Sviluppo di processo dei farmaci

Processo di reazione e trasferimento di massa

Preceduta da iniezione di azoto per creare un'atmosfera inerte, si immettono i solidi e poi i solventi direttamente dal vessel di contenimento tramite pompe, non si mettono mai solidi nei liquidi.

Sono reazioni in cui reagenti e solventi sono combinati e portati per rampe di temperatura fino alle T desiderate, possono essere endo o eso termiche (soprattutto eso) e il calore ne deve essere dissipato, a P costante il calore prodotto si chiama DHr (entalpia di reazione).

In alcuni casi si usano reazioni Semi-Batch in cui si aggiunge un reagente lentamente all'altro con velocità e T controllata durante la reazione.

Anche con potenti agitatori la miscelazione è solitamente più lenta su larga scala che in laboratorio. Inoltre è possibile definire le reazioni monomolecolari omogenee non sono sensibili alla miscelazione mentre le bimolecolari veloci sono più soggette a effetto di miscelazione sulla resa.

sull'equilibrio. Le reazioni possono essere di tre classi: 1) la velocità è controllata dalla miscelazione 2) la reazione e la miscelazione sono in competizione 3) la reazione è influenzata dalla cinetica di reazione e la miscelazione non ha influenza. Per individuare queste cose si va a vedere la distribuzione di prodotto o la resa cambiando velocità di miscelazione, cambiando la velocità di aggiunta dei reagenti e variando la posizione dell'agitatore e dell'aggiunta di reagente. La miscelazione può avvenire tramite miscelatori con pale differenti o tramite baffles che rompono i vortici che si creano nella miscela e ottimizzano una miscelazione turbolenta. Quench e work-up (stop reazione e ottenimento del prodotto) La reazione può essere fermata nel reattore (quench diretto) o tramite trasferimento in un secondo reattore (quench inverso). L'estrazione può avvenire tramite aggiunta di acqua o altri solventi.

scaricando il prodotto tramite lavalvola di svuotamento in un altro vessel, questo potrebbe causare presenza di schiuma perché l'agitazione è molto maggiore in impianto che in lab, potrebbe essere necessario l'uso di tensioattivi/Sali/MeOH/filtrazione e cose così.

Un altro problema è legato alla temperatura, inoltre le estrazioni possono essere molto lunghe ed espendiose. La soluzione organica grezza viene spesso pulita mediante una filtrazione ottimizzante: rimuovendo colore, particolato, metalli pesanti prima di utilizzare la soluzione per la fase successiva o prima che possano essere svolte le cristallizzazioni. Celite, Perlite, Solkafloc o altri coadiuvanti di filtrazione spesso aggiunti prima della filtrazione. Per rimuovere il colore, si filtra attraverso cartucce di carbone.

Essiccazione delle soluzioni: Non usano agenti essiccanti, solitamente si utilizzano azeotropi.

Evaporazione di solventi: L'evaporazione fino all'essicazione non è

Possibile negli impianti, inoltre non c'è modo di farlo sugli oli. Solitamente si usa un cambio di solvente dove una parte del solvente viene distillato e sostituito da un altro, ogni tanto non è possibile eliminare completamente il solvente iniziale. Ci sono due metodi per il cambio di solvente: fed batch, in cui una parte del solvente viene distillata e poi si aggiunge il solvente nuovo per mantenere il volume costante, o put and take (????).

Filtrazione e centrifugazione. Un processo di filtrazione consiste nella separazione di un solido da un liquido tramite il passaggio in un setto poroso che ritiene il solido e fa permeare il liquido, sulla superficie del setto poroso si crea una torta di solido ad operazione completata. E' un processo influenzato dall'area del setto poroso, della porosità del setto, dalla pressione, dalla viscosità del liquido, dalla granulometria delle particelle ecc ecc. Solitamente si usano Nutsche filter e si usa il sotto

vuoto o la pressione per isolare la torta, può avvenire con controllo di temperatura o meno, può seguire anche un lavaggio o un essiccazione. La rimozione di liquido da una soluzione può avvenire anche tramite centrifughe in quanto le particelle solide rimangono adese ad uno schermo poroso mentre il liquido viene forzato fuori tramite forza centrifuga. I vantaggi di questo metodo è che non prevede l'influenza di operatori, è facile, è controllabile, può essere usato per volumi diversi, lo svantaggio è legato alle vibrazioni e al limite di essiccamento possibile. Essicazione L'essiccazione è un processo di distillazione complesso che coinvolge un liquido assorbito su un solido, può avere effetti sulle caratteristiche dell'API (densità, flusso, coesione, cristallizzazione) e può portare alla comparsa di polimorfi (bisogna caratterizzare il solido per XPRD e DSC per valutarne la purezza eformattazione del testo utilizzando i seguenti tag HTML:

La cinetica di essiccazione è solitamente accelerata da alte temperature e basse pressioni, agitazione e alta area superficiale del solido bagnato.

Gli essiccatori possono essere di molti tipi diversi:

• Essiccatori a vassoio si usano per bassi quantitativi di materiale, lavorano sottovuoto, il processo è lento e può portare ad essiccazioni non omogenee che dipendono dallo spessore della torta e potrebbero essere poco riproducibili.
• Essiccatori a tamburi o a pale, più usati a livello industriale.

