Chimica farmaceutica e tossicologica - antimicobatterici

Storia dei diaminodifenilsolfoni

1939 – Attività tubercolostatica del DAPSONE

“Fenilogo” dei sulfamidici, inattivi contro i micobatteri

Meccanismo d’azione

Agiscono come i sulfamidici, sono antagonisti del PABA.

Spettro

È ampio come antibatterico, attivo contro i micobatteri; per la tossicità elevata è usato come antileprotico dove gli altri chemioterapici falliscono in vivo.

Sintesi del dapsone

HNH C3O SO Cl2 2 O2 OAlCl SCHN 33H OOacedapsone N CH 3HH N2 OSOdapsone NH2

L’acedapsone è attivo per idrolisi in vivo.

L’idrolisi è tanto lenta che il composto somiglia ad un preparato “depot”.

Acidi carbossilici e derivati

COOH Attività batteriostatica scoperta nel 1946

OH Scarso sviluppo di resistenza

NH 2 acido paramino salicilico

Meccanismo d’azione

Antagonista del PABA nella sintesi dell’acido diidropteroico come sulfamidici e sulfoni.

HN NHO Attività battericida e

batteriostatica scoperte nel 1952
Rapido sviluppo di resistenza
Nisoniazide
Meccanismo d'azione
L'idrolisi dell'isoniazide nella cellula batterica porta alla formazione dell'acido piridin-4-carbossilico, il quale poiesercita un'azione antagonista nei confronti del NAD.
Le modalità di competizione non risultano ancora note.
OHO O - azione antagonista nei confronti del NAD
NH2 N N
Tioamidi
Scoperta nel 1956 come battericida.
NHS2 - Si ha un veloce sviluppo di resistenza
Notevole tossicità
NC H2 5 - Incompatibilità con alcolici ed antibiotici orali
etionamide
Meccanismo d'azione
Liberazione intracellulare di HS2
Battericida
NHS2 - Si ha un veloce sviluppo di resistenza
C'è una migliore tollerabilità gastrica
NC H3 7
protionamide
Meccanismo d'azione
Liberazione intracellulare di HS2
Sintesi di etionamide e protionamide
COOEtO OO OEt CNO OEt NaOC H NCH C R H N2 53 R 2 - 2 H OR = C H o C H - C H OH O O 22 5 3 7 2 5O OEt RNO

H2,4-diossicarbossilato di etile + HCl- C H OH2 5- CO 2- NH 3OC H ClOOC H OO 2 52 5 COOHPOCl3PClC H OHH , Pd 52 52 - HCl RNOR RR N NN Cl Cl H+ NH 3- C H OH2 5 N NHSNHO 22 CP O H S2 5 2- H O2 R RN NRN

Terapia antitubercolare

Il PAS è attivo solo a dosi molto elevate

La terapia è di combinazione Ritarda lo sviluppo di resistenza

ISONIAZIDE + STREPTOMICINA + PAS

Molto attivi Minori effetti collaterali

ISONIAZIDE + STREPTOMICINA + ETAMBUTOLO a parità d'attività

ISONIAZIDE + STREPTOMICINA + RIFAMPICINA

Variazioni strutturali: consentite, se in vivo si rigenera il PAS.

ISONIAZIDE antitubercolare di prima scelta e componente di tutte le terapie di combinazione

PIRAZINAMIDE poco impiegata per la sua tossicità epatica

ETIONAMIDE antitubercolari di seconda scelta; attività tubercolicida,

PROTOTIONAMIDE ma: notevole tossicità, irritazione gastrica, incompatibilità con alcolici e antidiabetici

EtilendiammineEt Et Rapido sviluppo di resistenza

N N

Batteriostatico

H₂O