Farmaci Antitumorali, Farmacologia

Farmaci antitumorali

Essi esercitano la loro azione antitumorale attraverso un’interferenza diretta o indiretta sui processi replicativi della cellula, e possono essere suddivisi in base al loro meccanismo d’azione in tre categorie:

• Agenti che causano danno diretto al DNA
• Antimetaboliti
• Antimitotici

Poiché gli agenti citotossici agiscono sui meccanismi replicativi della cellula tumorale, una caratteristica comune è la mancanza di selettività, infatti anche i tessuti normali proliferanti subiscono i loro effetti tossici. Si osservano reazioni tossiche acute, spesso reversibili, che si manifestano subito dopo le singole somministrazioni e comprendono la tossicità gastroenterica (nausea, vomito, diarrea), la mielotossicità e l’alopecia. Esistono anche reazioni croniche spesso irreversibili per cui sono stati definiti dei limiti soglia della dose somministrabile di farmaci che causano tale tossicità.

Farmaci alchilanti

Reagiscono stabilmente con il DNA provocandone alterazioni irreversibili incompatibili con la vita della cellula.

Composti di coordinazione del platino

• Cisplatino: è un composto inorganico planare, in cui il platino forma legami covalenti ad alta energia, e ciò conferisce loro grande stabilità e resistenza alla riparazione del danno. Lo stesso avviene per gli atomi di cloro del complesso che possono esistere in configurazione cis o trans. Entrambe le configurazioni reagiscono con i bersagli intracellulari, ma la proprietà citotossica riguarda solo la forma cis. I farmaci alchilanti sono ciclo cellulari non specifici, che si legano soprattutto al DNA, ma anche al RNA e ad alcune proteine. Il bersaglio preferenziale del cisplatino è il DNA che forma addotti intra e intercatena, e ne impedisce la replicazione. Il cisplatino viene attivato per idrolisi in ambiente acquoso, reagisce con l’N in 7 di due gruppi adiacenti guanidinici. Si lega fortemente alle proteine plasmatiche. Elevata tossicità dovuta a disfunzione renale, nausea, vomito, neuropatia periferica, disturbi uditivi, mielosoppressione e più raramente disturbi visivi e più raramente reazioni anafilattiche. Nausea e vomito, che iniziano già dopo 1h dal trattamento, rendono necessaria una profilassi antiemetica; il vomito potrebbe essere dovuto al rilascio di serotonina indotto dal cisplatino, per cui gli agenti antiemetici maggiormente utilizzati in questo caso sono antagonisti selettivi dei recettori 5HT-3 come l’ondansetron. Quest’ultimo è più efficace se somministrato con desametasone. Normalmente va prescritta una pre e una post-idratazione di 1-2 litri di soluzione fisiologica. Si può ricorrere a diuretici (furosemide), o mannitolo prima del cisplatino. Esso è indicato nel carcinoma mammario, della cervice uterina, dell’endometrio, dell’esofago, dello stomaco, nei linfomi non Hodgkin e nel melanoma.
• Carboplatino: è un analogo del platino i cui atomi di cloro sono sostituiti da ligandi organici. Ha meccanismo d’azione simile a quello del cisplatino, ma minore efficacia. Anche la tossicità è diversa da quella del cisplatino; può dare soprattutto mielosopressione ed in particolare mielocitopenia. Leucopenia e anemia sono meno gravi. Nausea e vomito sono frequenti, ma meno importanti rispetto al cisplatino e inoltre, non è necessario idratare il paziente. Viene utilizzato in associazione al paclitaxel nel trattamento del tumore al polmone e ha dimostrato un’efficacia pari al cisplatino nel carcinoma ovarico.
• Oxaliplatino: ha meccanismo d’azione simile al cisplatino, la tossicità è caratterizzata da una neuropatia periferica; nausea e vomito sono frequenti. La tossicità ematica è minima, mentre nefro ed ototossicità (tossicità dell’orecchio) sono assenti. La maggior parte del farmaco si lega alle proteine plasmatiche nelle prime 5 ore dalla somministrazione, successivamente una grossa quota si accumula negli eritrociti circolanti senza che questo determini anemia.

