Dislipidemie

Trasportano principalmente esteri del colesterolo e una piccola parte di

trigliceridi.

APOLIPOPROTEINA: parte proteica che ha funzione strutturale nelle lipoproteine

ed ha anche altre funzioni metaboliche.

Le proteine che compongono le lipoproteine sono dette apolipoproteine.

Hanno funzioni:

•costitutive;

•metaboliche (attivano alcuni enzimi come la lipasi lipoproteica attivata dall'

apo C-II, la lipasi epatica dall' apo A-II e la lecitina: colesterolo aciltrasferasi

dall' apo A-I e dell' apo C-I.);

•di riconoscimento (poichè lo scambio di materiale tra lipoproteine e tessuti

avviene dopo interazione con un recettore presente nei tessuti e capace di

riconoscere apoproteine specifiche;

L’apolipoproteina viene riconosciuta da uno specifico recettore, e quindi

avviene l’uptake.

IDL: precursori delle LDL

LDL: aumenta la quota di colesterolo esterificato, di origine endogena e

diminuisce quella dei trigliceridi.

HDL: trasportano colesterolo, e sono ad alta densità.

Le apolipoproteine, quando entrano in circolo, subiscono delle modificazioni sia

proteiche sia lipidiche, e avviene uno “scambio” tra le due parti.

Le apolipoproteine fungono da cofattori e coenzimi per determinati processi.

Metabolismo dei Chilomicroni

Sono le lipoproteine più grandi e meno dense e le dimensioni delle lipoproteine

influiscono sulla formazione della placca aterosclerotica (o ateroma).

Trasportano trigliceridi e colesterolo alimentare (non quelli sintetizzati ex novo

dal fegato).

1) Formazione dei chilomicroni a livello della mucosa intestinale;

2) Assemblaggio dellla Apo-B48, dalle HDL gli vengono trasferiti delle

proteine le apo-C2 e apo-E;

3) Apo-C2 ha la funzione metabolica, di attivare la lipoproteinlipasi, che

scinde i trigliceridi in acidi grassi liberi e glicerolo;

La lipoproteinlipasi si trova a livello del tessuto adiposo, del muscolo e del

miocardio.

Il glicerolo va al fegato (per ricostituire i trigliceridi di origine endogena), e gli

acidi grassi vengono liberati negli organi scritti precedentemente a scopo di

riserva energetica nel tessuto adiposo e ha scopo energetico negli altri.

Il tessuto adiposo ricompone gli acidi grassi ma senza l’utilizzo del glicerolo

perché non ha la glicerolo-chinasi, un enzima che trasferisce un gruppo fosfato

al glicerolo, perché la fosforilazione è un’attivazione, e impedisce alla molecola

di ritornare in circolo (vale in tutti i metabolismi e per tutte le molecole)!

Il tessuto adiposo, non avendo la glicerolo-chinasi, deve necessariamente avere

il glucosio, che verrà fosforilato e svolgerà la glicolisi fino al diidrossiacetone

fosfato, da cui si forma il glicerolo.

Anche il fegato ricompone i trigliceridi tramite la glicerolo-chinasi, cosicché

possa legarsi agli acidi grassi (che a loro volta devono essere attivati).

4) La apo-C2 viene restituita ad una HDL, mentre la apo-E ha la funzione di

riconoscimento, deve farsi riconoscere dal fegato per fare l’uptake delle

rimanenze di chilomicrone al fegato (che si carica di colesterolo).

Metabolismo delle VLDL e HDL

Questo metabolismo ha fasi simili al precedente.

VLDL e HDL hanno origine epatica e sfruttano la Apo B-100.

1) Avviene il trasferimento di apo C2 e di apo E dalle HDL alle VLDL;

2) La lipoproteinlipasi extra cellulare, attivata dalla apo-E, degrada i

trigliceridi delle VLDL;

3) La apo C2 e la apo E vengono restituite alle HDL;

4) La LDL (che trasporta colesterolo) si lega a recettori specifici d tessuti

extra epatici e del fegato, dove viene internalizzata per endocitosi, tutto

ciò grazie al riconoscimento specifico della Apo B-100 da parte dei

recettori specifici.

