Antiparassitari

Nucleo chinolinico

Malaria: alcaloidi della china - stereoisomeria

1S, 3R, 4S, 8R, 9S

1S, 3R, 4S, 8S, 9R

Malaria: alcaloidi china - conformazioni

Chinina e chinidina differiscono per la conformazione che espone in entrambi i casi i sistemi

ciclici (conformazione aperta). Tuttavia nella chinina OH e NH sono vicini abbastanza da

formare un legame di idrogeno cosa che non si presenta nella chinidina

La chinidina è più potente ma anche più tossica.

Chinina Chinidina

1S, 3R, 4S, 8S, 9R 1S, 3R, 4S, 8R, 9S

Malaria: alcaloidi della china - meccanismo

Il meccanismo di questi alcaloidi è correlato all’utilizzo dell’emoglobina come fonte di

aminoacidi da parte del plasmodio. In questa digestione si libera il gruppo eme, che può

svolgere un ruolo pro-ossidante e tossico per il plasmodio che si difende convertendo l’eme

liberato in dimeri insolubili che precipitano e perdono il loro effetto tossico.

Malaria: alcaloidi della china - meccanismo

A prescindere che la conversione da eme a

ematina e poi ad emozoina sia catalizzata da un

enzima (eme polimerasi) avvenga spontaneamente

(autocatalisi) in condizioni biologiche o sia

promossa dalla presenza di altri composti (ioni,

peptidi o lipidi), il passaggio detossificante

fondamentale per il plasmodio è l’unione di più

dimeri in strutture cristalline ordinate non più

 

solubili Biocristallizzazione Inibire questo

processo diventa un target terapeutico

Malaria: alcaloidi della china - meccanismo

Il principale meccanismo di questi alcalodi si basa sull’inibizione della

biocristallizzazione dell’eme che quindi rimane in soluzione ed è tossico per il

plasmodio

Possibile interferenza con DNA del plasmodio (inib. sintesi ac. nucleici e proteine):

L’anello aromatico e planare della chinolina si intercala tra coppie di basi

Malaria: alcaloidi della china - metabolismo

Benché le forme poliidrossilate siano rapidamente escrete, la formazione di specie

potenzialmente elettrofile può spiegare l’azione pro-ossidante dovuta a sovradosaggio

di questi alcaloidi

Malaria: alcaloidi della china - profilo

Schizonticidi ematici a rapida azione che agiscono nello stadio eritrocitario del

plasmodio, efficace contro tutti i quattro i parassiti.

Gametocidi nei confronti di P. vivaxe P. ovale

Non hanno effetto sugli sporozoiti.

Somministrati per via orale in quanto per via parenterale possono provocare emolisi.

Si legano alle proteine plasmatiche per il 90% e pertanto sono ben diffusi in tutto

l’organismo. Emivita circa 11 ore.

Gli effetti collaterali includono:

- Cinconismo (problemi gastro-intestinali, disturbi visivi, emicrania)

- Ipoglicemia

- Contrazioni uterine

- Effetti a livello cardiaco (ipotensione e prolungamento QT)

Malaria: alcaloidi della china - SAR

Il gruppo vinilico può essere

ridotto e modificato per



esempio a CH=CH-CH

3

L’eliminazione, la modifica del 

attivo; se ox a COOH inattivo

gruppo OH o la sua ossidazione



a C=O inattivo

Consentiti esteri OCOR come

profarmaci La porzione chinuclidinica

non è necessaria purché al

C-9 sia legata un’ammina

alifatica terziaria la cui



quaternalizzazione

Il gruppo Ome può essere inattivo

eliminato, trasformato in

OH o modificato per



esempio OEt attivi L’idrogenazione del sistema

aromatico o l’eliminazione



dell’N anulare inattivo

Malaria: Semplificazione della chinina

Sulla base delle SAR della chinina è apparso chiaro che l’anello chinucleidinico era

quello più facilmente modificabile mantenendone la basicità. Pur mantenendo

l’anello aromatico chinolinico, gli studi hanno perseguito due vie:



- Mantenimento dell’OH della chinina Meflochina



- Inserimento di un gruppo 4-amino Clorochina 

Malaria: 4 ammino chinoline clorochina

Inattivo Clorochina attivo Inattivo

Clorochina

Molto efficace sulle forme eritrocitarie di P. vivax, P. ovale, P. malariae e sui ceppi

di P. falciparum clorochina-sensibili.

Attivo contro i gametocidi di P. vivax, ovale e malariae.

Inattivo sulle forme tissutali di P. vivax e P. ovale.

Malaria: 4 ammino chinoline

Antitrematodi,

antimalarico,

antigiardiaco, antiameba,

clorochina idroclorochina

antiartrosico

Amodiachina Antimalarico Tricomonacid (Antitricomonas)

Malaria: 4 ammino chinoline - meccanismo

Un primo meccanismo implica l’inibizione della biocristallizzazione come già visto per

la chinina anche se l’orientamento è diverso, la clorochina non interagisce direttamente



con il Fe dell’eme ma assume una posizione più laterale ecco perché l’OH non è più

essenziale

Malaria: 4 ammino chinoline - meccanismo

L’azione è potenziata dal fatto che questi derivati si accumulano nel plasmodio a causa

del suo pH più acido

Malaria: 4 ammino chinoline - profilo

rari alle dosi terapeutiche e piuttosto scarsi nell’uso profilattico;

• problemi GI, prurito, ipotensione posturale, incubi, offuscamento della vista;

• ansia e depressione per somministrazioni prolungate;

