Tessuto connettivo specializzato cartilagine osso sangue

EMOPOIESI

L'emopoiesi è il continuo rinnovamento degli elementi figurati del sangue con la formazione di

nuove cellule. Questo è necessario perché gli elementi del sangue hanno vita media breve ma il

loro numero deve essere costante. Vengono prodotti a partire dalle cellule staminali emopoietiche

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che sono cellule multipotenti​ . In base al prodotto finale si possono distinguere tre linee

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maturative​ principali:

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1. La​ linea​ eritropoietica,​ che​ porta​ alla​ formazione​ degli​ eritrociti

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2. La​ linea​ linfocitopoietica,​ che​ porta​ alla​ produzione​ linfociti

3. La linea mielopoietica, che porta alla formazione degli altri globuli bianchi e delle piastrine.

Quest'ultima comprende la linea granulocitopoietica, trombocitopoietica, che porta la

formazione delle piastrine, e la linea differenziativa monocitopoietica delle cellule

monocito-macrofagica.

L'emopoiesi si realizza con una progressiva restrizione della potenzialità di sviluppo con

indirizzamento verso le singole linee differenziative in cui le cellule di ciascuna linea acquisiscono

caratteristiche morfologiche e funzionali proprie, in queste tappe intermedie si parla di

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progenitori o precursori. L'emopoiesi ha luogo in organi emopoietici, che sono vari nel periodo

embrio-fetale e nella vita post-natale. Il contesto ambientale, il microambiente, ha un ruolo

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fondamentale​ nel​ commitment.

La prima sede embrionale è il mesoderma. La cellula staminale multipotente origina dal

mesoderma extraembrionale del sacco vitellino e dalla regione aorta-gonado-mesonefrica. Alla

quinta settimana dello sviluppo embrionale, le cellule staminali emopoietiche colonizzano il fegato

e poi il midollo osseo, il timo e la milza. Nella vita fetale il principale organo emopoietico è il fegato

e per questo assume grandi dimensioni. I linfociti sono prodotti nel timo dalla decima settimana e

dopo la nascita il midollo osseo diventa il principale organo emopoietico. Se necessario, gli altri

possono riprendere la loro funzione in una emopoiesi extramidollare. Il midollo osseo inizia la sua

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attività​ verso​ il​ quinto/sesto​ mese​ della​ vita​ fetale​ e continua​ nella​ vita​ post-natale.

Si chiama midollo rosso poiché presenta elementi della serie eritrocitaria. Dopo i primi anni di vita

si assiste a una trasformazione in midollo giallo dovuto all'accumulo di cellule adipose. Questo

consegue alla perdita di funzione. Nell'adulto rimane nello sterno, nella diploe delle ossa della

volta cranica, nelle vertebre, nelle coste, nelle ossa pelviche, nelle epifisi prossimali dell'omero e

del femore. Nella sua impalcatura stromale di fibre reticolari vi sono cellule staminali

emopoietiche, progenitori mieloidi e linfoidi, cellule appartenenti alle diverse linee. Si possono

riconoscere un compartimento vascolare, un compartimento di sostegno e un compartimento

emopoietico.

1. Il compartimento vascolare: il sangue proviene dalle arterie nutritizie dell'osso, un'arteria

longitudinale centrale da cui si staccano rami arteriosi radiali che si trasformano in capillari

e si continuano in seni venosi o sinusoidi di calibro irregolare. Questi si svuotano in una

vena longitudinale centrale parallela all'arteria. L'emopoiesi si compie negli spazi

extravascolari compresi fra i sinusoidi. La parete dei seni venosi è formata da endotelio,

membrana basale e uno strato avventiziale incompleto. Le cellule endoteliali sono molto

sottili ma e talvolta non discontinue (fenestrature con diaframma) e sono le aree

attraverso le quali le cellule mature migrano nel circolo sanguigno. Lo strato esterno è fatto

di periciti che impediscono alle cellule danneggiate di passare in circolo e i vasi venosi sono

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la​ sede​ di​ scambio​ fra​ midollo​ e circolo​ sanguigno.

2. Il compartimento di sostegno: vi sono cellule reticolari che formano con le loro

ramificazioni una guaina avventizia. Sintetizzano fibre reticolari argirofile e con i loro corpi

e processi costituiscono la trama reticolare del midollo. Lo stroma cellulare è rinforzato da

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collagene​ e proteine​ di​ adesione.

3. Il compartimento emopoietico: Le cellule emopoietiche sono aggregate in cordoni o

interstizi cuneiformi tra i seni venosi. Gli eritroblasti si trovano negli isolotti eritroblastici,

vicino alla superficie esterna dei sinusoidi, questi isolotti sono formati da un macrofago

centrale con intorno uno o più strati concentrici di eritroblasti. Il macrofago può fagocitare

eritroblasti difettosi. Anche i megacariociti si trovano a ridosso della parete vascolare. I

granulociti maturano in profondità nei cordoni, lontano dai vasi venosi, mentre le regioni

staminali mieloidi e le cellule progenitrici si trovano nelle regioni sottocorticali. Linfociti e

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macrofagi​ sono​ vicini​ ai​ vasi​ arteriosi. ​

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Il​ midollo​ ha​ quindi​ anche​ attività​ emocateretica

.

