Tumori: classificazione e cancerogenesi

VELOCITA’ DI ACCRESCIMENTO

1)Tumori benigni: accrescimento espansivo con crescita omogenea in tutte le direzioni senza

infiltrare il tessuto circostante:

- contiguità con i tessuti limitrofi che comprimono (danno locale più o meno grave a seconda della

localizzazione)causando atrofia delle cellule parenchimali mentre il connettivo stromale si

addensa;

- presenza di una capsula fibrosa, non presente in tutti i tumori benigni (emangiomi);

- non recidivano (dopo asportazione totale);

- non hanno capacità metastatica;

2)Tumori maligni: accrescimento infiltrativo con progressiva invasione del tessuto circostante, con

zaffi di cellule che infiltrano le strutture adiacenti:

- non contiguità con i tessuti limitrofi che infiltrano (danno locale più o meno grave a

seconda della localizzazione)

- non presentano in genere la capsula fibrosa anche se alcuni tumori maligni a crescita lenta

possono apparentemente svilupparla;

- possono recidivare dopo asportazione o trattamento farmacologico;

- capacità metastatica: si possono riprodurre in sedi diverse da quella di origine; eccezioni: gliomi e

carcinoma basocellulare della cute che pur altamente invasivi non metastatizzano.

Tasso di crescita: determinato dal rapporto tra produzione e perdita cellulare, influenzato dalla

velocità di crescita e dalla frazione proliferante. Dipende da:

- velocità di crescita, correlabile al grado di differenziamento e variabile nel tempo in quanto

influenzata da numerosi fattori (ormoni, adeguatezza dell’apporto sanguigno).

- frazione proliferante (percentuale di cellule facente parte del pool proliferativo);

Durante la fase iniziale della crescita la maggioranza delle cellule trasformate fa parte del

comparto proliferativo;con l’aumentare delle dimensioni del tumore un sempre maggior numero di

cellule lascia il comparto e passa nella fase di quiescenza (G0);quando un tumore diventa

clinicamente evidenziabile le maggior parte delle cellule sono fuori dal comparto proliferativo

(bloccate in G0 o G1).

Cinetica: strategia terapeutica: la riduzione delle dimensioni della neoplasia fa entrare in ciclo le

cellule in

fase G0, quindi le cellule che sopravvivono diventano sensibili alla terapia farmacologica.

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Apporto ematico:in assenza di vascolarizzazione i tumori non superano 1-2 mm (10 cellule=1mm ,

distanza massima per la diffusione di O e nutrienti: più aumenta la massa, più i tumori sono lenti

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perché servono più nutrienti).

Fase avascolare: fase iniziale della crescita (fino a 1mm di diametro) in cui i tumori rimangono in

situ senza sviluppare alcun supporto vascolare per un periodo anche prolungato. La nutrizione e la

respirazione delle cellule neoplastiche avvengono per diffusione delle sostanze nutritive e

dell’O (senza O si svolge la glicolisi anaerobia e si ha comunque ATP) dal liquido interstiziale.

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Fase vascolare: alcune cellule acquisiscono capacità angiogenetiche: sintetizzano e secernono

fattori angiogenetici che stimolano la proliferazione delle cellule endoteliali dei capillari adiacenti. Il

tumore viene a disporre di uno stroma e di un letto vascolare proprio angiogenesi.

In generale la maggior parte delle neoplasie benigne non subisce trasformazione maligna.

Precancerosi: condizioni che non evolvono necessariamente in neoplasia ma hanno un elevato

rischio di trasformazione neoplastica.

Alterazioni pre - neoplastiche acquisite: condizioni proliferative di tipo rigenerativo, iperplastico e

displastico che possono essere associate con lo sviluppo di neoplasie:

- displasia dell’epitelio cervicale e carcinoma della cervice uterina;

- metaplasia e displasia dell’epitelio bronchiale dei fumatori abituali e carcinoma bronchiale;

- fegato cirrotico e epatocarcinoma (conseguenza di cirrosi);

- gastrite atrofica, cheratosi solare della cute, rettocolite ulcerosa (poliposi del colon per

predisposizione genetica, diventano tumori che devono essere asportati), leucoplachia della cavità

orale, del pene e della vagina e tumori corrispondenti.

Progressione neoplastica: molti tumori diventano sempre più aggressivi e acquisiscono maggiore

malignità: passaggio da lesioni pre - neoplastiche a tumore benigno fino a cancro invasivo;la

lesione è di lieve entità ma persistente e graduale, anche di lunga durata. Si vengono a

determinare delle mutazioni multiple che si accumulano in modo indipendente nelle cellule

generando sottocloni dotati di sempre maggiore malignità (velocità di crescita, capacita di invadere

i tessuti circostanti e di dare metastasi a distanza, cariotipo, sensibilità agli ormoni, risposta ai

farmaci) e eterogeneità.

COMPORTAMENTO IN COLTURA: dopo un numero definito di divisioni cellulari le cellule si

arrestano in uno stato terminale(senescenza) e perdono la loro capacità proliferativa. Ad ogni

divisione cellulare si ha accorciamento dei telomeri, localizzati nella parte terminale dei cromosomi,

ma quando l’accorciamento supera un certo livello, la cellula va incontro a morte. Nelle cellule

germinali l’accorciamento dei telomeri è prevenuto da enzimi specifici (telomerasi),non presenti

nelle cellule somatiche, causando una progressiva perdita dei telomeri: è una sorta di orologio che

registra le divisioni della cellula; la perdita dell’attività telomerasica si associa alla perdita della

capacità replicativa. Le cellule neoplastiche riesprimono la telomerasi, per cui sono in grado di

prevenire l’accorciamento dei telomeri e di svincolarsi dai meccanismi di controllo della

proliferazione. Si tratta di cellule fortemente antigeniche che possono essere distrutte dal sistema

immunitario dell’ospite; cellule poco immunogene vengono selezionate in modo positivo: un tumore

che progressivamente si arricchisce di questi sottocloni riesce a sopravvivere più facilmente,

crescere, invadere e metastatizzare.