• cardiotossicità

• Retinopatia per trattamenti a lungo termine con clorochina e idrossiclorochina,

utilizzate nel trattamento di malattie autoimmuni, come artrite reumatoide e Lupus

eritematoso sistemico; visite oftalmiche periodiche per evitare danni retinici

Malaria: mepacrina

Antiprotozoario e antireaumatico, derivato della 9-ammino acridina, noto anche come

chinacrina

Approvato come antimalarico nel 1930 (superato dalla clorochina), è anche

autorizzato per le giardiasi (parassitosi protozoaria intestinale) metronidazolo-resistenti

In alternativa alla clorochina, nel trattamento del Lupus eritematoso sistemico (uso off-

label); profilassi pneumotorace in pazienti ad alto rischio di recidiva (es. fibrosi cistica)

Marcatore fluorescente per la visualizzazione delle piastrine

Meccanismo d’azione simile alle 4-amminochinoline. È anche inibitore della

istamina N-metiltransferasi. Inibisce NF-kB (complesso proteico che controlla

la trascrizione del DNA) e attiva p53 (soppressore tumorale).

Effetti neurotossici (psicosi)

Malaria: mefluochina

Azione antimalarica

Schizonticida ematico contro P. falciparume P.

vivax

Inattiva sui gametocididi P. falciparume sulla

fase epatica di P. vivax

Effetti avversi

Disturbi neuropsichiatrici

Effetti cardiotossici

Polmoniti (FDA)

Meccanismo d’azione (simile a CQ)

Conformazione simile alla chinina

Inibizione della polimerizzazione dell’eme

formando di complessi tossici con l’eme in grado

di alterare le membrane dei parassiti e

d’interagire con altri componenti del plasmodio

Novità: Inibitore della sintesi proteica

Malaria: mefluochina - stereochimica

Molecola chirale con 2 centri chirali: 4 stereoisomeri con potenza antimalarica

analoga.

In commercio come racemato degli enantiomeri (R,S) e (S,R).

La concentrazione plasmatica dell’isomero (-) è significativamente più elevata

dell’isomero (+) (emivita più lunga).

L’isomero (+) è più efficace nel trattamento della malaria.

L’isomero (-) lega specificamente i recettori adenosinici del SNC (effetti psicotropi).

Malaria: mefluochina - meccanismo

Benché progettato come derivato

semplificato della chinina mostra un

meccanismo di inibizione della sintesi

proteica interagendo con il ribosoma

parassitario.

Malaria: 8 amino chinoline

Primachina Pamachina Pentachina

Efficaci sia contro le forme tissutali primarie e secondarie che contro le forme sessuate

ematiche

Primachina

Antimalarico attivo su forme esoeritrocitiche e gametociti.

In combinazione con clindamicina, viene utilizzato nel trattamento di Pneumocystis

pneumoniae (PCP), infezione micotica ricorrente nei malati di AIDS e, più raramente, in

pazienti trattati con immunosoppressori.

Non somministrato a pazienti con infezioni da P. vivax e P. ovale.

Malaria: 8 amino chinoline

L’effetto pro-ossidante antimalarico risulta

particolarmente evidente nell’inibizione di

enzimi che contengono sistemi Fe-S come

centri catalitici (enzimi implicati nella

biosintesi, nella catena respiratoria e nella

detossificazione )

Malaria: altri analoghi schizonticidi

Alofrantina Utilizzato solo in

Fenantrene sostituito, combinazione con

strutturalmente correlato artemether

agli alcaloidi della china

Malaria: Artemisinina

Sesquiterpene lattonico estratto dalla

pianta cinese artemisina annua.

Artemisinina e derivati ridotti hanno

azione più rapida di tutti gli altri

antimalarici verso P. falciparum. ACT

(Artemisin-combination therapy)

considerato standard mondiale.

Utilizzato anche nella malaria da P.

vivax. Malaria: Artemisinina

Sebbene il meccanismo antimalarico

dell’artemisinina è ancora in parte da

chiarire si può evidenziare come la

funzione endoperossidica ciclica

reagisca con l’eme producendo specie

radicaliche pro-ossidanti che sembrano

avere un’azione particolarmente tossica

sulle proteine mitocondriali della

malaria

Malaria: Artemisinina

Diverse evidenze mostrano che ART agisce perturbando l’omeostasi redox del parassita.

Quando il parassita infetta i globuli rossi, consuma Hb dentro il vacuolo digestivo, libera l’eme;

il Fe riduce il legame perossidico dell’ART generando Fe-ossene, con conseguente produzione

di ROS e danno (fino a morte) al parassita. ART inibisce anche proteasi specifiche del

plasmodio Malaria: Antimetaboliti

L’evidenza che la pirimetamina aveva attività antifolico antimalarica ha portato allo sviluppo di

derivati guanidinici (proguanil) che in vivo cuclizzano a dare il cicloguanil attivo come

antifolico Malaria: Proguanil

Derivato biguanidico che deve la sua

azione al suo metabolita triazinico

ciclico (Cicloguanil).

Azione profilattica e soppressiva sugli

sporozoiti di P. falciparum

Attivo come inibitore della DHFR e timidilato

sintasi

Malaria: Proguanil

Nel Plasmodio esiste un solo enzima che ha funzione di DHFR e TS la cui inibizione

riveste quindi un ruolo particolarmente efficace nell’azione antimalarica (domini giallo-

verdi DHFR; domini blu e viola, TS). Questo però implica anche chiari e prevedibili

meccanismi di resistenza riconducibili a mutazioni specifiche di tale proteina.

Malaria: Atovaquone

Naftochinone, analogo dell’ubichinone,

con attività antipneumocistica.

Utilizzato nel trattamento e profilassi di:

1) malaria, in associazione con proguanil

(Malarone);