Domande di Chimica organica superiore

(CDA):

Chiral Derivatizing Agent

Alcoli e ammine si prestano bene ad essere analizzati perché sono facili da trasformare

in esteri e ammidi. Occorre rispettare due condizioni fondamentali affinché la miscela

tra i due diastereoisomeri mantenga il rapporto enantiomerico del substrato:

Reazione completa: la reazione con l’agente derivatizzante può portare a diversi

o stati di transizione per i rispettivi enantiomeri, siccome sono in relazione

diastereomerica. Diverse energie di attivazione comportano differenti velocità di

reazione, quindi occorre porsi nelle condizioni in cui reagiscano entrambi gli

enantiomeri in modo da mantenere il rapporto diastereomerico. In questi casi

bisogna evitare una risoluzione cinetica

Reagente derivatizzante enantiomericamente puro: questo perché se non è

o puro ottengo diastereoisomeri in coppia enantiomerica.

Solitamente come agenti derivatizzanti per analizzare alcoli e ammine si utilizzano

cloruri acilici di acidi carbossilici o fosforici. Molti agenti derivatizzanti chirali

presentano anelli aromatici, per avere idrogeni con chemial shift diversi. L’acido

mandelico è stato sostituito completamente dal reagente di Mosher (MTPA), che è

praticamente identico all’acido O-metil-mandelico ad eccezione della sostituzione

dell’H benzoico con un gruppo -CF3. Un eventuale ambiente basico di reazione può

causare la deprotonazione dell’idrogeno benzoico dell’acido di mandelico, causando

una racemizzazione. Per cui l’MTPA ha i seguenti vantaggi:

Non racemizza

 Solubilità solventi organici

 nei aumentata dalla presenza di fluori

spettri 19F-NMR,

 Possibilità di acquisire in cui non si ha sovrapposizione dei

picchi

Un altro agente derivatizzante è il CFPA, che essendo meno ingombrato viene

utilizzato nella derivatizzazione di substrati ingombrati. Presenta le stesse

caratteristiche dell’MTPA, in più reagisce più velocemente con substrati ingombrati.

È possibile anche utilizzare isocianati per le ammine, ma non per gli alcoli perché

meno reattivi. In questo caso si ha l’isocianato equivalente dell’acido di Mosher

(MTPA). Quando ottengo il prodotto posso avvalermi di tecniche separative, in tal caso

è necessario recuperare al meglio le due frazione diastereomeriche in modo da non

alterarne il rapporto diastereomerico. Per poter riconoscere lo stesso protone, e quindi

avere una buona anisocronia spettrale (Δδ) nei due diastereoisomeri devono

chimici abbastanza

verificarsi intorni diversi. Queste differenze di segnali sono dovute

ad una combinazione di interazioni di non legame, steriche, elettroniche ed anisotropie

magnetiche (anelli aromatico).

La presenza di un anello aromatico crea un diverso schermaggio e deschermaggio,

molto importante nell’attribuzione dei chemical shift. Queste interazioni si fanno più

significative in solventi poco polari come DCM (non in DMSO), e sono responsabili di

conformazioni distinte nei due diastereoisomeri. Di conseguenza alcuni nuclei

presenteranno notevoli Δδ per i due diastereoisomeri. Per fare l’assegnazione dei

picchi è necessario riconoscere i segnali dei singoli diastereoisomeri, sono possibili due

approcci:

Reazione senza induzione asimmetrica (formazione racemato) e

 derivatizzazione: ottenimento di distereoisomeri in rapporto (1:1). Nel caso di

composti molto poco concentrati si ha il dubbio di non distinguere un

diastereoisomero da eventuali impurezze

Assenza racemato del campione derivatizzazione con entrambi gli

 enantiomei del CDA: entrambi gli enantiomeri portano alla formazione di

diastereoisomeri in coppie enantiomeriche, per cui si avranno sempre due

segnali distinti per CDA. Questo permette un doppio check per definire con

chiarezza i picchi di interesse

Acidi carbossilici chirali possono essere analizzati utilizzando come CDA ammine chirali

o alcoli chirali (enantiomericamente puri). I chetoni possono essere convertiti in chetali

diastereomerici con dioli chirali, si usano dioli perché la formazione dell’acetale è

ovviamente favorita rispetto a due alcoli.

Chiral Solvating Agents:

La solvatazione di un soluto chirale con un agente solvatante chirale da origine ad

aggregati diastereomerici, i cui segnali NMR sono solitamente diversi. Questi metodi

non richiedono diastereoisomeri stabili, ma addotti diastereomerici in equilibrio tra

forma associata e dissociata. L’agente solvatante chirale (CSA) può essere il solvente

(alcol) o un altro soluto in grado di interagire con il soluto in esame. È necessario

prevedere come si manifestano le diversità di chemical shift. Molecola aggiunte per

ottenere questi addotti diastereomerici sono TFPE o chinino. Affinché si creino

aggregati diastereomerici è necessario qualcosa che interagisca in più punti con

l’analita, sono quindi necessari legami a idrogeno ed interazioni tra gli anelli. Maggiori

siti di interazione aumentano la probabilità di ottenere diastereoisomeri con diversi

chemical shift.