INVASIVITA ’ E METASTATIZZAZIONE:

INVASIVITA’: capacità delle cellule neoplastiche di penetrare nei tessuti, scompaginandoli e

sostituendosi ad essi; se non si ha invasività, non si possono avere metastasi; il processo di

invasione della matrice extracellulare da parte delle cellule tumorali avviene mediante:

Distacco delle cellule tumorali: per ridotta adesività omotipica:

ridotta espressione di molecole di adesione, in particolare delle caderine, proteine legate al

 citoscheletro attraverso altre proteine, le catenine, dalle quali dipende la loro funzionalità;

negativizzazione della plasmamembrana per aumento delle cariche elettriche negative

 (esposizione di residui di acido sialico): permette una maggiore repulsione tra cellule;

ridotta espressione di giunzioni intercellulari.



Adesione alla membrana basale e invasione matrice extracellulare: per aumentata adesività

eterotipica:

aumentata espressione di citoadesine etrotipiche (laminina, fibronectina e integrine) che

 mediano l’adesione delle cellule tumorali alla sostanza fondamentale dello stroma;

attacco alle molecole matrice (laminina e fibronectina): redistribuzione delle integrine su

 tutta la membrana cellulare.

Degradazione dei costituenti della matrice per:

secrezione enzimi litici (attivatore plasminogeno, collagenasi, catepsine, jaluronidasi) o

 induzione di altre cellule a elaborare proteasi per creare un varco che consente

l’infiltrazione delle cellule tumorali proliferanti;

produzione di acido lattico derivante dalla glicolisi aerobia (degradazione non ossidativa del

 glucosio) con successivo abbassamento del pH.

Migrazione attraverso la membrana e la matrice degradate per:

acquisita motilità (fattori di motilità, prodotti di degradazione della matrice);

 attività promuovente la crescita, angiogenetica e chemiotattica.



Se si ha disseminazione e impianto, si ha la formazione di nuovi focolai di crescita tumorale in siti

non contigui (per le cellule in grado di replicarsi e sopravvivere in un luogo lontano).

METASTATIZZAZIONE: riproduzione a distanza di un processo patologico; nel caso di quella

“tumorale”, si tratta di un tumore maligno secondario riprodotto a distanza dal tumore primitivo, per

movimenti attivi e/o diffusione passiva delle cellule (sono già un nuovo tumore). Deriva

dall’acquisizione della competenza metastatica nell’ambito di un tumore primario (capacità di dare

metastasi):

non è correlabile con la massa tumorale;

 varia nell’ambito della popolazione neoplastica (non tutte le cellule sono in grado di

 metastatizzare);

è correlabile con la malignità.



Il potenziale metastatico è l’acquisizione da parte della cellula neoplastica della capacità di

provocare metastasi (non sono dovute a una singola mutazione, ma a più mutazioni):

correlabile con il fenotipo (immunogenicità, adesività omotipica, produzione enzimi litici,

 capacità migratoria);

coinvolgimento di più alterazioni genetiche;

 correlabile con l’attivazione di oncogeni e la inattivazione di geni oncosoppressori (h-ras);

 dipende (ma non è correlabile) dal grado di invasività;

 ultimo stadio del processo di progressione.



La metastatizzazione è un processo inefficiente poiché la maggior parte delle cellule

metastatizzanti muore (stress meccanici, cattiva nutrizione, tossicità, cellule effettrici):

Latenza moltiplicativa: per incapacità angiogenetica o di produzione fattori di crescita,

 sequestro cellulare, controllo del sistema immunitario;

La nuova sede in genere dipende dalla localizzazione del tumore primario;

 Qualunque organo può ospitare metastasi.



Fasi: fuga dal tumore primitivo, movimento verso la nuova localizzazione, crescita nel nuovo sito;

ad ogni fase molte cellule sono eliminate.

1)Distacco: allontanamento dal tumore di cellule con potenziale metastatico e penetrazione nei

capillari (del microcircolo, essendo più sottile) ematici o linfatici per lisi grazie agli enzimi litici;

2)Disseminazione: aggregazione in gruppi (anche con le cellule del sangue e fibrina che formano

emboli metastatici) e trasporto in circolo per via venosa o linfatica; nel flusso, come singole cellule,

vanno incontro a morte, se no se sono ricoperte di maglie di fibrina, no.

3)Arresto nel primo filtro e stravaso: adesione all’endotelio, attraversamento della membrana con i

meccanismi precedenti e accesso allo spazio interstiziale;

4)Divisione e crescita: se le condizioni del nuovo tessuto lo permettono, aumenta la capacità di

indurre angiogenesi.

VIE DI DIFFUSIONE:

Disseminazione vascolare

 Via linfatica: modalità di disseminazione iniziale più frequente, prevalente ma non esclusiva

 dei carcinomi; dalla sede d’insorgenza del tumore primitivo è possibile prevedere le stazioni

linfoghiandola