Se l’apo B-100 non viene riconosciuto, significa che ha subito una

modificazione, ovvero è stato ossidato, e quindi si può andare incontro ad una

iperglicemia (per alta quota di LDL, che entreranno nella fisiopatologia della

placca aterosclerotica).

Stress ossidativo: è strettamente legato all’invecchiamento, e consiste

nell’aumento dei ROS (specie reattive dell’ossigeno, prodotte in quota

fisiologica e mantenute basse dagli antiossidanti) e nella diminuzione di

antiossidanti.

Se si forma placca aterosclerotica, si va incontro a stress ossidativo.

Le LDL non modificate non hanno funzione aterogena, ma l’accumulo insieme

alla modifica porta alla via fisiopatologica della formazione della placca.

Metabolismo delle HDL

Le HDL hanno origine epatica e contengono colesterolo, quello acquisito dal

fegato grazie alle rimanenze dei chilomicroni e delle altre lipoproteine.

Le HDL originariamente sono discoidale, ma la Apo A1 attiva un enzima L-CAT

(o lecitina colesterolo aciltrasferasi) che va ad esterificare il colesterolo che la

HDL pian piano sequestra dai tessuti extra epatici; essendo il colesterolo

esterificato più idrofobo del colesterolo libero, andrà a posizionarsi nella

porzione più interna della lipoproteina, andando a ingrossarsi e modificando la

forma dell’HDL da discoidale a circolare

Grazie a questo meccanismo, si crea una specie di gradiente di colesterolo

libero che viene continuamente preso dalle HDL, e questo giustifica la funzione

delle HDL, ovvero di protezione, che applicano sequestrando il colesterolo

(trasporto inverso del colesterolo, rispetto alle LDL).

LDL (lipoproteine aterogene, entrano nella fisiopatologia della formazione della

placca) hanno funzione centrifuga, le HDL centripeta rispetto al colesterolo

stesso.

Le HDL continuano ad aumentare le loro dimensioni e a modificarsi, cedono il

colesterolo esterificato alle VLDL e si caricano di una parte dei trigliceridi,

finchè le HDL non verranno riconosciute dalla apo A1 e verranno riprese dal

fegato.

Sorgenti di colesterolo epatico

Il fegato prende da sorgenti esterne il colesterolo, ovvero:

- Colesterolo dietetico (dai 300 ai 450 mg/giorno)

- Residui chilomicronici

- Colesterolo dai tessuti extra-epatici (<10%)

– Trasporto inverso via HDL

• IDL

E’ anche in grado di sintetizzarlo: sintesi de novo (26 passaggi con HMG CoA

riduttasi, l’enzima chiave per la regolazione)

Sorgente primaria: fegato (~1g/d)

 Sorgenti secondarie: surrene, ovaie, testicoli



Regolazione della sintesi: a feedback negativo

Va ad inibire la sintesi dei recettori per le LDL, fa da deposito di colesterolo

dopo averlo sintetizzato.

Nelle dislipidemie, ci sarà un aumento della sintesi endogena di colesterolo e

anche un aumento delle VLDL in circolo che poi diventano HDL.

Uno di stile di vita sano, non sedentario e con attività fisica fa in modo di

diminuire i livelli di colesterolo.

Colesterolo totale: HDL + LDL (le lipoproteine che trasportano colesterolo, una

in modo antiaterogeno, l’altra in modo aterogeno).

Fisiopatologia della placca ateromasica

Ateroma: massa o placca di intima arteriosa (le più soggette sono le coronarie)

degenerata ed ispessita che si ritrova

nell’aterosclerosi.

Viene lesionato l’endotelio dei capillari, e quindi

le LDL passano più facilmente nella

sottomucosa.

