Tumori: classificazione e cancerogenesi

Oncologia: studio delle neoplasie o tumori

Oncologia è lo studio delle neoplasie o tumori (oncos, tumefazione). La neoplasia (nuova crescita) può originare in tutti i tessuti (limitatamente alle cellule che mantengono una capacità proliferativa, quindi non si avranno mai tumori nel tessuto nervoso, ma solo nelle cellule di sostegno, es. shwannomi), ma le caratteristiche possono essere diverse da organo a organo. Sono malattie diverse per sintomatologia, decorso clinico, comportamento biologico, conseguenze sull’organismo, eziologia, variazione dei tassi di incidenza fra le varie zone geografiche con alcune caratteristiche comuni.

Fattori geografici

I tassi di incidenza di molte forme di cancro mostrano significative differenze geografiche, che dipendono in buona parte da fattori ambientali: luogo in cui si vive o lavora, cibo (abitudini alimentari) e abitudini correlate allo stile di vita.

Età

L'età influisce in maniera significativa sulla probabilità di essere colpiti da un tumore e sulla tipologia di cancro sviluppato.

Ereditarietà

Lo sviluppo di molti tipi di neoplasia dipende anche da una predisposizione ereditaria; in realtà quasi tutte le forme di neoplasie maligne insorgono in forma sporadica (95%), ma hanno una possibile componente genetica o familiare (tumore del colon, mammella, ovaio, prostata).

Si verifica una perdita del controllo proliferativo, cioè perdita dei meccanismi di regolazione dell’attività moltiplicativa cellulare nella popolazione di partenza; inoltre si ha anche squilibrio fra entrata e uscita di cellule, determinando una progressiva e irreversibile espansione della popolazione cellulare. Si verifica una perdita del controllo del potenziale replicativo, cioè un’acquisizione della capacità a dividersi indefinitamente (immortalizzazione): irreversibile, insufficiente per una crescita illimitata. Le cellule portatrici dei due difetti si espandono con varia velocità, conservano le proprie caratteristiche e rimangono nella propria sede.

Classificazione e terminologia

Tumori benigni

• Tumori delle cellule mesenchimali: seguono generalmente la regola;
• Tumori di origine epiteliale: la terminologia è più complessa, vengono classificati a seconda dei casi in base alla cellula di origine, all’architettura microscopica o all’aspetto macroscopico. Prendono questi nomi:
  • Adenoma: neoplasia benigna che deriva da ghiandole o neoplasia epiteliale con aspetto ghiandolare;
  • Papilloma: neoplasia benigna che produce proiezioni digitiformi o verrucoidi (anche se le verruche sono di origine virale);
  • Polipo: neoplasia che produce un’escrescenza su una superficie mucosa e protrude nel lume di organi quali stomaco e colon (adenomatoso: contiene una componente ghiandolare).

Tumori maligni

Se un tumore è composto da cellule indifferenziate viene definito come tumore maligno scarsamente differenziato o indifferenziato;

