Trasmissione inibitoria: GABA, glicina e taurina

Trasmissione inibitoria

GABA, glicina e taurina sono degli aminoacidi che si trovano in alte concentrazioni nel sistema nervoso centrale e sono chiamati i neurotrasmettitori perché:

• Sono presenti nei terminali nervosi
• Vengono liberati se il neurone è stimolato elettricamente
• Vengono eliminati al termine dell'azione
• Inducono una risposta se applicati su una specifica cellula target

A differenza del GABA, la glicina agisce soprattutto a livello del midollo spinale. Il GABA agisce soprattutto a livello dell'encefalo. La taurina è un altro amminoacido inibitorio che interagisce con i recettori della glicina anche se non ci sono evidenze particolarmente chiare rispetto alla neurotrasmissione. Le sinapsi GABAergiche sono bersaglio di alcuni farmaci. Il sistema glicinergico come bersaglio di farmaci come anestetici generali ed etanolo.

Trasmissione GABAergica

Il GABA è importante in funzioni associate al sistema emozionale. Il GABA è bersaglio di farmaci per malattie mentali e neurologiche. Il GABA viene sintetizzato mediante una reazione a partire dall'acido glutammico grazie all'enzima acidoglutammico decarbossilasi (GAD). Il GAD è espresso nei neuroni che utilizzano il GABA come neurotrasmettitore. La principale fonte di glutammina e di acido glutammico e quindi di GABA è il glucosio. Quindi ci viene in mente il ciclo di Krebs. Uno degli intermedi del ciclo è l’Alfachetoglutarato che ad opera di una alfa chetoglutarato transaminasi (GabaT) forma l'acido glutammico.

GABA e GAD sono presenti in concentrazioni mM in molte regioni cerebrali. I corpi quadrigemini sono delle vie che proiettano al nervo ottico e alle vie dell'udito. Troviamo il GABA a basse concentrazioni anche in altre regioni come ponte, bulbo e sostanza bianca. Il ruolo principale delle cellule gliali è quello di spazzare via il GABA che, una volta finita la sua funzione fisiologica, viene recapitato da esse.

Il GABA può essere liberato sia spontaneamente che in seguito ad una stimolazione nervosa. La liberazione del GABA dal neurone presinaptico è un fenomeno calcio dipendente. Il GABA viene liberato e interagirà con specifici recettori che possono essere pre e post sinaptici e la sua azione terminerà con la captazione dello stesso mediante specifici trasportatori che sono sodio e calcio dipendenti e permettono il trasporto del GABA contro gradiente di concentrazione.

Il GABA viene degradato dal GABA-T che lo deamina a semialdeide succinica che, ad opera di una semialdeide-succinico deidrogenasi, viene trasformata in acido succinico che entra nel ciclo di Krebs. In realtà solo 1-2% del GABA viene trasformato dal GABA-T nel terminale sinaptico. Il vero lavoro lo fanno le cellule gliali che convertono il GABA in L-Glutammina. Quindi il GABA può essere ricattato o dal neurone o dalle cellule gliali.

Recettori del GABA

• Abbiamo recettori GABAA, GABAB e GABAC. Il recettore GABAC lo troviamo nella retina ed è stato riclassificato come recettore GABAA. Il GABAC si differenzia dal tipo A perché non è sensibile alle benzodiazepine e barbiturici.
• GABAA media un'azione inibitoria veloce. Sono recettori canale permeabili allo ione cloro e possono essere sia sinaptici che extrasinaptici.
• GABAB sono recettori extrasinaptici accoppiati ad una proteina G inibitoria e mediano un'azione inibitoria lenta.

I due recettori sono diversi perché vengono attivati da diverse classi di farmaci. I recettori GABAA extrasinaptici sono in grado di percepire una concentrazione di GABA molto inferiore rispetto alla concentrazione normalmente presente nel terminale sinaptico (parliamo di micromoli mentre a livello sinaptico abbiamo millimoli). Generalmente sono interneuroni ed è stato dimostrato che interagiscono con una particolare classe di molecole che sono i neurosteroidi.

• Quando c'è l'attivazione di recettori GABA sinaptici parliamo di inibizione di tipo fasico.
• Quando c'è l'attivazione di recettori GABA extrasinaptici abbiamo inibizione di tipo tonico.

In entrambi i casi, il legame del GABA con il suo recettore induce un cambio conformazionale del recettore stesso, l'apertura del canale e l'entrata di ioni cloro. Questo processo è molto veloce e dura fino alla dissociazione del GABA dal suo recettore. La presenza del GABA nello spazio sinaptico induce un fenomeno di desensibilizzazione e questo è un fenomeno che nell'inibizione tonica si verifica di meno rispetto alla fasica.

L'azione inibitoria veloce del GABA indotta dall'attivazione del recettore GABAA può essere mediata da due diversi meccanismi:

• Meccanismo postsinaptico che riguarda le sinapsi asso-somatiche. Quindi c'è il legame del GABA al proprio recettore che aumenta la conduttanza al cloro. Si ha un'iperpolarizzazione della membrana, aumento della soglia di eccitabilità e minore probabilità che si verifichi il potenziale d'azione.
• Meccanismo presinaptico: è un meccanismo che si verifica principalmente a carico delle sinapsi asso-assoniche e si trovano principalmente a livello del midollo spinale dove il GABA si trova nelle terminazioni nervose eccitatorie dei motoneuroni. In questo caso, invece, si ha una fuoriuscita degli ioni cloro con una depolarizzazione della membrana e una inibizione del terminale eccitatorio di questi motoneuroni e quindi una loro ridotta attivazione.

In realtà il GABA è in grado di mediare anche un'attività eccitatoria. Questo si verifica nelle prime fasi dello sviluppo della vita. In quelle fasi il GABA non è inibitorio per due motivi principali:

• Assenza di sinapsi glutammatergiche: il glutammato mediatore solitamente della trasmissione eccitatoria. Durante lo sviluppo della vita non ci sono sufficienti sinapsi glutammatergiche per cui non si necessita di un sistema inibitorio. Solo quando sarà presente un numero sufficiente di sinapsi glutammatergiche allora il GABA assumerà azione.