Trasmissione inibitoria: GABA, glicina e taurina

Abbiamo recettori GABAA, GABAB E GABAC il recettore GABAC lo troviamo

nella retina ed è stato riclassificato come recettore GABAA. Il GABAC si

differenzia dal tipo A perché non è sensibile alle benzodiazepine e barbiturici.

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GABAA media una azione inibitoria veloce. Sono recettori canale permeabili allo

ione cloro e possono essere sia sinaptici che extrasinaptici.

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GABAB sono recettori extrasinaptici accoppiati ad una proteina G inibitoria e

mediano una azione inibitoria lenta.

I due recettori sono diversi perché vengono attivati da diversi classi di farmaci.

I recettori GABAA extrasinaptici sono in grado di percepire una concentrazione di

GABA molto inferiore rispetto alla concentrazione normalmente presente nel

terminale sinaptico. (parliamo di micromoli mentre a livello sinaptico abbiamo

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millimoli) generalmente sono interneuroni ed è stato dimostrato che interagiscono

con una particolare classe di molecole che sono i neurosteroidi.

• Quando c’è l’attivazione di recettori GABA sinaptici parliamo di inibizione di

tipo fasico.

• Quando c’è l’attivazione di recettori GABA extrasinaptici abbiamo inibizione di

tipo tonico.

In entrambi i casi, il legame del GABA con il suo recettore induce un cambio

conformazionale del recettore stesso, l’apertura del canale e l’entrata di ioni cloro.

Questo processo è molto veloce e dura fino alla dissociazione del GABA del suo

recettore. La presenza del GABA nello spazio sinaptico induce un fenomeno di

desensibilizzazione e questo è un fenomeno che nella inibizione tonica si verifica di

meno rispetto alla fasica.

L’azione inibitoria veloce del GABA indotta dall’attivazione del recettore GABAA può

essere mediata da due diversi meccanismi:

 Meccanismo postsinaptico che riguarda le sinapsi asso-somatiche. Quindi c’è il

legame del GABA al proprio recettore che aumenta la conduttanza al cloro. Si

ha una iperpolarizzazione della membrana, aumento della soglia di eccitabilità

e minore probabilità che si verifichi il potenziale d’azione.

 

Meccanismo presinaptico è un meccanismo che si verifica principalmente a

carico delle sinapsi asso-assoniche e si trovano principalmente a livello del

midollo spinale dove il GABA si trova nelle terminazioni nervose eccitatorie dei

motoneuroni. In questo caso, invece, si ha una fuoriuscita degli ioni cloro con

una depolarizzazione della membrana e una inibizione del terminale eccitatorio

di questi motoneuroni e quindi una loro ridotta attivazione.

In realtà il GABA è in grado di mediare anche una attività eccitatoria. Questo si verifica

nelle prime fasi dello sviluppo della vita. In quelle fasi il GABA non è inibitorio per due

motivi principali: 

- Assenza di sinapsi glutammatergiche il glutammato media

solitamente la trasmissione eccitatoria. Durante lo sviluppo della vita

non ci sono sufficienti sinapsi glutammatergiche per cui non si necessita

di un sistema inibitorio. Solo quando sarà presente un numero

sufficiente di sinapsi glutammatergiche allora il GABA assumerà azione

inibitoria

- Può avere una azione eccitatoria a livello del midollo spinale perché non

ci sono sistemi di espulsione del cloro e il potenziale è spostato su livelli



più negativi quindi l’attivazione di questo recettore causa una perdita

di cariche negative e quindi una depolarizzazione.

Recettore GABAA È un pentamero costituito da una

combinazione di differenti subunità

polipeptidiche. La molteplicità delle

subunità e delle loro possibili isoforme

fanno sì che questo possa essere

distribuito diversamente nel sistema

nervoso centrale. Il recettore più

presente a livello del sistema nervoso

centrale è quello costituito da 2

subunità alfa 2 subunità beta assemblate attraverso una subunità gamma. Quindi i

recettori presentano una struttura pentamerica, ogni subunità è formata da 4 domini

transmembrana Alfa elica (TM). Ogni subunità presenta un dominio extracellulare di

circa 200 amminoacidi. È presente un loop intracellulare tra il dominio 3 e il dominio

4.

Sono state studiate e clonate 20 subunità di questo recettore. La subunità alfa 1 è

presente in particolar modo a livello del cervello. La subunità alfa 3 è presente a livello

dei neuroni colinergici e monoaminergici.

Il legame per il GABA si trova sulla

subunità beta del recettore.

Al sito recettoriale si legano il GABA e gli

antagonisti del GABA.

Al sito modulatorio si legano gli agonisti

delle benzodiazepine, agonisti inversi

delle benzodiazepine, antagonisti.

Abbiamo un sito interno al canale dove si

legano i modulatori del canale.

Agonisti e modulatori positivi  portano ad una attivazione del

canale con iperpolarizzazione della membrana. Sono:

-GABA o Muscimolo

- Benzodiazepine (allo stesso sito si può legare il flumazenil)

- sito per Allopregnenolone (sito di legame dei neurosteroidi)

- sito per gli anestetici generali

- sito di legame per i barbiturici

Le benzodiazepine sono modulatori positivi del canale e aumentano la frequenza di

apertura del canale. Sono in grado di funzionare solamente se c’è il GABA per cui

hanno bisogno di questo per potersi legare. Questa cosa lì differenzia dai barbiturici.

