Sviluppo e ricerca dei farmaci

Hanno dato il farmaco a tre concentrazioni diverse. La linea rossa (slide) è la Ctarget. A tutte e tre le dosi la C target veniva

raggiunta: tutte e tre le dosi erano sufficienti. Andando a fare questa escalation del farmaco volevano vedere se c'era una inibizione

significativa delle PARP non a dosi tossiche. Andando a vedere le cellule del sangue le attività di queste PARP. In alcuni pazienti

c'era una significativa riduzione delle PARP, in altri meno in altri no. Se poi andiamo a confrontare questi dati con quello che

succede nel tumore si vede che la riduzione che vediamo nel sangue, correlava con i livelli di PARP nel sangue. Tutto questo serve a

dire che c'era una correlazione lineare tra la riduzione dell'attività delle PARP nel sangue periferico e nel tumore. Con questo studio

di fase 0 sono stati in grado di bypassare la monoterapia in fase 1 ed entrare direttamente agli studi combinati. Ha accelerato in

maniera razionale e positiva tutto lo sviluppo del farmaco.

Dal primo paziente dello studio di fase zero, all'inizio di fase 1 sono passati 13 mesi contro i 30 mesi che sarebbero dovuti passare se

la ditta non faceva studi di fase zero.

Farmaci generici.

Dopo 20 anni scade il brevetto. A questo punto qualsiasi azienda farmaceutica può produrre quel farmaco e venderlo. Sembra

semplice ma non lo è. I farmaci generici o equivalenti non sono la copia del farmaco.

• stesso principio attivo

• stessa dose

• stessa forma farmaceutica

• stessa via di somminsitrazione

• stesse indicazioni

• costo di almeno il 20% inferiore.

Una copia non è mai la copia perfetta. Dove possono esserci le diversità? Negli eccipienti o nei metodi di produzione e di sintesi.

Per quanto riguarda la sicurezza, il dossier di un medicinale equivalente non contiene un documentazione originale, ma c'è un

rapporto bibliografico. C'è già tutto. Sull'efficacia devo fare qualcosa. Vengono detti studi di bioequivalenza.

Due prodotti sono biequivalenti o biodisponibilmente uguali quando hanno concentrazioni plasmatiche simili e hanno degli effetti

clinici che dovrebbero essere gli stessi.

Tutto questo si basa sull'essential similarity: ci sono dei parametri di variablità ben stabiliti. Ad esempio mi dicono che non ci

dovrebbe essere una differenza maggiore del 5%. vado a somministrare una dose singola di due medicine: il farmaco originale e il

farmaco generico. Il numero minimo di soggetti è di 12, anche se molto spesso sono di più. Somministro questo farmaco generico e

ad intervalli di tempo faccio dei prelievi di sangue. Si va a vedere la Cmax, la Tmax, l'AUC. Si valutano prelievo per prelievo. Si fa il

confronto tra il farmaco brevettato e il generico.

In Italia i farmaci generici hanno una percentuale molto bassa. Rispetto agli altri paesi del mondo. (slide).

Differenze tra studio di fase zero e 1. slide.

0 1

Lo studio di fase zero NON SOSTITUISCE uno studio di fase 1.

Il grande limite è che se ho in mente 100 progetti, solo 1 va a buon fine. Tra tanti composti guida, molto spesso uno solo riuscirà a

diventare farmaco. E questo concetto si porta dietro tanti soldi. Posso partire da tanti composti guida ma alcuni mi si perdono nelle

varie fasi. Solo 1 o 2 passeranno le fasi e andranno in commercio. Questo per la ditta farmaceutica è una spesa. I motivi del

fallimento sono:

• tossicità.

• mancanza di efficacia.

• Inadeguate capacità farmacocinetiche

• motivi di marketing.

Il motivo del fallimento è principalmente la fase di attrito. L'attrito è un qualcosa di frena la normale ricerca e sviluppo. Nella fase I

abbiamo l'89% di attrito; nella fase 2 per i farmaci oncologici l'attrito può essere più del 70%; nella fase III c'è un attrito di circa il

45%. Gli scalini più importanti sono quelle che vanno dalla fase I alla III. Più precoce è lo scarto del farmaco, meglio è. Per le

aziende è fondamentale ridurre l'attrito. Si cerca di predire questo attrito il prima possibile. I modelli animali si devono usare perchè

sono studi clinici di base.

Se 100 molecole vanno in fase 1, nella fase 2 perdo il 30% e alla fase 3 arriverà solo il 30% e poi ci saranno i farmaci approvati.

Proprio per questo motivo ci sono dei fattori che sono importanti per andare in fase 3. Il passaggio più importante è quello della

fase3. Un fattore importantissimo per cercare di non sbagliare è il bersaglio: scegliere il bersaglio. Un bersaglio è valido quando è

innovativo, che sia altamente specifico per una determinata patologia, e che chiaramente non sia tossico.

Nel corso degli anni quando si parla di ricerca e sviluppo di farmaci si fanno farmaci nuovi ma che sono sempre delle solite

categorie: antipertensivi, aceinibitori, barbiturici ecc. sviluppare un farmaco nuovo che però appartiene ad un classe di farmaci già

esistente è più semplice. Molto più difficile è sviluppare nuove molecole con un bersaglio innovativo.

Quando uscirono i COX-2, la fosfodiesterasi5, BRC-ABL.

Come faccio a determinare un bersaglio innovativo?

Identificazione del bersaglio.