• Carcinomi: neoplasie maligne di origine epiteliale o cancri del rivestimento esterno dell’organismo (80-90% di tutti i casi di tumore). La maggior parte colpiscono organi o ghiandole secernenti, come la mammella, il polmone, la prostata, il colon, la vescica. Sono descritti in modo più preciso da termini che indicano la cellula di origine. In particolare si possono trovare gli adenocarcinomi, i quali si sviluppano in un organo o ghiandola. Si formano generalmente nelle mucose e appaiono inizialmente come una placca ispessita. Diffondono facilmente attraverso il tessuto molle in cui originano;
• Sarcomi: tumori che originano nei tessuti connettivi e di supporto (osso, tendine, muscolo, cartilagine, tessuto adiposo). Si formano generalmente nei giovani adulti e in genere ricordano il tessuto in cui crescono. Si dicono indifferenziati quando la derivazione tessutale non è riconoscibile;
  • Osteosarcoma o sarcoma osteogeno (osso, in cui si possono sviluppare anche osteoblastoma e osteoclastoma);
  • Condrosarcoma (cartilagine);
  • Leiomiosarcoma (muscolo liscio);
  • Rabdomiosarcoma (muscolo scheletrico);
  • Sarcoma mesoteliale o mesotelioma (membrane delle cavità corporee);
  • Fibrosarcoma (tessuto fibroso);
  • Angiosarcoma o emangioendotelioma (vasi sanguigni);
  • Liposarcoma (tessuto adiposo);
  • Glioma o astrocitoma (tessuto connettivo neurogeno del cervello);
  • Mixosarcoma (tessuto connettivo primitivo embrionale);
  • Tumore mesenchimale o mesodermico misto (tessuti connettivali misti).
• Melanomi: tumore maligno della cute e dell’occhio, costituito da cellule di derivazione neuroectodermica formanti melanina (pigmento); i cosiddetti melanomi benigni (nevi pigmentati) non sono tumori, ma piccole malformazioni (amartie).
• Tumori misti: caratterizzati dalla presenza di diverse componenti cellulari. Si ritiene che derivino da cellule immature che si differenziano in modi diversi (connettivali, adenomi pleiomorfi, fibroadenoma mammario).
• Teratomi e teratocarcinomi: a struttura organoide complessa, composti da cellule derivanti da diversi foglietti germinativi, probabilmente correlati a errori di sviluppo; sono frequenti nelle gonadi (cisti dermoide ovarica), e si differenziano in tessuti diversi (cute, muscolo, grasso, epitelio intestinale).
• Mielomi: crescita anomala delle plasmacellule del midollo; detti “multipli” se si ha iperproduzione di anticorpi.
• Leucemie (“tumore liquido" o “tumore del sangue") o sangue bianco: tumori del midollo osseo, associati con l’iperproduzione di globuli bianchi immaturi, per cui i pazienti sono esposti alle infezioni. Si ha anche alterazione dei globuli rossi, coagulazione e affaticamento dovuto all’anemia;
  • Leucemia mieloide (cronica nell’anziano, acuta nel bambino) o granulocitica (malignità delle cellule della serie mieloide e granulocitica);
  • Leucemia linfatica, linfocitica, o linfoblastica (malignità delle cellule della serie linfoide e linfocitica);
  • Policitemia vera o eritremia (malignità di varie cellule del sangue, con predominanza dei globuli rossi).
• Linfomi: si sviluppano nelle ghiandole o nei linfonodi del sistema linfatico e sono tumori solidi (i linfociti sono maturi, a differenza delle leucemie, dove i linfociti sono ancora immaturi). Possono anche insorgere in organi specifici (stomaco, mammella, cervello): linfomi extranodali. Sono suddivisi in due categorie: linfomi Hodgkin (presenza di cellule Reed-Sternberg) e non-Hodgkin.

Tumori benigni: caratteristiche

Le caratteristiche morfologiche e funzionali delle cellule sono quasi inalterate; si hanno:

• Architettura simile al tessuto di partenza;
• Accrescimento espansivo (compressione del tessuto sano);
• Capsula fibrosa (per reazione connettivale da compressione);
• Aumento di volume della popolazione proliferante, cioè mantenimento limitato nel territorio; questo determina una non invasione dei tessuti circostanti (localizzazioni con alterazioni funzionali  danni all’organismo);

Se le cellule acquisiscono:

• Alterazione dell’informazione posizionale;
• Alterazione della stabilità territoriale;
• Disordini differenziativi che si sommano ai disordini proliferativi;

 Acquisizione della malignità!

Tumori maligni (cancri)

Allontanamento dal tessuto di partenza per perdita di proprietà caratteristiche o acquisizione di nuove. Si hanno:

• Disordini differenziativi (anaplasia): tumori a forme differenziate e/o forme indifferenziate con alterazione dell’architettura dei tessuti;
• Caratteristiche morfologiche e funzionali non specifiche (atipia) diverse dalle corrispondenti normali: ampia variabilità (eterogeneità) di forme e dimensioni delle cellule e degli organuli (pleomorfismo nucleare, mitosi aberranti): alterazioni biochimiche (glicolisi), alterazioni antigeniche che influenzano la risposta immunitaria, alterazioni comportamentali: accrescimento invasivo con infiltrazione e scompaginamento del tessuto sano, dei vasi e delle sierose, cioè formazione di metastasi, recidive e intensi effetti negativi sull’organismo (angiogenesi, necrosi) (non tutti i tumori metastatizzano).

In toto si hanno delle alterazioni del controllo proliferativo che possono facilitare l’insorgenza di altre alterazioni regolatorie con spostamento del fenotipo neoplastico sempre più lontano da quello normale (progressione), senza un ordine sequenziale tra gli eventi né un limite temporale; difficoltà nella classificazione (per istotipo, caratteristiche cliniche: grado e stadio di progressione). Sono suddivisi in base alle caratteristiche morfologiche, comportamentali e di accrescimento.