API Particle Engineering

Solitamente si ottengono compresse per compressione diretta di sostanza, quindi un apri dovrebbe avere:

• Buona scorrevolezza
• Assenza di particelle fini
• Cristalli non caricati elettricamente
• Buona morfologia del cristallo (forma idealmente sferica)
• Alta densità apparente
• Comprimibilità
• Buona distribuzione delle dimensioni delle particelle stretta e coerente (PSD)

Questo potrebbe richiedere una formattazione del testo utilizzando i tag HTML appropriati.

Reingegnerizzazione delle particelle dopo la cristallizzazione tipo tramite micronization per variare il diametro delle particelle ottenute tramite l'utilizzo di mulini che possono essere Jet milling o wet milling.

Il jet milling non ha parti meccaniche e usa gas pressurizzati per creare impatti tra le particelle, ha basse contaminazioni e la temperatura si mantiene costante.

Il wet milling fornisce la dimensione corretta delle particelle senza necessità di una macinazione finale della polvere che può portare a pericoli di esplosione e perdita di materiale.

Spray-drying

Consiste nell'atomizzazione continua di una soluzione di API in un gas di essicazione caldo (solitamente azoto), le gocce di soluzione vengono esposte al gas caldo che da essiccazione e porta alla sovrassaturazione del sistema con formazione di particelle ultrafini (<5micron) e con uno stretto range di distribuzione granulometrica.

Sono solitamente particelle ultrafini di materiali amorfi perché

La transizione di fase è praticamente istantanea. Il rischio principale è la decomposizione e la transazione di fase durante gli step di stoccaggio e formulazione successiva.

Sicurezza

Se usati sotto forma di solidi puri molti gruppi funzionali devono essere sottoposti a test di sensibilità agli urti per valutarne la sicurezza di stoccaggio.

Si deve tener conto dell'esotermicità della reazione, della generazione di calore (si utilizza un calorimetro per valutarlo), di gas, di schiume, degli effetti dell'agitazione ecc ecc

La valutazione del rischio termico associato ad un processo chimico richiede la conoscenza approfondita sia della reazione sia di tutte quelle indesiderate (decomposizione/parallele), solitamente per valutare il potenziale pericolo delle reazioni chimiche si utilizza l'indice di criticità di stoessel tramite il quale si possono classificare le reazioni chimiche in 5 classi:

1-2 intrinsecamente sicure: la temperatura massima

Per motivi tecnici (MTT superiore a MTSR) non può essere raggiunta e, soprattutto, la reazione di decomposizione non può essere innescata poiché la T alla quale TMR = 24h non viene raggiunta (cioè, TMR > 24 ore).

• 3 Sicure se in specifiche condizioni: Dopo la perdita del controllo della reazione di sintesi a causa del mancato raffreddamento, verrà raggiunta la temperatura tecnica massima (MTT), ma NON verrà attivata la reazione di decomposizione. La sicurezza della reazione dipenderà dalla velocità di rilascio del calore della reazione di sintesi al punto di ebollizione (velocità di evaporazione vs. condensazione) e/o dalla capacità di spurgo del sistema.
• 4-5 non sicure che richiedono modifiche come un approccio semi-batch: l'MTT sarà raggiunto e la reazione di decomposizione potrebbe teoricamente essere innescata oppure viene innescata sicuramente.

Scenario peggiore: guasto al raffreddamento

all'inizio della reazione. La reazione avviene in condizioni adiabatiche (senza raffreddamento). Il calore sviluppato dalla reazione viene utilizzato per aumentare la temperatura interna. La reazione principale è sempre più veloce a causa dell'aumento della T a partire dalla T di reazione fino a massima temperatura possibile (Temperatura massima della reazione di sintesi, MTSR). Questo può portare a decomposizioni secondarie. E' calcolabile anche la Maximum Technical Temperature (MTT) cioè la massima T permessa da solvent b.p., pressure valve etc. Spesso per le reazioni esotermiche si svolge una feed-controlled reaction in cui un reagente si immette lentamente nell'altro. Effetti della pressione Se il sistema è chiuso e si crea una sovrappressione oltre un valore critico potrebbe avvenire un'esplosione termica, soprattutto se si creano dei gas, solitamente infatti sono presenti delle valvole di sicurezza in cui si è un

vapore oltre un certo valore viene sfiatato. Spesso le reazioni creano gas come HCL, CO2, isobutene e MebR e devono essere controllati e deve esserci ventilazione

Programma minimo per la sicurezza

• Identificazione della detonazione / autoaccensione delle sostanze chimiche / solventi utilizzati (vedere la sezione sui solventi).
• Definizione di processo normale in RC1 e misura di DeltaT
• Identificazione di decomposizioni potenzialmente esplosive (DSC, calorimetria).
• Caratterizzazione delle reazioni incontrollate.

Proprietà intellettuale

Quando qualcuno ha una buona idea per fare un'invenzione con un potenziale commerciale, l'idea appartiene alla ditta (tranne che in Germania) ed è possibile proseguire in tre direzioni:

• Mantenere il segreto aziendale, non brevettando l'invenzione e non spendendo i soldi necessari per il mantenimento di un brevetto che scadrebbe entro 20 anni. Quindi però può portare alla possibilità

che qualcun altro la brevetti e che tu non possa più usarla o che qualcuno possa rubarla. Farne una pubblic