Tubercolosi

TUBERCOLOSI

La tubercolosi è la principale causa di morte su scala mondiale. È causata da batteri appartenenti a Mycobacterium tuberculosis complex

e interessa i polmoni, coinvolgendo tuttavia altri organi fino a un terzo dei casi. Se adeguatamente trattata è curabile praticamente in

tutti i casi. Se non trattata è fatale entro 5 anni nel 50-65% dei casi.

Agente eziologico.

I micobatteri appartengono alla famiglia delle Mycobacteriaceae e all'ordine delle Actinomycetales. Tra le specie patogene appartenenti

al complesso di M. tuberculosis, l'agente più frequente e più importante che determina la malattia umana è lo stesso M. tuberculosis.

Troviamo poi M. bovis, M. caprae, M. africanum, M. microti, M. pinnipedii, M. canettii.

M. tuberculosis è un batterio a forma di bastoncello, non forma spore, è sottile, aerobio. I micobatteri sono spesso neutri alla colorazione

Gram. Tuttavia, una volta colorati, i bacilli non possono essere decolorati dall'acido e dall'alcol e ciò giustifica la loro classificazione

come bacilli acido-resistenti. La resistenza all'acido del microrganismo è dovuta principalmente all'elevato contenuto di acidi micolici,

acidi grassi a lunga catena e altri lipidi della parete cellulare. I lipidi sono legati ai sotto stanti arabinogalactano e peptidoglicano.

Questa struttura conferisce alla parete cellulare una permeabilità molto bassa, con conseguente riduzione dell'efficacia della maggior

parte degli antibiotici.

Epidemiologia.

Oltre 5 milioni di nuovi casi di tubercolosi sono stati denunciati dall'OMS nel 2005: più del 90% di casi è stato registrato in Paesi in

via di sviluppo. Tuttavia i casi registrati rappresentano soltanto il 60% circa del totale dei casi stimati. L'OMS stima che degli 8,8

milioni di nuovi casi di tubercolosi verificatisi su scala mondiale nel 2005, il 95% è stato registrato in Asia, Africa, Medio Oriente, e

America Latina, in cui troviamo un'incidenza di 100/100.000. L'Italia è un paese a bassa endemia. Si stima inoltre che degli 1,6 milioni

di decessi per tubercolosi avvenuti ne1200S) il 95% è stato registrato in Paesi in via di sviluppo.

Negli Stati Uniti la tubercolosi non è frequente tra i giovani adulti di discendenza europea, che raramente sono stati esposti all'infezione

da M. tuberculosis durante le ultime decadi. Al contrario l'infezione è relativamente elevata nella popolazione caucasica anziana.

Uno studio su Nature ci dice che nel mondo è una di quelle malattie indicata come “persistenti”. Se riandiamo al 1984, ai primi anni

dell'HIV, ci sono curve di tubercolosi in declino. Oggi però si vedono più casi di tubercolosi di quello che dobbiamo trovare. Questo è

dovuto a:

• L'immigrazione è un problema e anche la povertà. Portano a sovrappopolazione. Era una tipica malattia da industrialismo.

La tubercolosi si sviluppava nel gruppo familiare laddove vi sono quelle condizioni che favoriscono il contagio.

• Fattori di sanità: la malnutrizione, abuso di droga, infezione di HIV, immunosoppressione.

• L'economia: il costo dei farmaci e la sanità pubblica.

Trasmissione.

M. tuberculosis viene trasmesso nella maggior parte dei casi mediante i nuclei di goccioline che vengono aerosolizzati con la tosse, gli

starnuti o l'atto del parlare. Le piccole goccioline si essiccano rapidamente; le più piccole possono rimanere sospese nell'aria per diverse

ore e possono guadagnare l'accesso diretto alle vie aeree inferiori. Vi possono te essere fino a 300~ naclei infettanti per ogni colpo di

tosse. Altre vie di trasmissione come la cute o la placenta non sono frequenti e non hanno significato epidemiologico.

Il rischio di contrarre la malattia è legato a:

• Numero di soggetti infettivi → quanto più è presente nel territorio, è più probabile che si diffondi.

• Quantità di bacilli emessi dal paziente

• Tempo di esposizione al contagio

• Ventilazione polmonare

• Numero di ricambi d'aria.

• Anche l'esposizione al sole → Con i suoi raggi ultravioletti che può per sua natura rimanere presente nell'ambiente.

I pazienti più contagiosi hanno la patologia polmonare cavitaria o molto meno comunemente tubercolosi laringea e producono escreato

contenente circa 10^5-10^7 bacilli alcool-acido resistenti/ml.

