Farmaci Antitumorali, Farmacologia

ANTIFOLICI

Il prototipo è il metotrexato che inibisce l’enzima diidrofolatoreduttasi (DHFR) necessario alla

trasformazione dell’acido folico nella sua forma attiva, l’acido tetraidrofolico. Sono stati sviluppati

degli antifolici di seconda generazione che possono essere distinti in classici con struttura chimica

simile a quella dell’acido folico e non classici con struttura diversa. Quelli classici sono in grado di

formare poliglutammati intracellulari a lunga emivita, poichè conservano la struttura similfolica ed in

particolare un residuo glutammico terminale, mentre quelli non classici lipofili possono raggiungere

analoghi livelli di citotossicità grazie all’elevata capacità di penetrare nelle cellule per diffusione

passiva. Tra questi il trimetrexato viene utilizzato in associazione con l’acido folinico ed il

fluorouracile per il trattamento del carcinoma colon-rettale, ma non avendo dimostrato grossi

vantaggi in termine di efficacia clinica oggi viene utilizzato soprattutto negli USA come antifungino

nel trattamento della polmonite.

METOTREXATO

Entra nelle cellule mediante un processo energia dipendente e temperatura sensibile mediante

delle proteine che lo trasportano agendo in tandem con una proteina legante citosolica coinvolta

nella successiva presentazione del metotrexato al suo enzima bersaglio, la DHFR. Si tratta forse di

uno scambio anionico. Esso può entrare nelle cellule anche mediante diffusione passiva o tramite

un sistema di trasporto mediato da recettori di membrana per i folati (MFR). Si tratta di

glicoproteine legate alla membrana da molecole di glicosilfosfatidilinositolo, delle quali sono state

individuate 3 isoforme: a, ß, y. Nei tessuti neoplastici si osserva un aumentata espressione di

MFR. Il metotrexato, inibendo la DHFR e prevenendo la riduzione di acido folico a acido

tetraidrofolico, determina un accumulo di folati nella forma ossidata inattiva e una deplezione dei

folati tetraridotti attivi. I folati naturali esistono nella cellula sottoforma di derivati poliglutammici

formati ad opera della folilpoliglutammato sintetasi. La poliglutamilazione, aumentando la carica

negativa dei folati, ne facilita l’accumulo rispetto ai monoglutammati ed aumenta l’affinità dei

coenzimi folici per numerosi enzimi folico dipendenti. Anche il metotrexato va incontro a

poliglutamilazione e questi derivati vengono trattenuti più a lungo dei monoglutammati

determinando un prolungamento dell’inibizione di tale enzima.

Se somministrato a basse concentrazioni subisce raramente il metabolismo, ma ad alte dosi si

formano metaboliti come il 7-idrossimetotrexato, potenzialmente nefrotossico. La metà della quota

di farmaco si lega all’albumina; penetra scarsamente la BEE e quindi non raggiunge

concentrazioni efficaci nel SNC. Esso si accumula nei versamenti ascitici e pleurici e ne viene

liberato lentamente con persistente aumetno delle Cp e effetti tossici gravi.

Viene utilizzato nella leucemia linfoblastica acuta infantile, ma non negli adulti; indicato anche

nell’osteosarcoma, linfoma non Hodgkin, carcinoma mammario, della testa, collo e vescica. È

anche impiegato nella psoriasi e nei trampianti d’organo, nell’artrite reumatoide e nel morbo di

Crohn.

La tossicità dose limitante del metotrexato si ha a carico del midollo osseo emopoietico

(leucopenia, trombocitopenia, anemia, infezioni gravi) e dell’epitelio gastrointestinale. Altri effetti

possono essere alopecia, dermatite, nefrotossicità, epatotossicità e a dosi elevate necrosi tubulare

renale poichè il farmaco è un acido debole precipitabile nelle urine acide. È controindicato nella

gravidanza e nell’insufficienza renale e per evitare il danno renale dovuto alla precipitazione del

metotrexato a livello tubulare nelle urine acide è necessario ricorrere a idratazione, diuresi forzata

e alcalinizzazione delle urine.

Farmaci come sulfamidici, tetracicline, e clorafenicolo possono rimuovere il metotrexato

dall’albumina e aumentarne la tossicità.

ANALOGHI PIRIMIDINICI 3 di 18

Cap.9 Farmaci antitumorali

Gli analoghi della timidina e della desossiuridina e della desossicitidina sono inibitori della sintesi di

DNA, mentre un analogo dell’uracile, il fluorouracile, interferisce con la funzione dei vari RNA. Tra

gli analoghi pirimidinici quelli più recenti sono le fluoropirimidine con elevata biodisponibilità e

azione più selettiva. Vi sono anche composti modificati per cambiamenti nella parte zuccherina del

nucleoside che è normalmente costituita da ribosio, o 2’-desossiribosio e che possono essere

sostituite dall’arabinosio ottenendo così la citarabina.

