Preparazione per compitino 1° Modulo Psicobiologia

EPIGENETICA

Il principio: Non è solo il genotipo a determinare lo sviluppo di un fenotipo più o meno vulnerabile verso il fattore di rischio ambientale ma l'ambiente stesso a partire da un genotipo potenzialmente non a rischio può determinare un fenotipo a rischio perché cambia la trascrivibilità di specifici geni. Quindi nonostante il gene ci sia non viene trascritto quindi è come se non ci fosse e il fenotipo sarà ovviamente diverso. 4- L'assunzione di sostanze d'abuso può essere un fattore di rischio ambientale che interagisce con una vulnerabilità genetica ma anche un fattore ambientale che promuove lo sviluppo di un fenotipo a rischio in assenza di fattori di rischio genetici. Fornire un esempio per ciascuna affermazione. (Fare un esempio di un meccanismo che potrebbe rendere un soggetto più sensibile alla dipendenza da sostanza di abuso.) Polimorfismo del gene COMT -> soggetti con uno o due allelival/met – val/val mostrano un aumento del rischio di sviluppare sintomi psicotici, deficit di memoria e attenzione in seguito a uso di cannabis (THC), rispetto a soggetti met/met. Ciò vale anche per effetti acuti della droga. L'assunzione ripetuta di cocaina aumenta la vulnerabilità alle malattie correlate allo stress, indipendentemente dal genotipo. Essa provoca una diminuzione degli enzimi writer GOA e GLP nel NACC e una diminuzione della metilazione dell'H3-lisina9. Ciò provoca attivazione di numerosi trascrittori plasticità-relati, aumento della densità delle spine dendritiche e della ricompensa della cocaina. Esperimento topi DBA e C57 Argomento: Interazioni Gene x Ambiente Geni studiati: DBA (marroni e calmi) e C57 (neri e attivi) - (linee genotipiche stabili di topi) Outcome: sviluppo di dipendenza Fattore ambientale: esposizione a sostanza d'abuso Procedura: Gli animali sono messi in una stanza divisa in due e i due ambienti

Sono diversi l'uno dall'altro. In uno dei due viene messo un biberon con sostanza d'abuso e nell'altro viene messo un biberon con acqua e zucchero. Dopo una settimana di esposizione si tolgono i biberon e si osserva in quale ambiente il topo preferisca passare il suo tempo (PLACE PREFERENCE TEST).

Risultato: Mentre i DBA non mostrano nessuna preferenza significativa per uno dei due ambienti, i C57 preferiscono in modo significativo l'ambiente appaiato con la sostanza d'abuso.

Conclusione: Il genotipo DBA è resiliente, il genotipo C57 è vulnerabile.

Cosa sono i C57 e i DBA?

Sono topi con differenze genetiche. I C57 sono vulnerabili alla dipendenza da cocaina, mentre i dba sono resilienti. Ma in carenza di cibo (situazione stressante) i dba rispondono come c57 cercando la cocaina. Quindi anche in presenza di genotipo resiliente (dba) l'interazione con l'ambiente può modificare la risposta comportamentale.

Questo riguarda il terzo

Approccio dell'interazione gene-ambiente.

5- Qual è la caratteristica principale dei difetti della sinaptogenesi nella sindrome dell'x fragile? Per quale motivo la gravità dei deficit cognitivi varia tra gli individui affetti? (La sindrome X-fragile può essere considerata legata ad un difetto nella sinaptogenesi. Giustificare)

V/F: 6- Esperienze precoci avverse possono "programmare" la funzionalità dell'asse HPA. L'idea che viene proposta adesso è che tutti questi livelli siano modificabili e programmabili ad esempio dalle esperienze precoci e questo renderà più o meno costoso il mantenere un certo tipo di comportamento. Ogni volta che facilito l'attività della corteccia prefrontale osservo un comportamento più resiliente e ogni volta che la disfacilito osservo un comportamento più vulnerabile. Ogni volta che aumento l'attivazione sottocorticale relativamente a quella corticale osservo

un comportamento vulnerabile, mentre ogni volta che la diminuisco osservo un comportamento resiliente.

In linea con queste ipotesi il gruppo di Nestler ha mostrato che durante un protocollo di sconfitta sociale cronica, se si aumenta artificialmente l'attività dei neuroni della corteccia prefrontale gli animali sono tutti resilienti; se invece la si riduce gli animali sono tutti vulnerabili.

Per cui resilienza o vulnerabilità dipendono da quanto riesce a rimanere attiva la corteccia prefrontale rispetto alle strutture sotto corticali.

VERO: programmazione materna della risposta allo stress -> cure materne intense (esperimento topo alto LG-ABN) durante i primi giorni di vita riducono la metilazione sul promotore del gene per i recettori dei GC nell'ippocampo -> sintesi di più alti livelli di recettori -> feedback per il cortisolo più sensibile = migliore risposta allo stress nei soggetti deprivati di cure materne (basso LG-ABN) si osservano livelli

più alti di ACTH inseguito a stress, per la bassa quantità di GC, ippocampali.

7- Per caratterizzare un presunto modello animale di deficit cognitivi inseriresteanche test di plasticità sinaptica ippocampale?

