Domande e risposte esame di Chimica farmaceutica applicata

CO-CRISTALLI E APPLICAZIONI FARMACEUTICHE

Definizione (vd linea guida EMA) e struttura, relazione con sali e pseudopolimorfi.

Strutture cristalline di un API derivate dall’ingegnerizzazione dello stato solido della struttura

cristallina. Combinazione dell’attivo con molecole complementari che possono essere di diversa

natura (altri API o eccipienti). Distinti dalle fasi eterogenee o miscele di singole fasi cristalline

poichè il co-cristallo è una precisa struttura cristallina dell’API. Alcuni riferiscono il termine solo a

componenti solidi a temperatura ambiente per distinguerli dai solvati e gli idrati, ma molti solventi

e API possono essere liquidi a questa temperatura. Bisogna anche distinguerli dai Sali (interazioni

ioniche elettrostatiche) poiché i cocristalli invece hanno interazioni non ioniche (anche con legami

idrogeno con molecole non ionizzate).

• Cocristallo= strutture cristalline composte da diverse molecole una delle quali è l’API e

partecipano con un rapporto stechiometrico definito associate con legami non covalenti e

non ionici. Hanno caratteristiche simile ai solvati e gli idrati e si possono distinguerli da

questi ultimi poiché nel caso dei cocristalli il coformer non è un solvente.

• Coformer= qualunque componente che interagisce in modo non ionico con l’API nel

cristallo e che non è un solvente (solitamente non è volatile).

• Polimorfo= diverse forme cristalline dello stesso attivo. Vengono inclusi idrati, solvati e

forme amorfe. Diverse forme polimorfe sono considerate come lo stesso attivo. 24

• Sali: composti cristallini con interazioni ioniche. Dal punto di vista regolatorio diversi Sali

dello stesso attivo sono considerati diversi API (non posso regolarizzarli allo stesso modo).

Quando differenza di pka<1 è cocristallo, quando >=1 è un sale.

proprietà̀

Influenza sulle dell’API che possono essere modificate dalla formazione di cocristalli.

Proprietà chimico fisiche possono essere modificate poi studiate e caratterizzate.

- Punto di fusione: solitamente è intermedio tra quello dei due componenti (API e

coformer). Nel caso dell’eutettico invece il punto di fusione è più basso di quello di

entrambi i due componenti.

- Solubilità: scegliendo cofromer molto solubili si ha un netto miglioramento della solubilità

dell’API

- Velocità di dissoluzione: farmaco con acido glutarico

- Stabilità chimica

- Formazioni di idrati: minore tendenza a formarli. Può essere vantaggioso quando la forma

anidro ha maggior solubilità o velocità di dissoluzione.

Metodi di preparazione

• Metodo di co-solubilizzazione: lenta evaporazione da soluzioni con concentrazioni

equimolari

• Metodo termico: riscaldamento per favorire la dissoluzione e poi raffreddamento e

crescita del cocristallo

• Cogrinding: le due polveri vengono co-macinate ( a volte con un saolvente che funge da

catalizzatore)

MICELLIZZAZIONE

Formazione di micelle a base di tensioattivi: solubilizzazione di API, CMC, somministrazione in

vivo e possibili conseguenze alla diluizione.

Processo legato alla natura anfifilica dei tensioattivi (testa idrofila e porzione idrofobica). Quando

c’è interfaccia il tensioattivo si dispone con la testa verso la fase idrofila e parte idrofobica verso

fase lipidica o aria. Tutti i tensioattivi sono caratterizzati da CMC= concentrazione micellare critica

che è il massimo limite di solubilità del tensioattivo nel solvente acquoso. Quando la

concentrazione supera la CMC, questi formano spontaneamente delle strutture micellari in cui

aggregano spingendo la porzione idrofila nell’ambiente acquosa e mettendo l’una con l’altra le

porzioni idrofobiche. strutture piccole in caso di tensioattivi a basso PM. La CMC viene individuata

mettendo in grafico sull’ascissa si ha la concentrazione del tensioattivo e sull’ordinata la tensione

superficiale del fluido. Quando si aggiunge tensioattivo, si ha una diminuzione della tensione

superficiale fino a raggiungere un plateau (le molecole non si dispongono più nell’interfaccia ma

formano le micelle). Le micelle possono essere utilizzate per la somministrazione di API poco

solubili per via endovenosa molto critici per il mantenimento in soluzione (PG-40 CASTOR OIL). La

solubilità dell’attivo aumenta all’aumentare della concentrazione del tensioattivo che ingloba

l’API. 25

Attenzione ai tensioattivi sensibili ad un effetto di diluizione che distrugge il sistema micellare e

porta a veloce metabolizzazione ed eliminazione nel torrente circolatorio. Questa può essere

critica quando si scende sotto la CMC poiché le micelle si aprono ed il farmaco non è più

solubilizzato. Quando si può avere situazione critica:

1. In fase di preparazione, quando il sistema micellare è concentrato per preparare al

momento dell’uso con una fisiologica una preparazione endovenosa.

2. A seguito di somministrazione endovenosa. Il sistema subisce una fisiologica diluizione nel

torrente circolatorio

Necessario caratterizzare micellizzazione in vivo:

- Diluizione porta Abbassamento della concentrazione del sistema sotto CMC e farmaco

viene rilasciato.

- Aggiunta di nuovo tensioattivo nel sistema iniettato può portare a riformazione delle

micelle ma tensioattivo può essere eliminato dagli enzimi o legarsi alle proteine

plasmatiche. Questo sposterebbe l’equilibrio verso il monomero del tensioattivo

determinando la rottura del sistema micellare.