Diversamente dal rischio di acquisite l'infezione da M. tuberculosis, il rischio di sviluppare la malattia dopo essere stati infettati dipende

ampiamente dai fattori endogeni: le difese immunologiche innate e non innate dell'individuo e il grado di funzionalità dell'immunità

cellulo-mediata. La malattia clinica direttamente conseguente l'infezione è definita tubercolosi primaria che, sebbene possa essere grave

e disseminata, generalmente non è associata a un elevato grado di trasmissibilità. ,Quando l'infezione è acquisita pia tardivamente nel

corso della vita, è più elevata la probabilità che un sistema immunitario maturo la conterrà almeno temporaneamente. La maggioranza

degli individui infetti che, infine, sviluppa la tubercolosi lo fa entro il primo anno o dopo due anni dal contagio. In generale, si stima

che fino al10% delle persone infette svilupperà probabilmente tubercolosi attiva nella loro vita.

I fattori di rischio che aumentano la probabilità di sviluppare tubercolosi sono:

• infezione da HIV

• età

• presenza di comorbilità.

Storia naturale.

La tubercolosi non trattata è spesso fatale. Circa un terzo dei pazienti moriva entro 1 anno dalla diagnosi e la metà entro 5 anni. La

mortalità a 5 anni dei casi a espettorato positivo era del 65%. Tra coloro che sopravvivevano a 5 anni, circa il 60% era andato incontro

a remissione spontanea, mentre il rimanente 40% stava ancora eliminando bacilli tubercolari.

I pazienti hanno una grande probabilità di guarire se vengono trattati con chemioterapia efficace, tempestiva e adeguata. L'uso

improprio dei farmaci antitubercolari, se da un lato riduce la mortalità, dall'altro può determinare la presenza di un grande numero di

casi cronici infettanti, spesso sostenuti da bacilli resistenti ai farmaci.

Patogenesi e immunità.

Quando vengono inalati i nuclei di goccioline infetti, la maggior parte dei bacilli inalati rimane intrappolata nelle vie aeree superiori e

viene espulsa dalle cellule ciliate della mucosa, mentre una frazione di questi raggiunge gli alveoli. Qui i Il macrofagi alveolari, i quali

non sono stati ancora attivati, fagocitano i bacilli. La fagocitosi risulta dal legame con la parete cellulare batterica attraverso una varietà

di molecole di superficie macrofagiche come i recettori scavanger di tipo A. La fagocitosi è incentivata dall'attivazione del

complemento che porta all'opsonizzazione dei bacilli.

Dopo che si forma il fagosoma, la sopravvivenza di M. tubercolosis al suo interno sembra dipendere dalla ridotta acidificazione dovuta

al mancato accumulo di trifosfatasi-adenosina delle vescicole protoniche. Ciò è dovuto al LAM, che inibisce l'aumento intracellulare

di Ca2+. Perciò la via Ca2+ /calmodulina è ostacolata e i bacilli possono sopravvivere all'interno dei fagosomi.

Sono stati identificati vari geni responsabili della virulenza del batterio:

• katG → codifica per catalasi e perossidasi che proteggono dallo stress ossidativo.

• rpoV → dà inizio alla trascrizione di diversi geni.

• erp → codifica per una proteina necessaria per la replicazione.

Esiste anche una resistenza innata all'infezione. Polimorfismi in numerosi geni, come quelli che codificano per 1'HLA, IFNγ, TGF-

β, IL-10, proteina che lega mannosio, recettore per IFNγ, TLR-2 recettore per vitamina D e IL-l, sono stati associati a suscettibilità per

la tubercolosi.

Nella fase iniziale di interazione batterio-ospite avviene la fusione tra fagosomi e lisosomi, che impedisce la sopravvivenza bacillare,

oppure i bacilli iniziano a moltiplicarsi uccidendo i macrofagi. Numerosi fattori chemiotattici che vengono rilasciati in seguito a lisi

cellulare reclutano ulteriori macrofagi derivati da monociti immaturi, incluse cellule dendritiche, che migrano verso i linfonodi drenanti

e presentano antigeni micobatterici ai linfociti T. A questo punto ha inizio lo sviluppo dell'immunità cellulomediata e dell'immunità

umorale. Queste fasi iniziali dell'infezione sono di solito asintomatiche.

Circa 2-4 settimane dopo l'infezione si sviluppano 2 risposte:

1. cellulo-mediata attivante i macrofagi → risulta nell) attivazione di macrofagi capaci di uccidere e digerire i bacilli

tubercolari.

2. danneggiante i tessuti → è il risultato di una reazione di ipersensibilità di tipo ritardato a diversi antigeni bacillari; essa

distrugge i macrofagi inattivati contenenti bacilli in moltiplicazione, ma causa anche necrosi caseosa dei tessuti coinvolti.