8- Se la densità delle spine dendritiche in una struttura nervosa rimane costante inseguito ad una modifica dell'esperienza se ne può dedurre che in quella struttural'esperienza non abbia prodotto fenomeni di plasticità sinaptica.

In questi modelli si è visto che i neuroni perdono delle spine dendridiche e ci sonodelle alterazioni della plasticità sinaptica, presenti prima del presentarsi delleplacche. Si ipotizza che in realtà ci sia un ruolo importante per l'amiloide diffusa(peptidi di β-amiloide che si trovano ancora allo stadio di singolo peptide Aβ, nonessendosi ancora aggregati e quindi non si sono formate le placche), è possibile chequesto peptide Aβ influisca negativamente

sulla plasticità sinaptica. Ci sono studi in cui sono stati purificati dei peptidi Aβ, e si è visto che somministrandoli c'era un effetto negativo, inizia un deficit di attivazione cerebrale. 9- Per "molecular scar" si intende la modifica epigenetica che rende duraturi gli effetti di un patogeno ambientale. (Per "molecular scar" si intende una alterazione strutturale di alcune molecole coinvolte nella plasticità sinaptica.) (Nella parte sull'epigenetica, per quanto riguarda le MOLECULAR SCAR ovvero le cicatrici molecolari, si può dire che sono modificazioni epigenetiche che rendono durature gli effetti di un patogeno ambientale?) Sì. → deacetilazione istoni/metilazione DNA basso BDNF nell'ippocampo → Acetilazione istoni/demetilazione DNA alto BDNF nel NAcc 10- In modelli animali della sindrome di Rett è possibile intervenire con protocolli ambientali per ridurre alcuni dei deficit della malattia. Questo

è dovuto al ripristino del gene mancante in questi animali.

11- Le modifiche epigenetiche, una volta avvenute non sono più modificabili. (Cosasi intende per modifiche epigenetiche? Fare un esempio.)

FALSO: Una modifica epigenetica causata dall’ambiente precoce di sviluppo è sempreirreversibile

Esempio: esperimento sulle cure materne. Si dava un trattamento per far aumentarel’acetilazione degli istoni. Quelli cresciuti con bassi livelli di cure normalizzavano larisposta allo stress.

Bassi livello di cure, eccesso di metilazione del dna sul recettore dei glucorticoidi. Lalevo, torna tutto come era prima.

Con la somministrazione degli Hdac si aumentava l’acetilazione. Inibizione Hdac cheinibisce l’acetilazione. Tolgo chi leva l’acetilazione. Agenti che promuovonol’acetilazione.

L'esempio sulle cure materne nel topo, ovvero dicendo che un topo nato da madre conbasso livello di cure materne, se tolto da lei e cresciuto da una madre con

alto livello di cure materne, avrà un atteggiamento molto curante nei confronti dei piccoli. Cioè in quel caso il topo non sviluppa un basso livello di cure materne come avrebbe invece fatto se fosse stato cresciuto dalla madre "naturale". Comunque anche se lo faccio crescere per un certo tempo in un determinato ambiente e poi sempre da piccolo lo metto nell'altro si ha appunto una modifica data dell'esperienza che ha cambiato la situazione precedente.

È falsa, inoltre, perché le modifiche epigenetiche sono dinamiche. L'epigenoma è modificabile a differenza del genotipo che è ereditario e non modificabile.

VERO: Dipende dal tipo di modificazione perché ci sono anche modifiche epigenetiche che non sono più reversibili (es: se non insegno a parlare al bambino in età precoce da adulto non sarà più in grado di farlo). In questo caso è l'esperienza che ha deciso se far esprimere il gene per

il linguaggio o no. Quindi è un meccanismo epigenetico che non può più essere cambiato. Oppure altre modifiche epigenetiche come per esempio la mancanza di cure materne da piccolo. In questo caso da adulto non è detto che non posso più cambiare l'effetto che la mancanza ha avuto su di lui, ovvero l'adulto può mettere in atto altre modifiche epigenetiche che lo porteranno a diventare una persona maggiormente resiliente. Quindi in questo caso è reversibile. Nel caso prima no. È vero che le modifiche epigenetiche sono reversibili ma non sempre, questo perché se in età precoce io tolgo l'esperienza per esempio della vista, il correlato corticale non si svilupperà ma anzi tenderà a cambiare da un punto di vista strutturale (l'area della v1 diminuisce) e funzionale (l'area V1 prenderà le connessioni di altre aree). Questo vuol dire che in questo caso una modifica epigenetica

(l'espressione dei geni) può portare a un cambiamento tale nel nostro cervello che non può più essere reversibile. L'occhio deprivato diventa ambliopia e la visione binoculare è danneggiata per sempre! D'altronde le modifiche epigenetiche non sono altro che il modo in cui il nostro dna viene letto e quindi come si esprimono poi i nostri geni. Mettiamo il topolino che alla nascita è normale, se durante il suo sviluppo e quindi durante il periodo critico della formazione dell'acuità visiva gli tappo l'occhio e lo tengo così fino alla fine dello sviluppo, una volta tolta la benda il suo occhio non si riprenderà più, perché non si sono formati i circuiti neuronali che servono per la vista a quell'occhio. Questo non vale nel caso in cui l'occhio venga tappato a un topolino adulto, una volta che l'esperienza e i geni hanno concluso il loro lavoro per quella specifica plasticità.

à alcun beneficio.