Devo trovare un bersaglio innovativo, ma ci sono studi importanti. Revisiono la letteratura, oppure allestisco modelli in vitro, oppure

reinterpreto in chiave biologica modelli murini knockout. Ho dei topi e il mio bersaglio è la catepsina K, importante nella

decomposizione dell'osso. Faccio un fenotipo murino knockout, cioè gli tolgo il gene per quella catepsina e vado a vedere che

succede. Osservo iperostosi, osteoporosi ecc. Si può pensare ad un inibitore della catepsina k. Posso sfruttarlo nell'osteoporosi. Non

faccio altro che togliere al topo una proteina, un gene o un bersaglio.

Le secretasi beta e gamma sono implicate nell'Alzheimer. È ragionevole pensare che se uso un inibitore posso sfruttarlo

nell'Alzheimer.

Altri studi usano invece animali transgenici: possiamo variare il genoma e lo induciamo noi. Animali geneticamente selezionati per

una patologia. Oppure animali sottoposti a trattamenti per una certa malattia.

Il bersaglio deve essere innovativo. Prendiamo in esame i cox-2. Sono stati fatti per evitare l'effetto collaterale al livello dello

stomaco. Tutti gli studi premarketing mostravano tutti questi risultati. Gli studi postmarketing hanno evidenziato che anche i cox-2

danno effetti gastrointestinali. La cosa più grave è che danno anche effetti cardiovascolari.

Nel 2004 c'è stato il ritiro del Vioxx perchè chi lo prendeva avevano effetti cardiovascolari gravi, soprattutto le persone predisposte.

Tutta la storia sta delle cox (slide).

In teoria queste cose non sono state viste. C'è tutt'ora una diatriba tra la Merk e la FDA. La colpa è di entrambi: la FDA non ha avuto

molta cura nel leggere e verificare di dossier o valutare alcuni dati.

Clinical candidate ( composto guida).

Faccio studi farmacologici in vivo, in vitro e in silicio, studi di struttura-attività (QSAR) e vado a vedere la formulazione

farmaceutica.

Quando ho il clinical candidate comincio a fare studi in vitro. Ho una piastra con coltura cellulare, gli do antibiotico e poi vado a

vedere se l'antibiotico ha funzionato. (slide). Passo poi allo studio in vivo. Nella valutazione ci sono dei ceppi di ratti e di topi che

vengono presi in considerazione. Devo dare il farmaco attraverso la stessa via di somministrazione per l'uomo. Ci sono delle

formulazioni che possono al di là di reazioni avverse interferire con i meccanismi di azione ed eliminazione del farmaco stesso. I

tassani e le antracicline, antitumorali, hanno una formulazione farmaceutica con un solvente molto oleoso che può andare ad

interferire con l'eliminazione del farmaco anticiclina.

Quando sono andato a vedere de il clinical candidate funziona bene in vitro e in vivo, devo fare dei test per la sicurezza preclinica.

Vado a vedere una tossicità acuta, subacuta e cronica(sldie). Stiamo parlando di tossicità sull'animale e sull'uomo. Gli studi di

tossicologia si fanno sulla fase II. Le prove di tossicità acuta mirano a somministrare una dose di farmaco alla cavia, man mano

aumento la dose e vedo fino a quando muore. Valuto la mortalità. Si adottano due vie di somministrazione e vado a vedere la dose

letale 50 e la dose massima tollerata. La durata è di circa 14 giorni. La tossicità acuta rientra in 7-10 giorni. La tossicità

subacuta cronica valutano gli effetti di dosi ripetute, che simulano una terapia. Abbiamo dalle 4 alle 13 settimane. La cronica arriva

anche a 2 anni. Devo avere due specie animali e la via di somministrazione è solo quella prevista per l'uomo.

Dalle prove di tossicità subacuta. Si cerca di identificare un organo che sia più suscettibile alla tossicità del farmaco. Da quella

cronica si cercano informazioni sulla tossicità di organo quando il farmaco viene somministrato per una durata di tempo maggiore.

Posso graficare quello che sto facendo. Do una dose di farmaco crescente e aspetto che la cavia muore. Posso graficare con una

campana o una iperole. La curva a campana da il numero preciso di cavie che rispondono a quella dose. Quando grafico con

l'iperbole ho sicuramente una risposta più immediata: a 5 mg rispondono il 50% degli animali; è una curva cumulativa. Ho un dato

più immediato (slide). Se traccio il 50% ottengo la dose efficacie. La stessa cosa se vado a vedere la dose letale.

Il rapporto tra dose efficace 50 e la dose letale 50 mi dà l'indice terapeutico.

Il caso TALIDOMIDE.

Era stata prescritta in gravidanza contro l'ipertensione come un farmaco sicuro. Molto spesso veniva prescritta in alternativa ad un

barbiturico. Dal 1960 intorno ai primi mesi cominciarono ad esserci di casi di focomelia nei bambini nati da donne che assumevano il

farmaco. L'anno successivo il farmaco è stato tolto dal commercio. I controlli obbligatori c'erano stati, molto probabilmente son stati

fatti in modo superficiale o ancora una volta la differenza tra uomo e animale non ci dà un dato vero. La talidomide già nei primi

studi aveva dato qualche segno. Quando sono arrivati i casi di focomelia hanno dovuto toglierla dal commercio.

La talidomide è stata rivalutata come antitumorale, o come lupus.

Era un farmaco ritenuto con un ampio indice terapeutico.

Tutto quello che abbiamo detto è vero e si fa così.

Si cerca di limitare l'uso di cavie il più possibile. Si cerca di accelerare tutto il processo. Si è passati a determinare il NOAEL, cioè la

dose massima di farmaco che somministrata ripetutamente all'animale non dà effetti avversi. Non è la DL50. Non ci aspettiamo

che l'animale muore. Lo vado a calcolare e poi si estrapola l'HED, ovvero la dose equivalente nell'uomo. Infine si valuta la MRSD,

cioè la dose massima