Mostarde azotate

• Ciclofosfamide e ifofosfamide: esse interagiscono con il DNA in modo covalente attraverso una reazione di alchilazione tra il metabolita attivo del farmaco (componente elettrofilo) e le basi azotate del DNA (componente nucleofilo: in genere rappresentato dal N7 della guanina). Nel caso degli alchilanti bifunzionali possono formare legame a ponte tra due filamenti del DNA (interstrand) o all’interno dello stesso filamento (intrastrand), provocando la rottura del DNA o blocco della trascrizione e replicazione. Le mostarde sono ciclo aspecifiche e danneggiano le cellule indipendentemente dalla fase del ciclo in cui si trovano, ma la fase S è la più suscettibile in quanto la cellula è in attiva replicazione e il DNA è parzialmente svolto e più accessibile. Ciclofosfamide e ifofosfamide sono profarmaci la cui attivazione richiede molti passaggi, con formazione di metaboliti intermedi da parte delle ossidasi microsomiali epatiche a funzione mista CYP450 dipendenti, in aldofosfamide, in fosforamide mostarda il metabolita attivo del farmaco e in acroleina che viene escreta per via urinaria e responsabile della cistite emorragica. La ciclofosfamide è somministrata per os, o ev in leucemie, linfomi, mielomi, carcinoma mammario, ovarico, sarcomi delle parti molli e ossei, retinoblastoma, neuroblastoma, ma anche in malattie autoimmunitarie come SLA e AR. Le principali reazioni avverse sono la mielotossicità, che però è reversibile grazie al fatto che le cellule staminali del midollo hanno elevati livelli di aldeidedeidrogenasi che inattiva il farmaco. Le altre reazioni avverse sono comuni agli altri farmaci antitumorali e in più può manifestarsi cardiotossicità e potenziale teratogenicità.
• Clorambucile: viene metabolizzato ad acido fenilacetico mostarda che è un composto bifunzionale. Viene usato nella leucemia linfocitica cronica, nei linfomi Hodgkin e non e nel cancro ovarico. Tra le reazioni avverse si può avere un grave esantema che può progredire fino alla sindrome di Steven Johnson.
• Melfalan: utilizzato soprattutto nel mieloma, carcinoma mammario e ovarico. Somministrato in genere per os ma può essere somministrato anche per ev.
• Nitrosouree: Carmostina, lomustina e streptozocina sono farmaci lipofili che attraversando facilmente la BEE sono utilizzati nel trattamento di tumori del SNC. La carmustina viene utilizzata per ev nei gliomi maligni, linfomi di Hodgkin e mielomi. La streptozocina è impiegata nei tumori neuroendocrini insulino-secernenti e nel carcinoma metastatico. La tossicità prevalente è quella ematologica.
• Altri farmaci alchilanti sono: Busulfano che è utilizzato solo nella Leucemia mieloide cronica; non richiede metabolismo per essere attivato, ma viene trasformato in molti composti inattivi come l’acido metansulfonico. Può causare una mielodepressione molto grave e comunemente iperpigmentazione cutanea.
• Tio-TEPA: viene metabolizzato dal CYP450 in metaboliti attivi e inattivi. È utilizzato per instillazione nelle neoplasie vescicali transizionali, nei versamenti pleurici su base neoplasica e nell’ascite in corso di carcinoma ovarico.
• Procarbazina: il suo metabolita attivo è il diazometano e la sua azione è dovuta alla formazione di radicali liberi dell’ossigeno; inoltre blocca il ciclo degli acidi tricarbossilici e la fosforilazione ossidativa. Viene utilizzato nel linfoma di Hodgkin ed ha molti effetti tossici, tra i quali anche l’aumento di leucemie acute.
• Bentamustina: ha una porzione alchilante e una purinica ed ha perciò una duplice modalità d’azione. Innanzitutto induce apoptosi P53 dipendente per la sua attività alchilante, con un effetto di inibizione della replicazione del DNA più efficace e duraturo rispetto agli alchilanti tradizionali e inoltre esercita un’azione diretta sulla mitosi come antimetabolita. È nettamente superiore al clorambucile nella leucemia linfatica cronica ed ha scarsa tossicità, paragonabile al clorambucile.

Antimetaboliti

Hanno un’analogia strutturale con i metaboliti fisiologici e quindi possono agire come substrati enzimatici incorporandosi come falsi metaboliti in una macromolecola chiave rendendola inattiva o possono agire come inibitori enzimatici irreversibili competendo con un metabolita normale a livello di un sito allosterico o catalitico di enzima chiave, o irreversibili legandosi stabilmente al sito catalitico ed inattivando l’enzima. Essi possono essere distinti in antagonisti dell’acido folico (metotrexato), analoghi delle pirimidine (fluorouracile), e delle purine (mercaptopurina o tioguanina). Interferiscono con la sintesi degli acidi nucleici e bloccano la proliferazione di molte cellule tumorali e normali; sono fase specifici e pertanto sono molto attivi nei tumori ad alto indice di proliferazione come quelli del tratto gastroenterico e del midollo osseo.

