Sistemi di trasmissione - schemi e riassunti

DA)

- modulano il rilascio di ormoni (ossitocina, cortisolo, prolattina, etc…)



- influenzano vari processi biologici e neurologici aggressività, ansia, appetito,

apprendimento, memoria, umor, nausea, sonno, termoregolazione



- bersaglio di numerosi farmaci e sostanze stupefacenti antidepressivi,

allucinogeni, antipsicotici, etc…

 

5-HT1 ne esistono 5 sottotipi (A, B, C, D, E, F) – tutti accoppiati a proteine

Gi e G0



5-HT1A recettore meglio caratterizzato

 - distribuito in tutto il SNC

- l’attività di questo recettore sembra importante in alcune

malattie psichiatriche (depressione, ansia)

la sua modulazione farmacologica potrebbe avere un ruolo

nell’azione terapeutica degli SSRI (farmaci antidepressivi

serotoninergici)

- a livello dell’ipotalamo è uno dei > responsabili del rilascio di

ACTH (ormone adrenocorticotropo) 29



5-HT1B espresso ad alti livelli nei nuclei della base, nello striato e nella

 corteccia prefrontale + nei tessuti vascolari

- modula negativamente il rilascio di altri neurotrasmettitori

(come ACh, NA, DA, glutammato e GABA)

 

5-HT2 ne esistono 3 sottotipi (A, B, C)

- è un recettore sia pre- che post-sinaptico accoppiato all’idrolisi del

fosfatidil-inositolo-difosfato – la sua stimolazione produce 2

secondi messaggeri (diacilglicerolo e inositolo-3-fosfato)

- ruolo nelle allucinazioni e nelle psicosi

- dietilamide dell’acido lisergico (LSD) agonista dei recettori 5-HT2A e 5-HT2C



- potente attività allucinogena (direttamente

collegabile all’affinità per questi recettori)



- antipsicotici atipici antagonisti dei recettori 5-HT2A

Es.: clozapina

 

5-HT3 canale ionico

- la serotonina lega 2 siti recettoriali e determina l’apertura di un

canale permeabile ai cationi (permette il passaggio di Ca⁺⁺, K⁺ e Na⁺)

- ne esistono 2 sottotipi (5-HT3A e 5-HT3B)

- localizzati nel nucleo del tratto solitario, nell’area postrema e nei nuclei

motori dorsali del nervo vago che sono ampiamente coinvolti nel meccanismo

del vomito infatti, farmaci dotati di attività antagonista a livello di questi

 recettori sono usati nel controllo dell’emesi da chemioterapici

antineoplastici 30

FARMACI CHE AGISCONO SUI RECETTORI SEROTONINERGICI

 

Agonisti dei recettori 5-HT1 usati per il trattamento dell’emicrania

Es.: sumatriptan

 

Antagonisti dei recettori 5-HT3 usati come farmaci antiemetici, in

particolare per controllare la grave nausea e

il vomito provocati da molti tipi di

chemioterapici antitumorali

Es.: ondasetron

 

Antagonisti dei recettori 5-HT2 bloccano altri recettori 5-HT, così come

i recettori α-adrenergici e istaminergici

- usati nella profilassi dell’emicrania

Es.: metilsergide

DISTRIBUZIONE DEL SISTEMA SEROTONINERGICO



Serotonina presente praticamente in tutti gli organismi studiati, dagli invertebrati

ai vertebrati alle piante – questo porta a considerare la serotonina una

molecola filologicamente molto antica

nei mammiferi, alti livelli di serotonina si trovano nell’intestino, nel polmone, nei

reni, nei testicoli, nei gangli superiori e nel cervello 31



Neuroni serotoninergici originano dai nuclei del rafe nel midollo allungato,

nell’ipotalamo, nel cervello, nel midollo spinale e nelle

cellule cromaffini dell’apparato digerente + anche la retina

contiene serotonina e ricchissime di serotonina sono

anche le piastrine

contengono altri neurotrasmettitori e peptidi

↓ ↓

Glutammato - sostanza P

- callicreina

- encefaline

- angiotensina II

- etc…

RUOLO DELLA SEROTONINA NEL SNC

Controllo di numerose funzioni:

Sonno

o Tono dell’umore

o Ansia

o Paura

o Aggressività

o Motivazione

o Memoria

o Controllo della fame

o Apprendimento

o Funzione sessuale

o Regolazione ritmi circadiani

o Risposta allo stress

o Sensibilità al dolore

o 32

Regolazione del sistema neuroendocrino

o la serotonina regola l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene

↓

Questo è dimostrato dal fatto che i farmaci in grado di potenziare il tono

serotoninergico, aumentandone la disponibilità attraverso un blocco del suo

trasportatore (farmaci antidepressivi) o inducendone il rilascio (fenfluramina) dalle

vescicole, ↑ la concentrazione plasma ca di ACTH e di cor solo

- nel cervello adulto, la ↓ dei livelli di serotonina provoca alterazioni biochimiche e



comportamentali e una perdita di sinapsi malattie psichiatriche e neurologiche

(depressione, schizofrenia, disturbi d’ansia, alcolismo, autismo, apnee notturne,

morbo di Alzheimer)

RUOLO DELLA SEROTONINA NEGLI ORGANI PERIFERICI

La serotonina presenta nel SNC, e che funge da neurotrasmettitore, costituisce solo

una piccola frazione di quella presente nell’organismo --- livelli maggiori di questa

molecola si ritrovano a livello del sangue e nell’intestino



Sistema gastrointestinale principalmente attraverso la stimolazione del

 recettore 5-HT4, presente nelle cellule muscolari

lisce, la serotonina controlla la motilità

intestinale attraverso il rilascio di altri

neurotrasmettitori, come l’ACh

- a questo livello la serotonina è prodotta soprattutto dalle cellule enterocromaffini

