Tecniche Diagnostiche e Terapeutiche in Neurologia

LE DEMENZE

La demenza è uno stato di decadimento progressivo ed irreversibile delle funzioni

cognitive e dell’autonomia funzionale associato ad alterazioni comportamentali,

psicologiche e del ragionamento (le principali aree cognitive coinvolte sono la

memoria, il linguaggio, le abilità prassiche, la capacità di riconoscimento di oggetti

e le funzioni esecutive); le caratteristiche tipiche della demenza sono l’acquisizione

(la malattia si manifesta in soggetti che detengono funzioni cognitive

adeguatamente funzionanti), il coinvolgimento di domini multipli e la non

compromissione della vigilanza del paziente.

I pazienti affetti da demenza presentano alcuni sintomi cognitivi come il disturbo di

memoria episodica con difficoltà nell’apprendimento di nuove informazioni e nel

reperire oggetti, il disturbo delle funzioni esecutive associato a riduzione

dell’attenzione, della capacità di inibire i processi automatici, a difficoltà nella

pianificazione, della programmazione e dell’organizzazione, il disturbo del

linguaggio (anomie, parafasie, riduzione della produzione verbale e disturbi di

comprensione), i disturbi visuo-percettivi e visuo-spaziali come la difficoltà nel

riconoscere oggetti e orientarsi in strade familiari; inoltre presentano dei sintomi

non cognitivi quali psicosi, alterazioni dell’umore come depressione, euforia e

labilità emotiva, ansia, disturbi neurovegetativi come alterazioni del ritmo sonno-

veglia, dell’appetito e del comportamento sessuale, disturbi dell’attività psicomotoria

come vagabondaggio e affaccendamento, agitazione ed alterazioni della personalità.

[la diagnosi di demenza è convenzionalmente considerata definitiva quando viene

confermata autopticamente].

Esistono forme primarie di demenza che portano alla generazione del quadro clinico

di decadimento cognitivo (malattia di Alzheimer, demenza fronto-temporale,

malattia di Parkinson e corea di Huntington) e forme secondarie dovute ad

alterazioni cerebrali causate da danni ai vasi sanguigni (vasculiti, infarti,

malformazioni artero-venose), da sostanze tossiche (alcool, metalli pesanti,

monossido di carbonio e farmaci) (, da fattori endocrini e metabolici (ipotiroidismo,

deficienza di acido folico e vitamina B12, ipoglicemie ripetute), da traumi o

idrocefalo, da neoplasie (gliomi, meningiomi, tumori ipofisari) e da infezioni

(neurosifilide, AIDS, sclerosi multipla, ascessi cerebrali, encefalopatie da prioni).

Per quanto riguarda le demenze il principale fattore di rischio è l’età in quanto

l’incidenza della malattia aumenta con l’invecchiamento (infatti si pensa che

l’incidenza delle demenze sia destinata ad aumentare con l’aumento della

popolazione e del numero di persone ultrasessantacinquenni); la prevalenza della

demenza è stimata intorno al 6,4% nella popolazione al di sopra dei 65 anni e

raddoppia in media ogni 5 anni. Altri fattori di rischio per l’insorgenza della

demenza sono l’aterosclerosi, gli ictus, il fumo, l’alcool, le malattie cardiache, il

diabete mellito, la depressione e l’ipertensione.

N.B. Il principale problema della demenza è che il decadimento cognitivo inizia

prima della manifestazione dei sintomi, per cui alla comparsa dei primi segni di

perdita della memoria il danno è già esteso ed è inevitabile un progressivo declino

delle funzioni cognitive (la principale causa di demenza è la malattia di Alzheimer:

54%). LA MALATTIA DI ALZHEIMER

Nel 1984 il National Institute of Neurogical and Communicative Disorders and

Stroke e l’Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association hanno formulato

i criteri per distinguere:

 Malattia di Alzheimer certa, basata su riscontri neuro-patologici.

 Malattia di Alzheimer probabile, definita su base clinica e mediante test

neuropsicologici per valutare la memoria e la presenza di disturbi di

coscienza con un’età di insorgenza compresa fra i 40 ed i 90 anni.

 Malattia di Alzheimer possibile, basata sulla presenza di un deficit

cognitivo isolato, presenza di elementi atipici nell’esordio e nella

presentazione del quadro clinico.

 Mild Cognitive Impairment (MCI), che indica una fase di transizione tra

l’invecchiamento normale e la demenza caratterizzato dalla presenza di

deficit cognitivi isolati, di rischio di insorgenza di Alzheimer, ma in assenza

di compromissione del funzionamento quotidiano e di demenza.

Nel 2007 sono state distinte varie fasi della condizione di demenza per distinguere

il processo patogenetico della malattia di Alzheimer e della sua manifestazione

clinica:

 Stadio preclinico è il periodo asintomatico compreso fra l’instaurarsi dei

processi patologici della malattia e la manifestazione dei sintomi clinici.

 Fase presindromica è la condizione precoce e sintomatica che precede la

demenza conclamata, caratterizzata da disturbi della memoria episodica,

dalla presenza di specifici biomarcatori nel liquido cefalorachidiano e da

alterazioni patologiche visualizzabili mediante tecniche di neuroimaging.

 Fase di demenza da malattia di Alzheimer, caratterizzata da sintomi cognitivi

sufficientemente severi da interferire con il funzionamento sociale e con le

attività della vita quotidiana.