La diversità rispetto ad i CDS è la parziale formazione di diastereoisomeri, con

conseguente equilibrio di formazione e distruzione dell’addotto. La formazione e la

dissociazione di questi solvati è veloce sulla scala dei tempi NMR. I chemical shift che

si osservano sono la media ponderale tra l’addotto (δ ) e l’enantiomero

AS

corrispondente (δ ). Per determinare l’eccesso enantiomerico è necessario trovare un

A

oss

δ diverso nei due casi, grazie alla diversità di chemical-shift degli addotti siccome

quello degli enantiomeri è identico.

Si ha quindi un fenomeno dinamico, che oltre alla diversità di chemical shift può

essere accentuato da diverse costanti di stabilità. Utilizzando un agente solvatante

chirale si hanno piccole differenze di chemical shift date le blande interazioni. Siccome

le differenze sono piccole occorre osservare segnali facilmente osservabili (stretti e

ben risolti), quindi generalmente si cerca un singoletto. Queste diversità si

manifestano bene in solventi apolari (CCl4, CS2, CDCl3), che non competono con

l’agente solvatante chirale. Il vantaggio di questa tecnica è che non è necessario che il

solvente chirale sia enantiomericamente puro, infatti eventuali impurezze attenuano

leggermente la separazione dei segnali.

Chiral Lanthanide Shift Reagent:

I reagenti di shift sono complessi di lantanidi (il più utilizzato è l’europio) con β-

dichetoni. Sono deboli acidi di Lewis che complessano basi di Lewis (ammine, ammidi,

esteri, chetoni…) in solventi apolari. Il soluto organico è in rapido scambio tra le forme

complessate e non complessate. Nei reagenti di shift chirali si ha la sfera di

coordinazione del metallo permanentemente occupata da un legante chirale (β-

dichetone). Metodi che prevedono l’utilizzo di CLSR sono utilizzati per determinare

l’e.e. di composti in grado di complessarsi a centri metallici per cui devono contenere

un eteroatomo. Vengono utilizzati β-dichetoni come leganti essendo in equilibrio

cheto-enolico sono in grado si salificare, generando anioni. CLSR più comuni

prevedono come leganti derivati della canfora, come il trifluoro-canforato (tfc) o

l’eptafluoro-canforato (hfc).

L’analita deve avere N o O per potersi complessare con il lantanide. Si forma un

complesso labile in rapido equilibrio con l’analita libero. È una tecnica molto comoda

per sintesi asimmetrica con struttura dell’analita giusta.

B-dichetone in forma enolica stabilizzata dalla formazione del sale di europio. Il CO

completa la sfera di coordinazione dell’europio (o ciascun altro dei lantanidi). L’europio

va a scansare il legante, statisticamente uno dentro rimane -> formazione complessi

diasteromerici

I leganti possono anche essere scalzati completamente, l’importante è che ne rimanga

uno siccome presentano chiralità. In questo caso le interazioni che si manifestano

sono sufficientemente diverse per dare due segnali distinti. Siccome siamo sempre nel

settore della complessazione, non avrò mai tutto il reagente complessato dal CLSR.

Infatti, il CLSR viene aggiunto in quantità inferiori a quelle stechiometriche, il giusto da

indurre uno splitting dei segnali. Il rapporto CLSR/substrato è compreso tra 0.5 e 1,

siccome si fanno aggiunte successive di piccole quantità di CLSR fino ad avere una

buona separazione dei picchi (Δδ ~ 0.1-0.5ppm), per permettere una analisi

quantitativa. Il reagente di shift è un solido giallo cristallino, per cui siccome se ne

aggiungono poche quantità è necessario frantumarlo, poi lo si aggiunge direttamente

nel tubo NMR. Una maggior aggiunta del reagente di shift aumenta il Δδ osservato

siccome diventa sempre più preponderante il chemical shift della specie complessata.

Il motivo per cui non viene aggiunto in eccesso è legato al fatto che la canfora

(legante) può dar segnali NMR che possono coprire l’analita di interesse. Inoltre, la

presenza dell’Europio causa un allargamento delle bande, man mano che il segnale si

sposta verso campi bassi. Questo non rende possibile ottenere una risoluzione di

picchi, ma se le separazioni sono buone (non alla linea di base) esistono programmi

che li rendono più sharp. L’allargamento delle bande è direttamente proporzionale

all’intensità del campo magnetico.

Vantaggi:

Fornisce spostamenti maggiori rispetto a CSA

 Migliore rispetto a CDA perché non serve preparare il derivato e non è

 necessario che sia enantiomericamente puro (vedi CSA)

Limiti:

- Non sempre si osservano shift diversi con discriminazione diastereomerica

- Insufficiente risoluzione dei picchi 3+

- Allargamento dei segnali dovuto allo scambio chimico ed Eu

- Compaiono anche i segnali del legante

Sintesi estere di Mosher e perché meglio di Fischer

Oltre all’e.e. permette in molti casi anche la determinazione della configurazione

assoluta dell’enantiomero prevalente. Lo scopo dell’esperienza era utilizzare un

agente derivatizzante chirale enantiopuro (CDA) per la determinazione dell’eccesso

enantiomerico via 1H-NMR. La sostanza da analizzare era

α-trifluoro-metilbenzilacol, prodotto mediante riduzione con lievito di birra.

La reazione prevede la trasformazione dell’acido di Mosher nel suo cloruro, che deve

essere conservato sotto atmosfera protetta.

La derivatizzazione deve essere quantitativa per cui si utilizza (DMAP catalizzatore,

Et3N elimina l’acido cloridrico). Et3N neutralizza HCl che potrebbe fungere da agente

racemizzante per l’alcol di partenza.

“DMAP&rdquo