Con lo sviluppo dell'immunità specifica e l'accumularsi di un gran numero di macrofagi, si formano i granulomi. Queste lesioni

consistono in accumuli di linfociti e macrofagi attivati che evolvono verso morfologie di cellule giganti ed epitelioidi. Inizialmente la

risposta danneggiante i tessuti può limitare la crescita micobatterica all'interno dei macrofagi. Questo non solo distrugge i macrofagi,

ma produce anche una precoce necrosi compatta al centro del tubercolo. Anche se M. tuberculosis può sopravvivere, la sua crescita è

inibita, all'interno dell'ambiente necrotico, dalla. bassa tensione di ossigeno e dal basso pH. Alcune lesioni possono guarire per fibrosi

con conseguente calcificazione, mentre a livello di altre lesioni possono verificarsi infiammazione e necrosi.

In questo stadio precoce, è cruciale l'immunità cellulo-mediata. I macrofagi locali vengono attivati quando gli antigeni bacillari,

processati dai macrofagi, stimolano i linfociti T a rilasciare una serie di linfochine. Questi macrofagi attivati si aggregano intorno al

centro della lesione e neutralizzano efficacemente i bacilli tubercolari, senza de terminare ulteriore distruzione tissutale. Nella parte

centrale della lesione, il materiale necrotico assume l'aspetto di un formaggio molle (necrosi caseosa). Anche quando avviene la

guarigione, i bacilli vitali possono rimanere quiescenti all'interno dei macrofagi o nel materiale necrotica per molti anni.

Questi tre segni servono a farci capire se un pz ha avuto contatto con il batterio.

In una minoranza di casi, la risposta attivante i macrofagi è debole e la crescita micobatterica può essere inibita soltanto da

un'intensificata reazione di ipersensibilità di tipo ritardato, che porta alla distruzione del tessuto polmonare. La lesione tende a

ingrandirsi ulteriormente e il tessuto circostante viene a essere progressivamente danneggiato. Al centro della lesione, il materiale

caseoso va incontro a liquefazione. Le pareti bronchiali, così come i vasi sanguigni, sono invase e distrutte, con formazione di caverne.

Il materiale caseoso liquefatto, che contiene numerosi bacilli, viene drenato attraverso i bronchi. All'interno della cavità i bacilli

tubercolari si moltiplicano, si immettono nelle vie aeree e vengono rilasciati nell'ambiente attraverso atti espiratori come tossire e

parlare.

Nelle persone con sistema immunitario più suscettibile o in alcuni gruppi etnici si può avere una forma di tubercolosi miliare.

Mentre l'immunità cellula-mediata conferisce parziale protezione verso M. tuberculosis, l'immunità umorale gioca nella protezione un

ruolo meno ben definito. Nel caso dell'immunità cellula-mediata due tipi cellulari sono essenziali: i macrofagi, che direttamente

fagocitano bacilli tubercolari, e le cellule TCD4+ che producono citochine, in particolare INF-γ.

Deficit qualitativi e quantitativi delle cellule T CD4+ possono spiegare l'incapacità degli individui infettati da HIV di contenere la

proliferazione micobatterica. I linfociti T CD4+ possono differenziarsi in:

• TH1 → producono IFNγ, un attivatore dei macrofagi e monociti, e IL-2.

• TH2 → producono IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 e possono anche stimolare fimmunità umorale.

In concomitanza con la comparsa dell'immunità si sviluppa l'ipersensibilità di t:po ritardato nei confronti di M. tuberculosis. Questa

reattività dell'ospite è la base del test cutaneo con il derivato proteico purificato della tubercolina (TST), attualmente l'unico test che

rileva in maniera affidabile l'infezione da M. tuberculosis nelle persone asintomatiche. I meccanismi responsabili della re attività al

derivato proteico purificato della tu- I bercolil1a seno correlati principalmente ai linfociti CD4+, precedentemente sensibilizzati, che

sono attratti nella sede del test cutaneo, dove proliferano e producono citochine. Anche se l'ipersensibilità di tipo ritardato è associata

a immunità protettiva, non garantisce in alcun modo la protezione contro la riattivazione.

[Quanto più una popolazione è abituata alla malattia, tanto più questa malattia tende a diventare cronica. Una delle cause maggiori

della sconfitta degli indiani non è stato tanto la Winchester, ma che gli indiani che erano molto naive nel confronto di tante malattie

avevano delle forme destruenti e mortali, avevano aiutato chi li andava a combattere. Oggi la sifilide ha un decorso cronico. Il problema

è che nell'Europa la sifilide aveva una diffusione acuta, milioni e milioni di persone morte. Dalla paleoanatomia, vedendo nelle mummie