L’afasia è il disturbo della formulazione o della comprensione del linguaggio dovuta

a lesioni dell’emisfero dominante in assenza di disturbi dell’articolazione e della

fonazione.

L’aprassia è l’incapacità di eseguire attività motorie finalistiche nonostante

l’integrità della coordinazione e della motricità (viene definita ideativa quando si

manifesta nei gesti transitivi come l’uso degli oggetti, ideomotoria quando riguarda

i gesti intransitivi come i gesti simbolici quali il saluto o il segno della croce,

costruttiva quando riguarda il disegno di forme geometriche e di specie

tridimensionali e orobuccofaciale quando riguarda attività come fischiare e gonfiare

le gote).

L’agnosia è l’incapacità di riconoscere o identificare stimoli in assenza di deficit

sensoriali (può essere visiva, tattile, spaziale e somatica).

I principali test di screening per l’insorgenza della demenza e della malattia di

Alzheimer sono:

Mini Mental State Examination (MMSE) è un questionario di facile e rapido

 impiego per valutare l’orientamento, la memoria a breve termine,

l’attenzione, la concentrazione, il calcolo mentale, il linguaggio e la prassia

(presenta un punteggio massimo di 30 punti ed un punteggio inferiore a 24

punti è indicativo di disturbi cognitivi); se vengono utilizzati in maniera

longitudinale posso documentare la progressione della malattia per

quantificare il peggioramento.

Valutazione della storia clinica del paziente e della famiglia (modalità di

 esordio ed evoluzione della patologia, sintomi associati, entità del deficit,

presenza di disorientamento, di limitazioni socio-lavorative e della vita

istintuale).

Esame neurologico e valutazione neuropsicologica e comportamentale.

 Test di Laboratorio, in particolare esame del sangue (emocromo, elettroliti,

 VES, glicemia, azotemia, creatininemia, esame delle urine, folati e vitamina

B12, sierologia) e del liquor.

Elettroencefalogramma.



La malattia di Alzheimer è la forma più comune di demenza e determina la

formazione di placche amiloidi senili e grovigli neurofibrillari che possono essere

riscontrati a livello citologico nei neuroni prima dello sviluppo dei sintomi clinici;

queste formazioni cellulari si verificano per l’aggregazione di proteine parzialmente

foldate.

Le principali mutazioni che causano la malattia di Alzheimer sono:

 Mutazione del gene PS1 che codifica per la presenilina 1 (un attivatore della

γ-secretasi) e causa una malattia ad insorgenza precoce (24-65 anni).

 Mutazione del gene PS2 che codifica per la presenilina 2 (un attivatore della

γ-secretasi) e causa una malattia con esordio precoce (40-85 anni).

 Mutazione del gene βAPP che codifica per la proteina precursore della β-

amiloide.

 Mutazione del gene APOE che codifica per un enzima proteolitico fisiologico

della proteina β-amiloide detto apolipoproteina E (l’isoforma ε4 è quella che

ha minore efficienza nella reazione di degradazione e quindi risulta essere la

più pericolosa).

La proteina precursore della β-amiloide viene fisiologicamente scissa dalla α-

secretasi che taglia nel dominio amiloidogenico, la β-secretasi e la γ-secretasi che

effettuano un taglio proteolitico per degradare la proteina.

Una mutazione che determina un aumento dell’attività della β-secretasi e della γ-

secretasi a svantaggio della α-secretasi determina il mancato o errato clivaggio della

proteina formando la proteina tossica β-amiloide formata dal frammento compreso

fra l’amminoacido 1 e 42 che tende ad accumularsi a livello cellulare e ad aggregarsi

in protofibrille neurotossiche.

[La malattia di Alzheimer familiare si presenta come una malattia genetica

autosomica dominante]

N.B. Sono stati messi a punto nel modello murino dei vaccini contenenti i

frammenti 1-15 della proteina β-amiloide che prevengono la degenerazione

cognitiva e comportamentale e la deposizione della stessa proteina per impedire la

formazione delle placche senili; l’anticorpo aducanumab è un anticorpo

monoclonale ricombinante umano selettivo per la proteina β-amiloide che permette

la riduzione delle placche senili.

La malattia di Alzheimer è dovuta anche modificazioni epigenetiche, in particolare

è stata descritta un’ipermetilazione a livello dei promotori dei geni PSEN1, PSEN2

e AβPP che aumenta in maniera esponenziale dal momento della diagnosi (in modo

da aumentare la trascrizione della proteina β-amiloide).

MARCATORI BIOLOGICI LIQUORALI

I biomarcatori sono sostanze oggettivamente misurabili e valutabili come indicatori

di un normale processo biologico, di un processo patologico o di una risposta

farmacologica (la loro utilità diagnostica è determinata dalla sensibilità, dalla

specificità e facilità di uso della sostanza).

Lo studio dei biomarcatori a livello del liquido cefalorachidiano è importante per la

diagnosi delle malattie neurodegenerative in quanto esso riflette i processi

metabolici del cervello (il loro utilizzo diagnostico è limitato in quanto esso può

essere recuperato solamente attraverso una raccolta invasiva come la puntura

lombare).

Per quanto riguarda la malattia di Alzheimer i principali marcatori liquorali

esaminati sono:

Proteina τ totale che aumenta notevolmente a valori superiori a 450 pg/ml (i

 v