinaptico, dove vengono sintetizzati i

ciclofosfamide, bleomicina, 

componenti essenziali del fuso Nell’adulto 1,2-1,4 neurotrasmettitori. Il trasporto dei

doxorubicina, prednisone)

mitotico che si forma durante la mg/m2 ad intervalli metaboliti avviene attraverso lo

- Linfoma Hodgkin (MOPP)

replicazione cellulare. Quindi senza la settimanali scorrimento dei filamenti: una

ABVD

formazione di microtubuli, sarebbe La dose va ridotta negli compromissione di questi comporta

- Rabdomiosarcoma (tumore

impossibile la duplicazione cellulare. epatopazienti, in quanto è un’alterazione del trasporto asso-

del muscolo scheletrico) un farmaco eliminato per plasmatico). 

! In assenza del fuso mitotico integro, i via biliare e subisce 1) può colpire le FIBRE SOMATICHE

- Carcinoma della vescica

cromosomi possono disperdersi nel metabolismo epatico. quindi dare problemi locomotori quali:

citoplasma o possono associarsi in - inciampare

- Si accumula a livello

raggruppamenti anomali a forma di - scivolare

subcellulare per 

palla o di stella. Ovviamente, - cadere più facilmente proprio per la

Vinblastina interazione con la tubilina

l’impossibilità di segregare mancanza della contrattilità muscolare

(target).

- Tumori metastatici

correttamente i cromosomi durante la 2) ma può anche colpire le fibre

testicolari: 

mitosi, porta a morte cellulare. sensoriali e quindi dare:

-

PBV: cis- E’ una molecola molto

Quindi, sia le cellule normali che - formicolio alle mani

pt+Bleomicine+Vinblastina grande e quindi non supera

quelle tumorali, quando esposte agli - difficoltà nella percezione del tatto

PEB: cis-pt+ la BEE.

alcaloidi della vinca, vanno incontro (neuropatia a guanto e a calzino)

bleomicine+etoposide

ad alterazioni tipiche dell’apoptosi. E’ un tumore responsivo alla ! Contemporaneamente può

terapia, si ha la guarigione Rischio iperuricemia per 

Oltre al loro ruolo chiave nella compromettere anche il SNA simpatico e

nell’80% dei casi ossidazione di purine ad

formazione dei fusi mitotici, i parasimpatico

acido urico, si somministra

- Linfoma Hodgkin (MOPP)

microtubuli sono coinvolti in altre allopurinolo.

-

funzioni cellulari: -

Sarcoma Kaposi: tumore Mielotossicità: riduzione della

- movimento della cute che insorge in differenziazione delle cellule staminali

- fagocitosi condizione importante di pluripotenti a livello midollare:

- trasporto assonale mielosoppressione (causata riduzione di globuli bianchi (leucopenia),

e, dal deterioramento di queste da AIDS, assunzione di globuli rossi (anemia) o piastrine

funzioni, possono derivare effetti farmaci immunosoppressivi) (trombocitopenia). La componente più



collaterali quali neurotossicità i - colpita è quella dei globuli bianchi. Se il

Carcinoma della mammella

segni di neurotossicità più precoci livello scende al di sotto dei 2000 c’è il

- Coriocarcinoma: tumori

sono: rischio di contrarre infezioni e quindi

degli annessi fetali,

- insensibilità e formico