Gli effetti delle benzodiazepine di tipo depressivo sul sistema nervoso centrale sono

autolimitanti diversamente dai barbiturici perché quando non c’è più il GABA non

funzionano più.

Al sito delle benzodiazepine si lega anche il flumazenil e le beta-carboline.

I barbiturici hanno il sito di legame nella posizione interna del canale tra TM 2 e TM3.

A differenza delle benzodiazepine aumentano il tempo di apertura del canale e

possono funzionare anche in assenza di GABA. Possono portare ad una depressione

generalizzata che può causare anche l’inibizione dei centri del respiro e quindi morte.

Le benzodiazepine sono dei farmaci più maneggevoli dei barbiturici e hanno una

finestra terapeutica molto più ampia.

Abbiamo anestetici generali ed etanolo che modulano positivamente il GABA.

Abbiamo anche gli steroidi neuroattivi come allopregnenolone che sono modulatori

positivi del GABA e hanno effetti simili ai barbiturici perché possono funzionare anche

in assenza di GABA.

Le benzodiazepine portano ad una riduzione dell’ansia e dell’aggressività. Sono

sedative e inducono il sonno. Riduzione del tono muscolare. In terapia vengono

utilizzati per ipnosi, come ansiolitici, sedativi, controllo dell’astinenza da etanolo,

epilessia.

I barbiturici non si utilizzano quasi più in clinica.

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Muscimolo alcaloide presente nella Amanita muscaria, è responsabile della

reazione psicoattiva di questo fungo e tra gli effetti provoca uno stato di ira, di

allucinazioni, stanchezza, sonnolenza. Chiaramente nella clinica non è utilizzato però

ci sono degli studi ed è in via di sperimentazione per il trattamento del Parkinson

(patologia caratterizzata dalla neurodegenerazione dei neuroni dopaminergici della

VIA nigrostriatale e sembra che la somministrazione di questa sostanza nei nuclei

subtalamici possa migliorare alcuni effetti che si verificano nel Parkinson.

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Neurosteroidi sono degli steroidi prodotti dal cervello e si chiamano così perché si

è visto che sono in grado di interagire con i sistemi di neurotrasmissione.

Interagiscono con specifici recettori e alterano l’eccitabilità neuronale.Aumentano la

frequenza di apertura dei canali però agiscono diversamente a seconda della

concentrazione:

• A basse concentrazioni potenziano l’attività del canale favorendo

allostericamente l’azione del GABA.

• Ad alte concentrazioni sono in grado di attivare direttamente il canale e si

comportano come i barbiturici.

I livelli plasmatici di questi composti possono cambiare in relazione a diversi stati

fisiologici per cui possono cambiare ad esempio in situazioni di stress, durante la

gravidanza, durante il ciclo mestruale, durante la menopausa.

In realtà, quello che è stato dimostrato è che le fluttuazioni di questi ormoni

steroidei sono correlate con fluttuazioni delle sinapsi GABAergiche per cui in queste

particolari situazioni è possibile che ci sia una modificazione nell’espressione genica

del recettore GABAA in particolare quelli extrasinaptici. Poiché i recettori GAB-A

hanno un ruolo fondamentale nel mediare questi aspetti della sfera emozionale,

queste situazioni di irritabilità e depressione simile che si possono verificare

potrebbero essere dovute ad una modulazione del sistema GABAergico. Durante

tutti questi stati ci sono delle fluttuazioni dei livelli dei neurosteroidi e alle loro

fluttuazioni sono associati dei cambiamenti delle sinapsi GABAergiche in particolare

quelle che hanno a che fare con i recettori GABAA.

ANTAGONISTI

➢ Beta carboline: sono agonisti inversi. Sono molecole che hanno una attività

benzodiazepine simile. Riducono l’interazione tra GABA e il suo sito di

riconoscimento.

o Un agonista inverso è una molecola che lega il recettore

tendenzialmente nella sua forma inattiva riducendo così la possibilità che

l’agonista si possa legare. In realtà le beta Carboline e si legano a questo

recettore in forma inattiva e quindi antagonizzano l’azione dell’agonista.

Le beta carboline hanno effetto opposto rispetto alle benzodiazepine.

➢ Bicucullina è un antagonista che blocca in maniera competitiva l’integrazione

delle GABA con il suo recettore.

➢ La picrotossina è un antagonista dei barbiturici per cui ha effetto opposto

quindi diminuisce il tempo di apertura del canale. A questo sito si lega anche

un’altra molecola che si chiama metilen tetrazolo e studi preclinici hanno

dimostrato che ha proprietà convulsivanti. viene estratta da una pianta

rampicante detta anamirta Cocculus ed ha delle proprietà convulsivanti è da

un’azione che agisce a livello dei centri del respiro. Agisce in modo opposto ai

barbiturici e può essere utilizzata nei casi di sedazione da barbiturico.

➢ Abbiamo poi il sito di legame per il pregnenolone solfato,un altro steroide.

Inibisce la frequenza di apertura del canale. (Gli steroidi sono modulatori

negativi quando sono solfati).

➢ Flumazenil può essere utilizzato come antidoto in caso di sovradosaggio di

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benzodiazepine o farmaci affini. Serve anche per neutralizzare le reazioni

paradosso che si possono verificare in seguito all’assunzione di benzodiazepine.

Recettore GABAB

È associato ad u