- Il farmaco può legarsi a proteine o altro componente plasmatico con carattere lipofilo.

- Partizione del farmaco libero in domini lipofilici

- Farmaco ceduto in uno scenario di diluizione: si scende anche sotto alla concentrazione

satura e quindi il farmaco solubile (punto più favorevole)

- Se a seguito di liberazione il farmaco ha concentrazione così elevata da essere sopra la

soglia di solubilità si può avere precipitazione (scenario più sfavorevole)

Micelle come drug delivery systems (micelle polimeriche): caratteristiche dei polimeri

utilizzabili, CMC.

Tensioattivi polimerici con scopo di solubilizzare il farmaco e mettono in gioco caratteristiche

importanti per la cinetica e per la distribuzione in vivo del drug delivery system. Possono essere

caratterizzati da bassa CMC e necessità di aumentare la semivita di circolazione per raggiungere

l’obiettivo di sfruttare EPR effect (= Enhanced Permeability and Retention. Sistemi tendono

accumularsi in siti dove ci sono lesioni tumorali poiché ci sono particolari caratteristiche di

permeabilità). Si ha il self-assembling delle molecole creando sistemi nanoparticelari (100-500

nm). Possono essere di due tipi: co-polimeri a blocco (sistema in cui le catene si uniscono dalla

coda idrofobica) e a Graft (all’esterno le frazioni idrofiliche formano una catena e le porzioni

idrofobiche si congiungono tra di loro). Nei di-block la porzione idrofilica è sempre un PEO

(polietilenossido). Nei tri-block i blocchi idrofili sono gli estremi delle catene e quello centrale è

quello idrofobico, come quello dei polossameri. Per ottenerli si parte da polimero e farmaco in

solvente organico (co-solvente miscibile con acqua), poi sia aggiunge tutto in ambiente acquoso e

si ha auto assemblamento del sistema e poi si allontana il solvente organico per dialisi o

evaporazione. Hanno caratteristiche simili a sistemi con tensioattivi a basso PM, ma con valori di

CMC molto più bassi rendendoli vantaggiosi per somministrazione endovenosa (quindi stabili a

diluizione nel torrente circolatorio). I polossameri sono molto utilizzati: estremità con etilenossido

e centrale con propilenossido. Si preparano per catalisi alcalina da i monomeri. Si parte dalla

porzione centrale (y volte di ripetizione) dalla quale cresce la parte idrofilica laterale (x volte di

ripetizione). PLURONIC L61 (con Hlb più alto e quindi più idrofobico), P85 e F127 hanno diverso

peso molecolare e diverso grado di idro-lipofilicità. 26

CICLODESTRINE

Caratteristiche strutturali dei principali tipi di ciclodestrine di uso farmaceutico.

Importanti eccipienti che danno con API dei complessi di inclusione, l’attivo (guest) si inserisce

all’interno di una cavità formata da una struttura ciclica della CD (host). Associazione reversibile

che modifica le proprietà di solubilità, biodisponibilità (promozione assorbimento), stabilità e

caratteristiche organolettiche del guest. In questo caso si usano per migliorare la solubilità. Le CD

hanno PM alto (1000-2000 Da) e sono idrofile. Sono oligosaccaridi con unità glucopiranosidiche (6

nella alfa, 7 nella beta e 8 nella gamma) a struttura toroidale (a cono tronco). La superficie esterna

è più idrofila di quella interna. Tra le forme native quella più comune è la beta, ma ha un limite: è

poco solubile e quindi non molto adatta a solubilizzare API poco solubili. La derivatizzazione data

da sostituzioni sugli ossidrili possono dare aumento della solubilità (metilazione random,

introduzione gruppo idrossipropilico) per rendere adatto anche all’uso parenterale.

Le CD naturali sono utilizzabili in formulazioni orali e topiche (ben tollerate e no tossicità). I

derivati invece sono tutti utilizzabili per via topica e orale con attenzione con le metilate poiché

potrebbero dare tossicità dato che sono assorbibili. La somministrazione per via parenterale

dipende dalla solubilità dei complessi (alfa ben solubile, gamma abbastanza che però può dare

fenomeni di aggregazione e beta no, ma i derivati idrofili sì).

Possibili interazioni tra CD e ligando (stechiometria di interazione).

- Idrofobicità dell’attivo favorisce interazione la ciclodestrina piuttosto che all’ambiente

acquoso.

- Dimensioni: le dimensioni cambiano la capacità di creare un complesso di inclusione

rispetto a una molecola.

- Possibilità di dare legami idrogeno

solubilità̀

Diagrammi di di fase: come si ottengono, che informazioni danno.

Si utilizzano per la caratterizzazione. Quantità crescenti di CD e concentrazioni costanti di sostanza

e un egual volume di solvente. I vial vengono chiusi e termostatati a T costante sotto agitazione. Si

analizza la soluzione per analizzare il soluto. In ascissa si ha la concentrazione di CD e in ordinata la

concentrazione della sostanza quantificata in soluzione. Nei diagrammi si possono avere diverse

situazioni:

1. Vial senza CD. Concentrazione di farmaco in equilibrio con il corpo di fondo.

2. Curva AL: Si ha una retta con un aumento di concentrazione del farmaco in soluzione

direttamente proporzionale all’aumento di concentrazione di CD.

3. Curva AP e curva AN: crescita continua ma c’è una deviazio