tessuto connettivo

ERITROCITI

I eritrociti, o globuli rossi e emazie, sono privi di nucleo e orfanelli e hanno il compito di legare e trasportare ossigeno e anidride carbonica. Hanno una struttura a disco biconcavo che massimizza lo scambio dei gas ed è funzionale alla capacità di passare all'interno dei capillari. Il loro diametro è di 7,8 micron e sono flessibili e plastici. La loro vita media è di 120 giorni, successivamente vengono fagocitati dai macrofagi della milza, midollo osseo e fegato.

Il differenziamento terminale prevede la perdita del nucleo e degli orfanelli, ciò avviene prima dell'uscita dal midollo osseo. Essendo privi di mitocondri, utilizzano la glicolisi anaerobia. I reticolociti sono globuli rossi immaturi che presentano i poliribosomi e costituiscono l'1-2% nel sangue periferico. Vengono utilizzati per valutare la funzionalità del midollo osseo e la sua capacità di produrre una quantità adeguata di eritrociti.

La membrana plasmatica è costituita da un

doppio strato fosfolipidico, sono presenti 2 proteine:

• Integrali: glicoforine e proteine di banda 3. Attraversano il doppio strato, sono le più abbondanti e portano delle catene oligosaccaridiche che costituiscono i determinanti antigienici specifici per i gruppi sanguigni. Le glicofornine fungono da sito di aggancio per le sottostanti proteine citoscheletriche;
• Periferiche: specrina, anchirina, proteine di banda 4.1. Sono situate all'interno della membrana, organizzate a formare un reticolo responsabile della flessibilità e plasticità.

Gruppi sanguigni: i sistemi più noti sono AB0 e Rh. Gli antigeni sono delle glicoproteine o dei glicolipidi. I geni del sistema AB0 non codificano direttamente per gli antigeni, ma per gli enzimi che aggiungeranno i gruppi oligosaccaridi alle proteine di membrana:

• Antigene 0: catena oligosaccaridi attaccata alle glicoforine di membrana;
• Antigene A: aggiunta una molecola di N-acetilgalattosamina, il gene è una N-

acetilgalattosaminatransferasi;

Antigene B: aggiunta una molecola di galattosio, il gene è una galattosiltransferasi.

Il gruppo 0 è il donatore universale, il gruppo AB il ricevente universale.

Emoglobina: proteina negli eritrociti, specializzata nel trasporto di ossigeno e, parzialmente, anidride carbonica. Ha la funzione di legare le molecole di ossigeno a livello polmonare dove la pressione parziale di ossigeno è elevata e rilasciarlo dove la pressione parziale è bassa. È composta da 4 catene polipeptidiche di globina ognuna complessata da un gruppo eme (gruppo prostetico contenente ferro che lega ossigeno). Nell'adulto sono presenti 2 catene alfa e 2 catene diverse:

• HbA: 2 catene alfa e 2 beta. Nella maggioranza dei casi;
• HbA₂: 2 catene alfa e 2 delta;
• HbF: 2 catene alfa e due gamma. Questa prevale nel feto.

Clinica:

Reazione emolitica: l'emolisi dei globuli rossi del donatore o del ricevente durante o dopo una trasfusione può

derivare dall'incompatibilità AB0. L'emolisi è più frequente e più grave quando i globuli rossi del donatore incompatibili sono emolizzati da anticorpi presenti nel plasma del ricevente. Le reazioni emolitiche possono essere acute (entro 24 h) o ritardate (da 1 a 14 giorni).

Anemia falciforme (drepanocitosi): autosomica recessiva, causa anemia emolitica. È una mutazione puntiforme del gene della catena beta, viene quindi prodotta un'emoglobina anomala HbS, l'acido glutammico viene sostituito con una valina. Ciò fa si che a basse pressioni parziali di ossigeno si ha l'aggregazione delle catene HbS determinando la forma a falce. Nell'individuo eterozigote si ha un vantaggio selettivo nei confronti della malaria.

Talassemie: causate da diverse mutazioni genetiche che portano a una sintesi ridotta o assente di una o più catene della globina, la nomenclatura deriva dal tipo di catena mutata:

• Major: morbo

di cooley, mutazione della catena beta. Estenso sintetizzata solo nel post-natale le conseguenze cliniche si determinano dopo la nascita con la perdita dell'emoglobina fetale e una sua permanenza parziale

LEUCOCITI: o globuli bianchi, sono gli elementi figurati incolori del sangue. Due categorie:

• Granulociti: neutrofili, eosinofili e basofili.
• Agranulociti: monociti e linfociti.

Tale suddivisione si basa sulla presenza all'interno del citoplasma dei granulociti dei granuli specifici.

Il numero complessivo dei leucociti nel sangue è variabile, nell'ambito della normalità andiamo fra i 4500 e i 11000 per microlitro. Il rapporto fra le percentuali dei granulociti e dei linfociti e monociti e il numero totale dei globuli bianchi prende il nome di formula leucocitaria.

Clinica:

Leucocitosi: in condizioni patologiche in cui si osserva un considerevole aumento di leucociti nel sangue periferico, come ad esempio all'esordio di una malattia oncopatologica

• Granulociti: nucleo di forma lobata e segmentato in vari lobi e per tale particolarità essi vengono anche chiamati leucociti polimorfonucleati.
• Tutti i granulociti presentano sempre due tipologie di granuli: i granuli azzurrofili, i quali sono di fatto il lisosomi, e i granuli specifici che possono legare coloranti neutri oppure acidi o basici.

