Antimicobatterici

Farmaci

Antimicobatterici

- Tubercolosi (M. tubercolosis)

- Lebbra (M. Leprae)

Micobatteri: caratteristiche strutturali

Micobatteri: caratteristiche strutturali

Micobatteri: caratteristiche strutturali

Micobatteri: terapia antitubercolare

La terapia antitubercolare standard

consiste in

- una fase iniziale di 2 mesi con

l’associazione di isoniazide,

rifampicina, pirazinamide ed

etambutolo, con cui si dovrebbero

eliminare la maggior parte dei bacilli

tubercolari, i sintomi si risolvono e il

paziente cessa di essere contagioso e

- una fase di mantenimento di 4 mesi

con isoniazide e rifampicina,

necessaria al fine di eliminare i

micobatteri persistenti e prevenire le

recidive.

Altre classi di farmaci anti-TBC includono:

- Aminoglicosidi

- Fluorochinoloni

Micobatteri: terapia antitubercolare

Sono tutti farmaci che sono somministrabili per os e penetrano nel SNC

Micobatteri: Isoniazide

L’isoniazide (INH), o idrazide dell’acido isonicotinico, è una molecola la cui sintesi risale ai

primi del 900, mentre la sua scoperta come primo e potente farmaco anti-TBC risale ai

primi anni 50 allorquando furono testate una serie di molecole che derivavano dai residui

di combustibili. INH è un potente battericida verso i bacilli sia intra sia extracellulari

mentre è solo batteriostatico verso le forme dormienti.

Micobatteri: Isoniazide - meccanismo

L’isoniazide è un profarmaco che viene attivato dalla catalasi (KatG) presente nel

micobatterio che degrada l’isoniazide formando il radicale acile che reagisce con il NAD

presente nel bacillo e forma un addotto acil-NADH non più attivo.

Micobatteri: Isoniazide - meccanismo

L’addotto INH-NAD va a inibire l’enzima inhA enoil-ACP riduttasi che gioca un ruolo

essenziale nella fase II della sintesi degli acidi micolici

Micobatteri: Isoniazide - meccanismo

Micobatteri: Isoniazide - meccanismo

Micobatteri: Isoniazide - metabolismo

Micobatteri: Isoniazide - metabolismo

L’acetilidrazide viene ossidata ad acido idrossamico dai citocromi epatici. Questo

metabolita è tossico perché forma il radicale acetilico e per la reattività tipica degli acidi

idrossamici (riarrangiamento di Lossen)

Tossicità degli acidi idrossamici

Reattivo

mutageno

Micobatteri: isoniazide - derivati

Idrazoni si comportano da

profarmaci e liberano INH nello Attive come tali con un profilo

stomaco a pH acidi. Sono stati simile all’INH. Modifiche tollerate

prodotti combinando INH con il in R1 e R2, se si modifica R3 il

gruppo CHO della streptomicina composto diventa inattivo

ottenendo un effetto sinergico

Micobatteri: etionammide

L’etionammide è un farmaco anti-TBC di seconda scelta con un meccanismo del tutto simile

a quello dell’INH. E’ una molecola molto lipofila che quindi penetra efficacemente

all’interno del bacillo. Alla lipofilia contribuisce il gruppo etilico che tuttavia se inserito in

analoga posizione nell’INH ha un ruolo sfavorevole. Viene usato al posto dell’INH per

trattare ceppi resistenti alle terapie standard. Somministrato per os ha un’ottima

distribuzione nei tessuti e la tossicità è legata al metabolismo della fuzione tioamidica

Micobatteri: etionammide

La principale differenza con INH è che l’etionammide agisce con un profarmaco attivato da

una monossigenasi EthA che catalizza una simile reazione di ossidazione con formazione

dell’addotto ETH-NAD che va ad inibire lo stesso enzima InhA.

Micobatteri: etambutolo

Farmaco di prima scelta, anche se inattivo

verso le forme quiescenti. Contiene due centri

chirali, azione altamente stereospecifica dato

che l’isomero D(-) è 200 volte più attivo

dell’L(+). Inibisce le arabinosil transferasi EmbA

ed EmbB bloccando il legame tra acidi micolici

e polisaccaridi.

Micobatteri: etambutolo - metabolismo

Gli effetti collaterali sono correlati alla

capacità di chelare i metalli ed in

particolare la buona chelazione del

Cu++ che comporta deficit

mitocondriali specie a livello

neuronale con particolare riferimento

al nervo ottico.

L’etambutolo causa quindi neuropatia

ottica che si manifesta con

diminuzione della vista ed è

completamente reversibile se la cura

viene interrotta prontamente ai primi

sintomi

Micobatteri: pirazinamide

Pirazinamide Nicotinamide (vitamina PP)

Analogo strutturale della vitamina PP struttura presente in numerosi cofattori e che ha

anche essa una debole attività anti-TBC. Il meccanismo d’azione della Pirazinamide non è

ancora del tutto chiarito: si sa che (a) non interferisce, come gli altri, con la sintesi della

parete, (b) risente della presenza di una amidasi specifica del micobatterio le cui mutazioni

portano a farmacoresistenza e (c) è massimamente attiva quando il bacillo si trova in

tessuti caratterizzati da un basso valore di pH (per esempio nei monociti).

Micobatteri: pirazinamide - meccanismo

Micobatteri: pirazinamide - metabolismo

Amidasi e xantine ossidasi epatiche convertono la pirazinamide in Acido Pirazoico e idrossi

derivato che sono responsabili della epatotossicità che, anche se non molto frequente, è il

principale effetto collaterale insieme alla iperuricemia. Le corrispondenti amidi sono molto

meno epatotossiche.