33

Sistema cardiocircolatorio:

 

- Piastrine non sono in grado di sintetizzare la serotonina, perché non

possiedono gli enzimi necessari alla loro biosintesi – presentano,

però, il trasportatore per la serotonina sulla loro membrana

plasmatica e sono in grado di rimuvere la serotonina dal circolo

ed accumularla in granuli all’interno del loro citoplasma

↓

Il contenuto dei granuli viene rilasciato durante l’aggregazione

piastrinica e la serotonina liberata svolge un ruolo nel processo

omeostatico, dove è in grado di produrre una locale vasocostrizione



- Controllo del tono vasale la serotonina ha spiccata azione vasocostrittrice 34

GABA

- principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC, pur operando anche nel SNP

- sintetizzato a partire dall’acido L-glutammico in un’unica reazione catalizzata dalla

acido-L-glutammico-decarbossilasi (GAD)

- la > parte del GABA e del glutammato derivano dalle riserve di glutammina



presenti nelle cellule gliali la principale fonte di glutammato e di acido

glutammico, e quindi di GABA, è il glucosio

infatti, uno dei prodotti del metabolismo del glucosio nel ciclo di Krebs è

l’α-chetoglutarato che viene convertito il acido L-glutammico

- la liberazione di GABA, indotta dalla depolarizzazione del neurone presinaptico, è



un fenomeno Ca⁺⁺ dipendente una volta liberato, il GABA diffonde nello spazio

sinaptico e interagisce con specifici recettori di membrana post- e pre-sinaptici.

- l’azione del GABA a livello del recettore termina con la sua ricattura nei terminali

presinaptici e nelle cellule gliali con un meccanismo mediato da specifici



trasportatori il GABA così recuperato può essere riutilizzato dai terminali nervosi



GABA presente in concentrazione millimolare in molte regioni del cervello:

Le massime concentrazioni si trovano nella substantia nigra, nel globo pallido,

 nei corpi quadrigemini, nella corteccia cerebrale, nel cervelletto e

nell’ippocampo;

Concentrazioni minori si trovano nel ponte, nel bulbo e nella sostanza bianca.

 35

RECETTORI DEL GABA

Distinti in: - GABA-A

- GABA-B

 

GABA-A mediano l’azione inibitoria veloce (< di 100 millisecondi)

Sono recettori associati a un canale ionico permeabile al Cl-

 Vengono attivati ogni volta che 2 molecole di GABA interagiscono sui

 siti specifici

A essi sono associati siti di legame specifici per altre molecole di

 notevole importanza farmacologica, capaci di modularne la funzione –

quali benzodiazepine e barbiturici

Include 6 principali domini di legame per molecole endogene o esogene

che possono modulare in maniera positiva o negativa l’attività del GABA



1. SITO DI LEGAME PER IL GABA è stato dimostrato che nel complesso

recettoriale esistono 2 siti di legame per il

GABA, localizzati su 2 subunità β



Oltre al GABA vi si legano altri composti agonisti e antagonisti



a) Agonisti inducono risposte simili a quelle del GABA

Es.: muscimolo



b) Antagonisti producono effetti opposti a quelli del GABA

Es.: bicucullina (convulsivante) 36

2. SITO DI LEGAME PER LE BENZODIAZEPINE



Benzodiazepine facilitano la trasmissione inibitoria, potenziando l’azione

del GABA, attraverso una aumentata frequenza di

apertura del canale al Cl⁻

non sono attive in assenza di GABA

proprietà ansiolitiche, sedative, ipnotiche, anticonvulsivanti e

miorilassanti

3. SITO PER I BARBITURICI



Barbiturici farmaci utilizzati in anestesia e nel controllo delle epilessie

Sebbene il dominio di legame dei barbiturici non sia stato ancora

identificato, il loro sito d’azione si trova all’interno del canale al

Cl⁻

Aumentano il flusso di ioni Cl⁻ anche in assenza di GABA, attraverso un

↑ del tempo di apertura del canale – a differenza delle

benzodiazepine



4. PICROTOSSINA agisce all’interno del canale

Sostanza convulsivante

Induce una ↓ del tempo di apertura del canale – quindi, allo stesso modo

dei barbiturici, interferisce con il processo di apertura/chiusura del canale con

effetti però opposti 37

N.B.: un’altra sostanza che interferisce con l’attività del canale ionico è



l’antibiotico penicillina presenta una carica negativa e interferisce con i

residui amminoacidici carichi positivamente all’interno del canale, impedendo

così il passaggio di ioni Cl⁻ 

5. ANESTETICI GENERALI ED ETANOLO modulano positivamente il recettore

GABA-A, interagendo con alcune

subunità proteiche che costituiscono il

recettore

N.B.: i siti di legame specifici per queste sostanze non sono stati ancora

identificati 

6. STEROIDI NEUROATTIVI effetti simili a quelli dei barbiturici

↓

↑ legame del GABA e modulano allostericamente

l’apertura del canale al Cl⁻ sia in presenza che in

assenza di GABA

Es.: - allopregnanolone metaboliti del

- tetraidrodeossicorticosterone progesterone

- ganaxolone ----> composto di sintesi

STRUTTURA MOLECOLARE DEL RECETTORE

Fino ad oggi sono state identificate 20 subunità, raggruppate in 7 classi:

α ; β