Alzheimer

Studio 1: Gli oligomeri solubili bloccavano la capacità delle neuroni da fare sinapsi (bloccavano

completamente la potenziazione delle neuroni) Questo si studia utilizando amiloide sintetico.

(synthetic soluble oligomers bind to mature synapses: effect on synaptic plasticity induction)

Studio 2: L’anno dopo si studia l’amiloide e si vede che il dimero è la prima forma tossica

dell’amiloide (alla stessa concentrazione ha un efetto tossico) Ha un bloccamento del

potenziamento. (Soluble A(beta) dimers from AD patients interfere with their function)

Questa dimostrazione si fa con il Bapinezumab che e in grado di impedire alla beta amiloide da

ligarsi alla sinapsi. Impide che la beta-amiloide si leggi alla sinapsi è ha questo effetto tossico.

Questa unione determina un blocco (concentrazione dependente) QUesto fármaco mostra una:

-​ Riduzione del legame di Abeta solubile con sinapsi ippocapali

-​ Blocco dell’endocitosi dei recettori per il glutamato in sinapsi

-​ Riduce l’iper-fosforilazione di Tau indotta da Abeta

-​ Prevenzione della riduzione del numero di spine dentritiche (sinapsi) indotta da Abeta.

Recupero dei deficit comportamentali in modelli transgenici di malattia di

-​ Alzheimer

Organotypic Mouse/rat hippocampal slices

Gli Abeta oligomeri, ma non le monomeri, possono diminuire la densità dendrítica della spina.

Esempio di colture organotipiche: preparazione di fettine organotipiche di ippocampo di ratto.

APP Overexpression Depresses Excitatory Synaptic Transmission

Modelli animale: Implicazioni terapeutiche

To bridge the wide gap between molecular biology of AD pathogenesis and clinical

therapeutics, it is essential to have valid non-human animal models to investigate disease

mechanisms, test treatments (cognitive effect) and evaluate preventive strategies.

AD models have been created with invertebrates with very short life span (Drosophila) to

non-human primates.

Because of the rare instances of spontaneous AD pathology in non-human species, animal

models have been developed using various genetic, biochemical or other manipulations to

approximate full-blown symptoms of the disease.

While each animal model has limitations, the value of animal models for research on AD is

immeasurable.

1990s: transgenic mouse models of AD

During the past 2 decades, the identification and the elucidation of susceptibility and causative

genes for Alzheimer disease as well as proteins involved in the pathogenic process has greatly

facilitated the development of genetically altered mouse models

AD transgenic mice

Transgenic mice that overproduce a mutated form of (human) APP and/or Tau mimic many

facets of the human disease and lend credence to the amyloid cascade hypothesis.

These mice have allowed us:​

- to understand more about the progression of the disease​

- how the pathology affects the local brain environment to cause cognitive deterioration​

- to explore potential therapeutic avenues.

Although these mice do not mimic several aspects of the human disorder, these differences

have led to some of the more intriguing discussions about human AD.

Il modelo di Alzheimer utilizato in vivo sono tutti modeli trangenici che vano a replicare quelle

alterazione che si trovano nelle 3-5% dei pazienti con Alzheimer. Questi mutazioni nos han

permitido estudiar a fondo el Alzheimer de origen genético.

Obiettivamente in questi modelli genetici possiamo trovare la presenza del amiloide e anche

l’aumentata esperessione della proteína Tau.

La perduta della spina si observa in vivo in dentriti che sono vicini a plache amiloide in topi

APP-PSI.

Il modelo animale mi serve per studiare l’efficacia di farmaci perche solo l’aminale può replicare

i sintomi assciati al farmaco. Molti farmaci funzionano benissimo nei animale ed dopo, nel

uomo, non hanno la stessa funzionalità.

Il primissimo anticorpo monoclonale (Bapineuzumab) funcionaba benissimo nei modielli

animale: Recupero dei déficit comportamentali in modelli transgenici di MA. Non sono stato

affidabili perchè non hanno lo stessi effetti nel uomo.

L’altro problema è che l’animale transgénico non è un modelo propio d’Alzheimer sporadico.

Entrambi presentano:

- Amyloid plaques

- Hyper-phosphorilated tau

- OR BOTH

ALL BASED ON OVER-EXPRESSION OF MUTATIONS ASSOCIATED WITH EARLY ONSET AD.

Therefore excellent to study the biology of the Abeta peptide, but less relevant to disease

dynamics

The content of intraneuronal APP is negatively correlated with dendritic spine density in vivo

in APP23 mice. +APP = -Densità spinale

Transgenic mouse models of AD are created with genes expressing mutations present in

early-onset familial AD, a form of AD representing <5% of AD cases

There are no mouse lines that fully model disease progression of late-onset sporadic AD that

accounts for >95% AD cases