FLUOROPIRIMIDINE

Il fluorouracile è un analogo dell’uracile che entra nella cellula mediante diffusione non facilitata,

mentre i nucleosidi naturali ed i loro analoghi vi entrano mediante diffusione facilitata o con un

meccanismo di trasporto sodio dipendente mediato da proteine di membrana. Il fluorouracile deve

essere metabolizzato a derivati fluororibonucleotidici e fluorodesossiribonucleotidi. Esso può

essere convertito infatti a ribonucleoside, fluorouridina dalla uridina fosforilasi e poi a

ribonucleotide, fluorouridina monofosfato. Per la conversione a desossiribonucleotidi interviene la

timidina fosforilasi e la timidina chinasi. Questi derivati vengono incorporati nel DNA mediante la

DNA-polimerasi e si può avere la conseguente rimozione delle basi alterate dal DNA che può

portare alla frammentazione della macromolecola. Il principale metabolita citotossico è la

fluorodessouridina monofosfato che inibisce la TS (timidilato sintasi). Fluorouracile e fluoxuridina

vengono somministrati per via parenterale. La fluoxuridina è convertita a fluorouracile dalla timidina

o dessouridina fosforilasi ed il fluouracile può essere inattivato da un enzima a livello epatico

gastrointestinale e nelle cellule tumorali. Un deficit di questo enzima può indurre una maggiore

sensibilità al farmaco. Per ev l’emivita del fluorouracile è di 10-20min, attraversa la BEE. Viene

usato nei carcinomi della mammella e del tratto GI, ma anche in quelli dell’ovaio, della cervice,

della vescica, prostata e pancreas. Nel carcinoma mammario viene associato con ciclofosfamide e

metotrexato e nel carcinoma colon-rettale in associazione al acido folinico. Viene anche impiegato

per uso topico nel trattamento delle cheratosi premaligne della cute.

La fluoxuridina è usata nel trattamento delle metastasi epatiche da carcinoma colon-rettale.

La capecitabina è utilizzata nel carcinoma colon-rettale matastatizzato e nel trattamento di prima

linea del carcinoma gastrico avanzato in associazione al platino.

Le reazioni avverse compaiono con un certo ritardo rispetto alla somministrazione del farmaco.

Anoressia e vomito sono le manifestazioni iniziali a carico del tratto GI; la comparsa di stomatite e

diarrea comporta l’interruzione della terapia. L’attività mielodepressiva del farmaco è il prim effetto

tossico dose-limitante: si ha leucopenia e in alcuni casi trombocitopenia ed anemia. Sono state

anche descritte lesioni neurologiche e cardiotossicità. Sono controindicate in gravidanza e la dose

va aggiustata in pazienti con compromessa funzionalità epatica, midollare o renale.

L’attività antitumorale del fluorouracile è aumentata dall’acido folinico e dal metotrexato.

CITARABINA

Penetra nelle cellule mediante un processo di trasporto attivo carrier mediato comune ai nucleosidi

naturali e deve essere attivata per conversione a nucleotide 5’-monofosfato (araCMP), che

reagisce con le nucleotido chinasi formando nucleotidi difosfato e trifosfato (araCDP e araCTP).

AraCTP compete con il substrato naturale, il dCTP, per l’incorporazione nel DNA mediata dalla

DNA-polimerasi. Il meccanismo di morte cellulare causato dalla citarabina non è stato ben

compreso. Sono state osservate frammentazioni del DNA ed evidenze di apoptosi probabilmente

mediata da interazioni con vari sistemi di trasduzione del segnale. 2 enzimi disattivanti, la citidina

deamilasi e la dCMP-deamilasi, la inattivano. Per os la citarabina ha scarsa biodisponibilità, si

distribuisce ampiamente nei tessuti e attraversa la BEE. Viene in genere somministrata ev.

È indicata nella terapia della leucemia mieloide acuta in associazione con altri farmaci e nei linfomi

non-hodgkin e nell’emolinfoblastosi (leucemia linfoblastica acuta infatile e nell’adulto). A parte le

reazioni avverse tipiche della classe, può dare convulsioni ed altre manifestazioni neurologiche.

GEMCITABINA

Ha lo stesso meccanismo d’azione della citarabina. È convertita in difluorodesossicitidinadifosfato

e trifosfato, quest’ultimo è un inibitore della DNA-polimerasi per la quale compete con la dCTP.

La gemcitabina viene somministrata per ev ed è metabolizzata a difluorodesossiuridina inattiva.

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Cap.9 Farmaci antitumorali

Ha emivita di 40-90min. Indicata nel trattamento del carcinoma polmonare non a cellule piccole e

del carcinoma pancreatico metastatizzati e nel carcinoma vescicale. Utilizzato anche nel

carcinoma della mammella in associazione con paclitaxel.

Le associazioni tra gemcitabina e complessi di coordinazione del platino danno sinergismo con

potenziamento dell’effetto citotossico in vitro.

ANALOGHI PURINICI

Questi farmaci vengono utilizzati non solo nel trattamento di tumori, ma anche nella terapia

immunosoppressiva e nella terapia antivirale. L’allopurinolo, analogo dell’ipoxantina, un potente

inibitore della xantina ossidasi rappresenta uno dei farmaci individuati casualmente durante gli

studi sugli analoghi purinici, ed anche la pentostatina, inibitore dell’adenosinadeaminasi, utilizzata

per il trattamento di vari tipi di leucemia è stata scoperta in questo modo.

MERCAPTOPURINA

È attivata dall’enzima ipoxantina guanina fosforibosil transferasi a 6-tioinosina monofosfato (TIMP),

che inibisce la sintesi delle purine. La TIMP viene metabolizzata a 6-tioguanosina monofosfato e

poi a 6-tioguanosina trifosfato che viene incorporata nel DNA e nel RNA compromettendone la

struttura e la replicazione. Tale incorporazione induce inoltre la morte cellullare programmata

mediante l’attivazione del sistema di riparo mismatch.

Il suo assorbimento è incompleto per os e la biodisponibilità è ridotta per l’effetto di primo

passaggio. Per ev l’emivita è breve e le vie di degradazione metabolica sono 2:

1. metilazione del gruppo sulfidrico e successiva ossidazione dei derivati metilati

2. ossidazione ad opera della xantina ossidasi epatica con formazione di acido 6-tiourico privo di

azione antineoplastica

Nel corso della terapia si può avere iperuricemia ed iperuricosuria e pertanto viene associata ad

allopurinolo. È indica