Gotta

MESALAZINA

È un antiinfiammatorio che inibisce il fattore di trascrizione NF-KB: dunque, inibisce la

trascrizione dei geni per le molecole di fagocitosi, per le citochine e per gli enzimi

fosfolipasa A2, COX2 inducibile e iNOs. Viene utilizzata la mesalazina proprio perchè i

sulfamidici danno reazioni allergiche.

Viene utilizzata anche per il tto di colite ulcerosa (infiammazione dell’intestino grasso) e

del morbo di Crohn.

COMPOSTI DELL’ORO

L’aurotiomalato di sodio inibisce l’induzione di IL1 e TNFα. Può indurre effetti

o cirrosi epatica. L’azione si sviluppa lentamente,

collaterali quali discrasia ematica

nell’arco di 3-4 mesi, con riduzione del dolore e del rigonfiamento articolare e con la

diminuzione della progressione del danno osseo e articolare.

PENICILLAMINA

È una dimetil cisteina, prodotta dall’idrolisi della penicillina. Ha un effetto antiossidante,

ovvero va a chelare un metallo che partecipa alle reazioni redox nelle zone infiammate.

Riduce la concentrazione delle ROS e quindi di radicali liberi, inibendo di conseguenza

la distruzione delle cellule.

Si ritiene che la penicillamina modifichi la malattia reumatoide, in parte diminuendo la

risposta immunitaria con la riduzione della produzione di IL1 è in parte influenzando la

sintesi del collagene attraverso l’inibizione della matruazione del nuovo collagene. È un

composto tiolico altamente reattivo e in grado di chelare i metalli; per questo motivo si è

dimostrata utile nel tto della malattia di Wilson (deposito patologico di rame che causa

neurodegenerazione) o dell’avvelenamento da metalli pesanti.

Gli effetti collaterali associati alla penicillamina sono:

- Irritazione cutanea

- Irritazione stomatica

- Alterazione del gusto

- Leucocitopenia

- Trombocitopenia 192

ANTICITOCHINE

Impediscono il danno delle cellule, con diminuzione dell’infiammazione. Tra questi

abbiamo infliximab e etanercept il cui bersagli è il TNFα (inducono la morte di cellule

apoptotiche, dannose o lese).

L’infliximab è un anticorpo monoclonale attivo nelle malattie autoimmuni, cime morbo

di Crohn o , appunto, mallatia reumatoide. Si tratta, dunque, di un fco bilogico, ottenuto

con la tecnica del DNA ricombinante. L’anakirna ha come bersagli la citochina

proinfiammatoria IL1

CLOROCHINA E IDROSSICLOROCHINA

Fci antimalarici ad azione antiinfiammatoria, per inibizione della fosfolipasi A2. La

è utilizzata anche in un’altra malattia autoimmune che è il lupus sistemico

clorochina

eritematoso. 193

FARMACI IMMUNOSOPPRESORI

I fci immunosoprresori sono utilizzati nel tto delle malattie autoimmuni e anche nella

prevenzione e/o nel tto del rigetto di organi trapiantati. Poichè inibiscono la risposta

immunitari il loro uso costituisce un rischio in seguito alla diminuita risposta alle infezioni

e alla maggiore facilità con cui possono formarsi linee cellulari maligne. Possono inoltre,

facilitare l’insorgenza di tumori maligni.

La maggior parte dei fci immunosoppresori risulta efficace nel determinare la riduzione

della proliferazione dei linfociti. I fci utilizzati come immunosoppresori possono essere

approssimativamente divis nelle seguenti categorie:

• della produzione o dell’attività dell’interleuchina 2 (IL-2),

Inibitori per esempio

ciclosporina o tacroli

• Inibitori dell’espressione genica delle citochine (corticosteroidi)

• Inibitori della sintesi delle purine o delle pirimidine (per esempio azatioprina,

micofenolato mofetile)

CICLOSPORINA A

È un peptide ciclico formato da 11 aa, con potente attività

immunosoppressiva ma priva di effetti sulla reazione infimmaotira

acuta.

Le azioni più rilevanti nell’immunosoppressione sono:

• Diminuzione della proliferazione clonale delle cellule T, ppalmente attraverso

l’inibizione del rilascio di IL-2 e, probabilmente, anche attraverso la diminuta

espressione dei geni recettori di IL-2.

• Riduzione dell’induzione della proliferazione clonale delle cellule T citotossiche

da precursori T CD8+

• Riduzione della funzionalità delle cellule T effettrici che mediano le risposte

cellulamediate

• Riduzione con una certa efficacia anche della risposta delle cellule B dipendenti

dalle cellule T.

L’effetto ppale è l’inibizione relativamente selettiva trascrizione del gene IL-2.

Normalmente l’interazione di antigeni con il recettore delle cellule Th causa un aumento

intracellulare di calcio, che attraverso la calmodulina attiva una fosfatasi, la calcineurina,

che a sua volta ativa vari fattori necessari alla trascrizione di IL-2.

La ciclosporina A si lega ad una proteina citosolica, chiamata ciclofillina A; il complesso

fco-ciclofillina inibisce la calcineurina e di conseguenza inibisce la trascrizione dei geni

e la proliferazione delle cellule T.

per IL-2 e , ancora di più inibisce l’attivazione

Gli effetti più imp e gravi associati alla ciclosporina sono epatotossicità e nefrotossicità.

194

AZATIOPRINA

L’azatioprina viene convertita a metanolita mercaptopurina, un analogo della purina che

inibisce la sintesi del DNA delle cellula T e B, e precisamente nella fase S. sia le reazioni

immuniatrie cellulo-mediate sia quelle mediate da anticorpi vengono depresse da questo

fco, poichè inibisce la proliferazione clonale nella fase di induzione della risposta

immunitaria, attraverso un’azione citotossica sulle cellule in divisione.

come nel caso della emrcaptopurina stessa, il ppale effetto indesiderato è rappresentato

da depresione del midollo osseo. altri effetti sarrano; nausea, vomito, eruzioni cutanee e

leggera epatotossicità.