Neutrofili:

• Rappresentano la componente più abbondante dei globuli bianchi circolanti, fra il 50 e il 70% dei leucociti nel sangue periferico. per due caratteristiche: il nucleo multilobato e la presenza identificabile di sottili filamenti che uniscono i vari lobi. I granuli sono presenti e sono eterogenei come colorazione ma in generale abbastanza pallidi, quindi non risultano ben visibili.

Negli individui di sesso femminile si può identificare nel nucleo dei neutrofili il corpo di Barr (immagine c), che corrisponde al cromosoma x.

inattivato nella femmina. Esso compare come appendice a forma dibacchetta di tamburo che fuoriesce da uno dei lobi del nucleo del neutrofilo.

Da un punto di vista funzionale i neutrofili sopravvivono nel circolo sanguigno tra le 6 e le 7 ore al massimo, ma sopravvivono di più nei tessuti connettivi dove vengono richiamati per svolgere la loro funzione in caso di infezione o di infiammazione.

Le funzioni dei neutrofili sono esercitate dai granuli, che si differenziano in tre categorie:

Granuli azzurrofili o primari, cioè i lisosomi, sono i granuli che si formano per primi durante la granulocitopoiesi. Sono in grado di fondersi con le vescicole del fagosoma e di rilasciare quindi gli enzimi litici che servono per l'attività antibatterica e antimicrobica. Ci sono vari contenuti, il più importante e caratteristico enzima è la mieloperossidasi → catalizza la produzione di ipoclorito a partire dal cloruro e dal perossido di idrogeno. La produzione degli

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La reazione enzimatica catalizzata da una ossidasi dipendente dal NADPH produce l'ione superossido O2-. Questa fase è quella che chiamiamo "del burst ossidativo" o "burst respiratorio" ed è fondamentale per l'espletarsi dell'attività della mieloperossidasi e in generale dell'attività del neutrofilo; essa è accompagnata da un marcato consumo di ossigeno, motivo per il quale parliamo di burst ossidativo. L'ione superossido O2- quindi viene convertito a perossido di idrogeno dalla superossidodismutasi e dopodiché il perossido di idrogeno combinato con l'ione cloro ad opera della mieloperossidasi produce ipoclorito. L'ipoclorito a sua volta è responsabile della lisi dei batteri. Sono contenuti anche altri enzimi come le idrolasi acide, defensine e lisozima. Granuli secondari o specifici contengono composti ad attività antibatterica, quali

lisozima e lattoferrina. Granuli terziari contengono enzimi proteolitici fra cui la gelatinasi che degrada la membrana basale. Sappiamo che ci sono alcuni componenti che sono presenti in maniera non mutuamente esclusiva, quindi in più di una tipologia di granulo.

I granulociti neutrofili (ma in realtà tutti quanti i leucociti) svolgono la loro funzione al di fuori del circolo sanguigno e usano il torrente circolatorio solo come modalità di trasporto per arrivare nei siti di infiammazione o di infezione. Una caratteristica fondamentale che hanno i leucociti è quella di attraversare la parete dei capillari delle venule e di migrare nel tessuto connettivo circostante. Nel primo step è presente un macrofago attivato da batteri o da un danno tissutale, che comincia a rilasciare delle citochine pro-infiammatorie (IL-l e TNF-alfa), che inviano dei segnali all'endotelio dei capillari con l'effetto di fare esporre sulla membrana plasmatica delle cellule.

endoteliali dei recettori, le selectine. Sulla membrana dei neutrofili sono presenti ligandi per le selectine e il legame debole fra i ligandi delle selectine e le selectine sulla membrana delle cellule endoteliali determina un cambiamento di comportamento dei neutrofili che smettono di scorrere all'interno del torrente sanguigno e cominciano ad aderire in maniera debole all'endotelio dando inizio a quello che si chiama "rolling", cioè si arrotolano sulle cellule endoteliali.

Successivamente la produzione di altre citochine pro-infiammatorie determina delle modifiche ulteriori nell'espressione dei recettori di membrana e quindi si osserva l'espressione di nuove integrine sulla superficie dei neutrofili che legano i corrispondenti ligandi che sono praticamente dei recettori appartenenti alla famiglia delle immunoglobuline, per esempio ICAM-1 sulla superficie cellulare delle cellule endoteliali. A questo punto si genera il legame più stretto fra

integrine e ICAM, recettori della famiglia delle Ig, e questo legame rallenta ulteriormente il rotolamento dei neutrofili e quindi fa aderire ulteriormente i neutrofili all'endotelio e conseguentemente i neutrofili, sotto la stimolazione di altre chemochine, cominciano a diventare mobili, a inserire i pseudo-podi fra le cellule endoteliali, che hanno a questo punto allentato i legami cellula-cellula, e a migrare per quella che viene definita diapedesi.

Poi la migrazione dei neutrofili nel tessuto connettivo avviene per chemiotassi in gradiente positivo di chemochine che hanno una funzione chemoattrattiva sui neutrofili.

La fagocitosi è una delle funzioni dei neutrofili ed è una forma di endocitosi che serve per ingerire delle particelle di grandi dimensioni, come per esempio i microrganismi. Tale meccanismo parte con il riconoscimento del materiale da fagocitare, e questo riconoscimento è agevolato dall'interazione dei recettori, presenti sulla membrana.

plasmatica dei neutrofili, con il complemento o gli anticorpi,