Classificazione in base al tipo istologico

I tumori sono denominati:

• In funzione dell’organo da cui originano (tumori della mammella, del polmone…) e mantengono la dicitura originaria anche le metastasi;
• In funzione del tipo istologico: carcinomi, sarcomi, mielomi, leucemie, linfomi…

Possono colpire:

1. Ectoderma: il più esterno dei tre foglietti embrionari, da cui derivano gli organi deputati ai rapporti con l’ambiente esterno (l’epidermide e i suoi annessi, il sistema nervoso);
2. Mesoderma: posto tra ectoderma ed endoderma, dal quale originano quasi tutti i tessuti muscolari e connettivali (ossa, tendini), l’apparato urogenitale e il sistema linfatico, il sangue e l’apparato cardiovascolare, alcune membrane di rivestimento interno (pleure, peritoneo);
3. Endoderma: foglietto embrionale che si forma per un processo di introflessione della lamina embrionale, da origine all’epitelio dell’apparato digerente, respiratorio e alle ghiandole annesse.

All’inizio si ha un danno genetico e trasformazione della cellula, alla base del processo di cancerogenesi, ma può essere riparato, se no si ha lo sviluppo della neoplasia.

• Modalità e velocità di crescita (equilibrio fra proliferazione, morte, differenziamento);
• Progressione ed eterogeneità;
• Angiogenesi;
• Risposta immunitaria;
• Invasione locale e metastatizzazione.

Danno genetico

Può essere ereditato attraverso la linea germinale o essere indotto da agenti cancerogeni (chimici, fisici, virali) (interagiscono con il DNA dando una mutazione e quindi tumore). Una cellula mutata (iniziata) può anche rimanere allo stato quiescente per tempi lunghi. L’origine delle neoplasie è monoclonale, cioè la massa tumorale deriva dall’espansione clonale di una singola cellula progenitrice che ha subito una mutazione ed è stata dimostrata in donne eterozigoti per i loci polimorfici dell’enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi legati al cromosoma X. La maggior parte dei tumori è policlonale: le cellule trasformate sono geneticamente instabili per cui in alcune cellule si verificano ulteriori mutazioni che daranno luogo a popolazioni cellulari diverse (eterogeneità e progressione): alcune mutazioni possono essere letali, altre possono portare alla formazione di sottocloni che sono soggetti a pressioni selettive di tipo immunitario e non: cellule fortemente antigeniche possono essere distrutte dal sistema immunitario dell’ospite; cellule poco immunogene vengono selezionate positivamente: un tumore che progressivamente si arricchisce di questi sottocloni riesce a sopravvivere più facilmente, crescere, invadere e metastatizzare.

Proprietà dei tumori: differenziazione, anaplasia e atipia cellulare

Differenziamento: attivazione di geni che forniscono alla cellula le specifiche proteine per cui essa appare specializzata in funzioni caratteristiche. Ampia variabilità morfologica dei tumori (maggiore o minore differenziamento): grado di somiglianza tra le cellule neoplastiche e le corrispondenti cellule normali.

1. Tumori benigni: le cellule più differenziate conservano le capacità funzionali.
2. Tumori maligni: variano da tumori ben differenziati, a moderatamente differenziati ad anaplastici, costituiti da cellule immature e non specializzate.

Le cellule tumorali derivano dalle cellule staminali presenti in tutti i tessuti:

• Le neoplasie ben differenziate derivano dalla proliferazione e maturazione delle cellule trasformate;
• Le neoplasie indifferenziate derivano dalla proliferazione senza maturazione delle cellule trasformate.

Anaplasia (formarsi a ritroso): mancanza di differenziamento. Può essere morfologica e comportamentale, è indice di malignità (ritorno ad un fenotipo embrionale):

• Acquisizione di nuove caratteristiche (produzione di ormoni, o antigeni embrionali);
• Eterogeneità cellulare: estrema variabilità di forme e dimensioni; indice mitotico elevato (elevata attività proliferativa).

Velocità di accrescimento

1. Tumori benigni: accrescimento espansivo con crescita omogenea in tutte le direzioni senza infiltrare il tessuto circostante:
   • Contiguità con i tessuti limitrofi che comprimono (danno locale più o meno grave a seconda della localizzazione) causando atrofia delle cellule parenchimali mentre il connettivo stromale si addensa;
   • Presenza di una capsula fibrosa, non presente in tutti i tumori benigni (emangiomi);
   • Non recidivano (dopo asportazione totale);
   • Non hanno capacità metastatica;
2. Tumori maligni: accrescimento infiltrativo con progressiva invasione del tessuto circostante, con zaffi di cellule che infiltrano le strutture adiacenti:
   • Non contiguità con i tessuti limitrofi che infiltrano (danno locale più o meno grave a seconda della localizzazione);
   • Non presentano in genere la capsula fibrosa anche se alcuni tumori maligni a crescita lenta possono apparentemente svilupparla;
   • Possono recidivare dopo asportazione o trattamento farmacologico;
   • Capacità metastatica: si possono riprodurre in sedi diverse da quella di origine; eccezioni: gliomi e carcinoma basocellulare della cute che pur altamente invasivi non metastatizzano.