Come detto prima, le LDL si modificano grazie

allo stress ossidativo (la parte gialla in foto sono grassi).

Dopo la modifica, le LDL diventano non-self, l’organismo non le riconosce più,

perciò i macrofagi (cellule spazzino, eliminano ciò che è estraneo) eliminano le

LDL ossidate formando le cellule schiumose, che contengono il colesterolo, che

si deposita.

Questa placca si forma già ai 30 anni e pian piano aumenta: questo aumento

va a limitare il flusso del sangue (il cuore fatica a pomparlo) e le cellule vicine

alla placca avranno meno apporto di ossigeno e di nutrienti.

La placca può rimanere come tale o può fessurarsi, rompersi riversando il suo

contenuto, e quindi può formarsi un trombo, che può arrivare al cuore

lesionandolo (anche infarto) oppure può portare ai TIA (attacchi ischemici

transitori), che possono scomparire e il trombo non prolunga la sua presenza in

quel determinato distretto corporeo, oppure le cellule vanno in necrosi e quindi

il danno è permanente.

Nel sangue sono contenuti ossigeno e metaboliti, ma nella zona della placca

l’ossigeno sarà scarso (IPOSSIA): in alcune zone può provocare anche

un’ischemia (ossigeno zero), per cui le cellule di questa zona andranno in

necrosi (e quindi infarto).

Può anche capitare che ci sia una momentanea ischemia, che può essere

risolta.

Il trombo può portarsi sia nel cuore sia nel cervello, dove può dare origine ad

una lesione cardiaca ( —> infarto del miocardio).

Per i lipidi non esistono valori di riferimento: per ogni individuo i valori sono

diversi, quindi il valore soglia varia in base ai fattori di rischio cardiovascolare

(a quali e a quanti sono).

Valori “desiderabili”: valori che minimizzano il rischio di patologie

cardiovascolari di natura aterosclerotica.

- Colesterolo totale (HDL+LDL): <190 mg/dL (anche <200)

- C-LDL: <115 mg/dL, ma vale solo per i soggetti che hanno basso rischio

per MCV, ma per altri soggetti con più fattori di rischio il valore è più

basso

- C- HDL: >60 mg/dL (se il valore è più basso di 40 nei maschi e di 45 nelle

femmine non c’è più protezione)

- Trigliceridi: di per sé non sono aterogeni,

- Apo A-1, tiene conto di tutte quelle lipoproteine a funzione protettiva

- Apo B, tiene conto di tutte quelle lipoproteine aterogene

E’ importante il rapporto tra ApoA-1 e Apo B ma sono altrettanto importanti gli

indici di rischio, ovvero il rapporto tra il colesterolo totale e il C-HDL e il

rapporto tra C-LDL e HDL.

Se si mantengono sotto 4,5 nei maschi e sotto 4 nella femmina, il rischio di

patologie derivanti da MCV è basso.

Colesterolo LDL

Questi chilomicroni subiscono delle modificazioni, non rimangono mai uguali a

se stessi.

I chilomicroni hanno origine intestinale e trasportano lipidi alimentari, poi

vengono degradati e trasformati nei remnants.

Le VLDL trasportano TG di origine endogena, entrano nel torrente circolatorio e

subiscono le analoghe modificazioni dei chilomicroni subite dalle

lipoproteinlipasi, trasformandole prima in un intermedio un po’ più denso.

Le LDL verranno inglobate a livello de tessuti extra epatici che utilizzano il

colesterolo ma possono essere inglobate anche dal fegato.

Nel processo di inglobazione è importante che l’ apolipoproteina venga

riconosciuta dai recettori specifici a livello tissutale epatico ed extra epatico,

ma se non avviene il riconoscimento non avviene l’uptake.

I macrofagi devono eliminare LDL ossidate, non-self, e formano le cellule

schiumose che si depositeranno nel nucleo lipidico e avv