Antifolici

Il prototipo è il metotrexato che inibisce l’enzima diidrofolatoreduttasi (DHFR) necessario alla trasformazione dell’acido folico nella sua forma attiva, l’acido tetraidrofolico. Sono stati sviluppati degli antifolici di seconda generazione che possono essere distinti in classici con struttura chimica simile a quella dell’acido folico e non classici con struttura diversa. Quelli classici sono in grado di formare poliglutammati intracellulari a lunga emivita, poiché conservano la struttura similfolica ed in particolare un residuo glutammico terminale, mentre quelli non classici lipofili possono raggiungere analoghi livelli di citotossicità grazie all’elevata capacità di penetrare nelle cellule per diffusione passiva. Tra questi il trimetrexato viene utilizzato in associazione con l’acido folinico ed il fluorouracile per il trattamento del carcinoma colon-rettale, ma non avendo dimostrato grossi vantaggi in termine di efficacia clinica oggi viene utilizzato soprattutto negli USA come antifungino nel trattamento della polmonite.

Metotrexato

Entra nelle cellule mediante un processo energia dipendente e temperatura sensibile mediante delle proteine che lo trasportano agendo in tandem con una proteina legante citosolica coinvolta nella successiva presentazione del metotrexato al suo enzima bersaglio, la DHFR. Si tratta forse di uno scambio anionico. Esso può entrare nelle cellule anche mediante diffusione passiva o tramite un sistema di trasporto mediato da recettori di membrana per i folati (MFR). Si tratta di glicoproteine legate alla membrana da molecole di glicosilfosfatidilinositolo, delle quali sono state individuate 3 isoforme: a, ß, y. Nei tessuti neoplastici si osserva un’aumentata espressione di MFR. Il metotrexato, inibendo la DHFR e prevenendo la riduzione di acido folico a acido tetraidrofolico, determina un accumulo di folati nella forma ossidata inattiva e una deplezione dei folati tetraridotti attivi. I folati naturali esistono nella cellula sottoforma di derivati poliglutammici formati ad opera della folilpoliglutammato sintetasi. La poliglutamilazione, aumentando la carica negativa dei folati, ne facilita l’accumulo rispetto ai monoglutammati ed aumenta l’affinità dei coenzimi folici per numerosi enzimi folico dipendenti. Anche il metotrexato va incontro a poliglutamilazione e questi derivati vengono trattenuti più a lungo dei monoglutammati determinando un prolungamento dell’inibizione di tale enzima. Se somministrato a basse concentrazioni subisce raramente il metabolismo, ma ad alte dosi si formano metaboliti come il 7-idrossimetotrexato, potenzialmente nefrotossico. La metà della quota di farmaco si lega all’albumina; penetra scarsamente la BEE e quindi non raggiunge concentrazioni efficaci nel SNC. Esso si accumula nei versamenti ascitici e pleurici e ne viene liberato lentamente con persistente aumento delle Cp e effetti tossici gravi. Viene utilizzato nella leucemia linfoblastica acuta infantile, ma non negli adulti; indicato anche nell’osteosarcoma, linfoma non Hodgkin, carcinoma mammario, della testa, collo e vescica. È anche impiegato nella psoriasi e nei trapianti d’organo, nell’artrite reumatoide e nel morbo di Crohn. La tossicità dose limitante del metotrexato si ha a carico del midollo osseo emopoietico (leucopenia, trombocitopenia, anemia, infezioni gravi) e dell’epitelio gastrointestinale. Altri effetti possono essere alopecia, dermatite, nefrotossicità, epatotossicità e a dosi elevate necrosi tubulare renale poiché il farmaco è un acido debole precipitabile nelle urine acide. È controindicato nella gravidanza e nell’insufficienza renale e per evitare il danno renale dovuto alla precipitazione del metotrexato a livello tubulare nelle urine acide è necessario ricorrere a idratazione, diuresi forzata e alcalinizzazione delle urine. Farmaci come sulfamidici, tetracicline, e clorafenicolo possono rimuovere il metotrexato dall’albumina e aumentarne la tossicità.

Analoghi pirimidinici

Gli analoghi della timidina e della desossiuridina e della desossicitidina sono inibitori della sintesi di DNA, mentre un analogo dell’uracile, il fluorouracile, interferisce con la funzione dei vari RNA. Tra gli analoghi pirimidinici quelli più recenti sono le fluoropirimidine con elevata biodisponibilità e azione più selettiva. Vi sono anche composti modificati per cambiamenti nella parte zuccherina del nucleoside che è normalmente costituita da ribosio, o 2’-desossiribosio e che possono essere sostituite dall’arabinosio ottenendo così la citarabina.