TACROLIMUS

È un ab macrolide con un mecc molto simile alle cilcosporine, ma con potenza nettametne

maggiore. La differenza ppale si ritrova nel recettore intracellulare del fco che non è la

ciclofillina, ma una proteina chiamata FKBP (proteina che lega FK, poichè il tacrolimus

era inizialmente chamato FK506).

Il complesso fco-FKBP inibisce la calcineurina e produce gli effetti già visti per la

ciclosporina.

Viene utilizzato ppalmente nei trapianti d’organo e nell’eczema atopico grave. Gli effetti

indesiderati del tacrolimus sono simili a quelli della ciclosporina ma piú severi. 195

GLUCOCORTICOIDI

L’attività immunosoppressoria dei glucorticoidi è dovuta ai loro effetti antiinfiammatroi

e a quelli sulla risposta immunitaria. Sono immunosoppressori perchè, come la

ciclosporina, riducono marcatamente la proliferazione clonale delle cellule Th attraverso

la diminuita trascrizione del gene per IL-2; inoltre diminuiscono la trascrizione di molti

altri geni per le citochine nella fase di induzione e nella fase effetrice della risposta

immunologica. Aumentano la sintesi e la liberazione di proteina antiinfiammatorie.

Questi effetti sulla trascrizione sono dovuti soprattutto all’inibizione dell’azione dei

fattori di trascrizione, come AP-1 e NFkB. I glucocorticoidi si legano ai recettori

citoplasmatici; il complesso glucocorticoide-recettore migra nel nucleo e modula

l’espressione dei geni.

I glucocorticoidi:

• Stimolano la sintesi di lipocortina che inibisce la sintesi della fosfolipasi A2; ciò

induce a diminuzione della produzione di acido arachidonico, con conseguente

diminuzione della prosuzione di prostaglandine che mediano l’infiammazione

• Stimolano la sintesi di protiena IKBa, la quale mantiene il fattore di trascrizione

NFK nella forma inattiva; ciò riduce la trascrizione dei geni per le molecole di

fagocitosi, le citochine, gli enzimi COX2, fosfolipasi A2 e iNOs, nocnhè IL-2 e

TNFα.

Appartengono a qusta classe idrocortisone, prednisolone, betametasone. Il

glucocorticoide endogeno è rappresentato dal cortisolo sintetizzato nella corticcale del

surrene.

Effetti generali di tipo metabolico e sistemico

I ppali effetti metabolici vengono esercitati sul mtb di grassi e carboidrati. I

glucocorticoidi causano sia una diminuzione nella captazione e nell’utilizzo del glucosio

sia un aumento della gluconeogenesi, con consguetne tendenza allos viluppo di

iperglicemia.

In concomitanza si verifica un aumento nell’accumulo di glicogeno, che può essere

dovuto alla secrezione di insulina in risposta all’aumento del glucosio ematico.

In generale si ha una riduzione della sintesi proteica e un aumento della degradazione

proteica. Dosi elevate di glucocorticoidi somministrate per periodi prolungati causano

una diversa distribuzione del grasso corporeo, in quanto hanno un effetto permissivo sulla

risposta lipolitica cAMP dipendente dovuta ad altri ormoni e catocolamine. Questa

condizione è tipica della sindrome di Cushing, in cui si verifica, appunto, ridistribuzione

del grasso corporeo, soprattutto nel viso e nell’addome, accompagnato da diminuzione

della massa muscolare, con assottigliamenti di braccia e gambe.

Il morbo di Cushing ha gli stessi sintomi, ma è causato da tumore nell’adenoipofisi.

NB: 196

Ancora, sappiamo che i glucocorticoidi tendono a causare riduzione dell’assorbimetno di

calcio nel tratto GI e aumentano della sua escrezione renale, effetto che può contribuire

all’osteoporosi.

Effetti sull’ipofisi anteriore e ipotalamo

La somm di glucocorticoidi esogeni deprime la secrezione di CRF e ACTH con un

meccanismo di feedback negativo, quindi inibisce la secrezione di glucocorticoidi

endogeni e causa una potenziale atrofia della corticale del surrene. La terapia prolungata

con glucocoriticoidi provoca sospensione dell’asse ipotalomo-ipofisario.

NB: Una brusca interruzione della terapia con glucocorticoide può lasciare il pz senza

cortisolo endogeono e indurre collasso.

Possiamo riscontrare anche un effetto di tipo steroideo, ovvero irsutismo (effetto

androgeno).

Effetti antiinfiammatori

Sono dovuti al fatto che la lipocortina inibisce la sintesi della fosfolipasi A2, con

conseguente riduzione dell’acido arachidonico e, quindi, della sintesi delle prostaglandine

che mediano l’infiammazione. I glucocorticoidi come antiinfiammatori trovano

applicazione nel tto dell’asma, in quanto la riduzione nella concentrazione di acido

arachidonico porta anche alla diminuizione della sintesi di leucotrieni, i quali provocano

broncospasmo (malattia COPD).

Effetti immunosoppressori

Come fci immunosoppresori trovano applicazione per le malattie autoimmuni e la

prevenzione del rigetto degli organi dopo un intervento di trapianto. Infatti lKBa mantiene

il fattore di trascrizione NFkb inattivo e, quindi inibisce la trascrizione dei geni per:

- Molecole di fagocitosi

- Per le citochine

- Per gli enzimi COX-2, fosfolipasi A2 e