Tasso di crescita: determinato dal rapporto tra produzione e perdita cellulare, influenzato dalla velocità di crescita e dalla frazione proliferante. Dipende da:

• Velocità di crescita, correlabile al grado di differenziamento e variabile nel tempo in quanto influenzata da numerosi fattori (ormoni, adeguatezza dell’apporto sanguigno).
• Frazione proliferante (percentuale di cellule facente parte del pool proliferativo);

Durante la fase iniziale della crescita la maggioranza delle cellule trasformate fa parte del comparto proliferativo; con l’aumentare delle dimensioni del tumore un sempre maggior numero di cellule lascia il comparto e passa nella fase di quiescenza (G0); quando un tumore diventa clinicamente evidenziabile la maggior parte delle cellule sono fuori dal comparto proliferativo (bloccate in G0 o G1).

Cinetica: strategia terapeutica: la riduzione delle dimensioni della neoplasia fa entrare in ciclo le cellule in fase G0, quindi le cellule che sopravvivono diventano sensibili alla terapia farmacologica.

Apporto ematico: in assenza di vascolarizzazione i tumori non superano 1-2 mm (10 cellule = 1 mm², distanza massima per la diffusione di O₂ e nutrienti: più aumenta la massa, più i tumori sono lenti perché servono più nutrienti).

Fasi di crescita

Fase avascolare: fase iniziale della crescita (fino a 1 mm di diametro) in cui i tumori rimangono in situ senza sviluppare alcun supporto vascolare per un periodo anche prolungato. La nutrizione e la respirazione delle cellule neoplastiche avvengono per diffusione delle sostanze nutritive e dell’O₂ (senza O₂ si svolge la glicolisi anaerobia e si ha comunque ATP) dal liquido interstiziale.

Fase vascolare: alcune cellule acquisiscono capacità angiogenetiche: sintetizzano e secernono fattori angiogenetici che stimolano la proliferazione delle cellule endoteliali dei capillari adiacenti. Il tumore viene a disporre di uno stroma e di un letto vascolare proprio  angiogenesi.

In generale la maggior parte delle neoplasie benigne non subisce trasformazione maligna. Precancerosi: condizioni che non evolvono necessariamente in neoplasia ma hanno un elevato rischio di trasformazione neoplastica.

Alterazioni pre-neoplastiche acquisite

Condizioni proliferative di tipo rigenerativo, iperplastico e displastico che possono essere associate con lo sviluppo di neoplasie:

• Displasia dell’epitelio cervicale e carcinoma della cervice uterina;
• Metaplasia e displasia dell’epitelio bronchiale dei fumatori abituali e carcinoma bronchiale;
• Fegato cirrotico e epatocarcinoma (conseguenza di cirrosi);
• Gastrite atrofica, cheratosi solare della cute, rettocolite ulcerosa (poliposi del colon per predisposizione genetica, diventano tumori che devono essere asportati), leucoplachia della cavità orale, del pene e della vagina e tumori corrispondenti.

Progressione neoplastica

Molti tumori diventano sempre più aggressivi e acquisiscono maggiore malignità: passaggio da lesioni pre-neoplastiche a tumore benigno fino a cancro invasivo; la lesione è di lieve entità ma persistente e graduale, anche di lunga durata. Si vengono a determinare delle mutazioni multiple che si accumulano in modo indipendente nelle cellule generando sottocloni dotati di sempre maggiore malignità (velocità di crescita, capacità di invadere i tessuti circostanti e di dare metastasi a distanza, cariotipo, sensibilità agli ormoni, risposta ai farmaci) e eterogeneità.

Comportamento in coltura

Dopo un numero definito di divisioni cellulari le cellule si arrestano in uno stato terminale (senescenza) e perdono la loro capacità proliferativa. Ad ogni divisione cellulare si ha accorciamento dei telomeri, localizzati nella parte terminale dei cromosomi, ma quando l’accorciamento supera un certo livello, la cellula va incontro a morte. Nelle cellule germinali l’accorciamento dei telomeri è prevenuto da enzimi specifici (telo...)