Fluoropirimidine

Il fluorouracile è un analogo dell’uracile che entra nella cellula mediante diffusione non facilitata, mentre i nucleosidi naturali ed i loro analoghi vi entrano mediante diffusione facilitata o con un meccanismo di trasporto sodio dipendente mediato da proteine di membrana. Il fluorouracile deve essere metabolizzato a derivati fluororibonucleotidici e fluorodesossiribonucleotidi. Esso può essere convertito infatti a ribonucleoside, fluorouridina dalla uridina fosforilasi e poi a ribonucleotide, fluorouridina monofosfato. Per la conversione a desossiribonucleotidi interviene la timidina fosforilasi e la timidina chinasi. Questi derivati vengono incorporati nel DNA mediante la DNA-polimerasi e si può avere la conseguente rimozione delle basi alterate dal DNA che può portare alla frammentazione della macromolecola. Il principale metabolita citotossico è la fluorodessouridina monofosfato che inibisce la TS (timidilato sintasi). Fluorouracile e fluoxuridina vengono somministrati per via parenterale. La fluoxuridina è convertita a fluorouracile dalla timidina o dessouridina fosforilasi ed il fluouracile può essere inattivato da un enzima a livello epatico gastrointestinale e nelle cellule tumorali. Un deficit di questo enzima può indurre una maggiore sensibilità al farmaco. Per ev l’emivita del fluorouracile è di 10-20min, attraversa la BEE. Viene usato nei carcinomi della mammella e del tratto GI, ma anche in quelli dell’ovaio, della cervice, della vescica, prostata e pancreas. Nel carcinoma mammario viene associato con ciclofosfamide e metotrexato e nel carcinoma colon-rettale in associazione all’acido folinico. Viene anche impiegato per uso topico nel trattamento delle cheratosi premaligne della cute. La fluoxuridina è usata nel trattamento delle metastasi epatiche da carcinoma colon-rettale. La capecitabina è utilizzata nel carcinoma colon-rettale metastatizzato e nel trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato in associazione al platino. Le reazioni avverse compaiono con un certo ritardo rispetto alla somministrazione del farmaco. Anoressia e vomito sono le manifestazioni iniziali a carico del tratto GI; la comparsa di stomatite e diarrea comporta l’interruzione della terapia. L’attività mielodepressiva del farmaco è il prim effetto tossico dose-limitante: si ha leucopenia e in alcuni casi trombocitopenia ed anemia. Sono state anche descritte lesioni neurologiche e cardiotossicità. Sono controindicate in gravidanza e la dose va aggiustata in pazienti con compromessa funzionalità epatica, midollare o renale. L’attività antitumorale del fluorouracile è aumentata dall’acido folinico e dal metotrexato.

Citarabina

Penetra nelle cellule mediante un processo di trasporto attivo carrier mediato comune ai nucleosidi naturali e deve essere attivata per conversione a nucleotide 5’-monofosfato (araCMP), che reagisce con le nucleotido chinasi formando nucleotidi difosfato e trifosfato (araCDP e araCTP). AraCTP compete con il substrato naturale, il dCTP, per l’incorporazione nel DNA mediata dalla DNA-polimerasi. Il meccanismo di morte cellulare causato dalla citarabina non è stato ben compreso. Sono state osservate frammentazioni del DNA ed evidenze di apoptosi probabilmente mediata da interazioni con vari sistemi di trasduzione del segnale. 2 enzimi disattivanti, la citidina deamilasi e la dCMP-deamilasi, la inattivano. Per os la citarabina ha scarsa biodisponibilità, si distribuisce ampiamente nei tessuti e attraversa la BEE. Viene in genere somministrata ev. È indicata nella terapia della leucemia mieloide acuta in associazione con altri farmaci e nei linfomi non-Hodgkin e nell’emolinfoblastosi (leucemia linfoblastica acuta infantile e nell’adulto). A parte le reazioni avverse tipiche della classe, può dare convulsioni ed altre manifestazioni neurologiche.

Gemcitabina

Ha lo stesso meccanismo d’azione della citarabina. È convertita in difluorodesossicitidina difosfato e trifosfato, quest’ultimo è un inibitore della DNA-polimerasi per la quale compete con la dCTP. La gemcitabina viene somministrata per ev ed è metabolizzata a difluorodesossiuridina inattiva.