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Il sistema emopoietico è costituito da popolazioni riconducibili a compartimenti distinti: il

compartimento delle cellule staminal​ i, il compartimento dei progenitori, il compartimento dei

precursori. Le cellule staminali emopoietiche sono multipotenti e possono differenziarsi in tutte le

cellule del sangue e in piastrine. Hanno l'antigene di membrana CD34 e i marcatori compaiono

durante il commitment. In genere sono quiescenti e sono reclutate nel ciclo cellulare da fattori di

crescita. Sono dotate di autorinnovamento grazie alla divisione asimmetrica. Nell'adulto sono nel

midollo osseo, ma si trovano anche nel cordone ombelicale e nello sviluppo prenatale si trovano

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nell'abbozzo aorto-gonadico-mesofrenico, fegato fetale e milza. Il passaggio al compartimento dei

progenitori dipende dall'interazione di fattori di crescita con appropriati recettori e questo è il

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commitment

. Probabilmente la transizione è dovuta a interazione stocastica (modello stocastico)

oppure può essere determinata dal microambiente (modello induttivo). Il risultato è comunque

una restrizione delle potenzialità differenziative e delle capacità proliferative. I progenitori sono

indirizzati verso linee differenziative specifiche e hanno ridotta capacità di autorinnovamento. Vi

sono tre tipi di progenitori per via dei fattori di crescita implicati nella regolazione del

differenziamento e alla linea emopoietica a cui danno origine. La tappa iniziale è il

differenziamento precoce nell' elemento mieloide e in quello linfoide, la cellula mieloide dà origine

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a​ globuli​ rossi,​ granulociti,​ monociti​ e megacariociti,​ la​ linfoide​ ai​ linfociti​ B e T.

- Per la linea eritroide sono stati identificati due progenitori: BFU-E e CFU-E. Il primo richiede

alti livelli di eritropoietina, IL-3, IL-9; il secondo è prossimo al proeritroblasto e richiede

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modeste​ quantità​ di​ eritropoietina.

- I progenitori cellulari dei granulociti-macrofagi (CFU-GM) dipendono da fattori di crescita e

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ne​ risultano​ tre​ tipi:​ GM-CSF​ o CFS-2,​ G-CSF​ o CSF-3​ e M-CSF​ o CSF-1.

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I precursori unipotenti costituiscono le tappe terminali che precedono la formazione degli elementi

maturi. Sono tipici di ciascuna linea differenziativa e hanno alta attività mitotica. Il microambiente

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è​ costituito​ dal​ complesso​ morfofunzionale​ formato​ dalle​ cellule,​ matrice​ e fattori​ di​ crescita. ​

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● Le cellule sono vicine ai vasi che hanno una parete sottile e sono definiti seni sanguigni . Le

cellule non emopoietiche sono rappresentate da cellule stromali come fibroblasti,

adipociti, cellule endoteliali, osteoblasti e cellule dendritiche. Le cellule reticolari formano

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un​ intreccio​ reticolare​ che​ avvolge​ e sostiene​ le​ cellule​ emopoietiche.

● Il microambiente influenza il commitment, oltre a dare supporto meccanico. Infatti può

essere considerato una nicchia differenziativa. Ad esempio il contatto tra cellule staminali

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emopoietiche​ e osteoblasti​ è fondamentale​ per​ mantenere​ lo​ stato​ di​ staminalità.

● I componenti della matrice più coinvolti sono collagene, laminina, fibronectina, GAG, e

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mediano​ meccanismi​ di​ interazione​ adesiva.

● I fattori di crescita sono fondamentali nel determinare la progressione lungo le tappe

maturative, svolgono un controllo numerico regolando la proliferazione dei progenitori. I

fattori di crescita sono circa 30. L'eritropoietina è una glicoproteina prodotta dal rene in

risposta all’ipossia del tessuto renale, è necessaria per la maturazione dei progenitori

cellulari eritroidi. La sua azione primaria è quella di indurre la comparsa di proeritroblasti.

IL-3 viene prodotta da linfociti e stimola la formazione di granulociti, macrofagi, eosinofili e

mastociti.

I precursori hanno ampia attività proliferativa per amplificare la popolazione cellulare, dopodiché

subentrano le modificazioni necessarie per il differenziamento. Il ciclo cellulare si compie in sedi

specifiche, il compartimento maturativo sono il midollo osseo o il timo, poi vi è il circolo sanguigno

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e​ un​ compartimento​ tissutale,​ in​ modo​ che​ gli​ elementi​ adempiano​ le​ loro​ funzioni​ nei​ tessuti.

Eritropoiesi. Durante la maturazione, i precursori dell’eritrocito presentano cambiamenti

citologici, aumenta il contenuto di ribosomi liberi e quindi la basofilia, poi la sintesi e l'accumulo di

emoglobina quindi l'acidofilia. La cromatina condensa e poi il nucleo viene espulso. Il

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compartimento degli elementi precursori degli eritrociti si chiama eritrone . Il processo di

maturazione dura 4-5 giorni, fino a che il nucleo diventa picnotico cosa che avviene allo stadio di

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eritroblasto ortocromatico. I macrofagi​ collaborano​ nella​ maturazione​ dei​ globuli​ rossi.

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1. Proeritroblasto: è il primo precursore identificabile. È molto più voluminoso, fino a 25 μm,

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ha​ un​ nucleo​ largo​ e citoplasma​ basofilo,​ va​ incontro​ a molte​ divisioni​ mitotiche

2. Eritroblasto basofilo: ha cromatina condensata e citopl