Sviluppo e ricerca dei farmaci

Sviluppo e ricerca dei farmaci

Vediamo il percorso dall'idea al bancone della farmacia.

Selezione del bersaglio

Può essere tutto o nulla: una proteina, un legame alterato con il DNA, il DNA, un enzima. Parliamo di qualcosa di molto ampio. Noto che c'è qualcosa che mi può alterare una certa via metabolica e quindi scelgo quel bersaglio. Una volta identificato il bersaglio, c'è la scoperta del composto guida, che non è altro che il precursore del farmaco. Possono essere prodotti naturali (acido acetil-salicilico) o di sintesi. La via più semplice è quella di sintesi.

Sviluppo preclinico

Comincia lo sviluppo preclinico. Cominciano i primi studi. Si studia la farmacocinetica, la tossicologia a breve termine, la composizione, la sicurezza farmacologica. Si va a studiare il composto guida o in vitro o sull'animale. Tutto è sotto il controllo del GLP, che identifica le buone pratiche di laboratorio. Sono delle guide, dei protocolli che ci dicono come dobbiamo lavorare in laboratorio per la sperimentazione.

Sperimentazione nell'uomo

A questo punto dobbiamo fare la domanda per cominciare la sperimentazione nell'uomo. Tutto quello che abbiamo fatto deve essere approvato. In Italia abbiamo il Ministero della Sanità, in Europa c'è l'EMEA, negli USA c'è la FDA. Una volta che il ministero o chi per lui ci dà l'ok, si passa agli studi clinici sull'uomo.

Fasi degli studi clinici

Fase 1

Non vede l'efficacia ma la farmacocinetica, il metabolismo, gli effetti collaterali. I test vengono fatti su volontari sani. Tra questi ci sono anche bambini o anziani o soggetti con IR o insufficienza epatica per vedere come si comporta il composto nelle varie popolazioni. Non si valuta l'efficacia del farmaco. Quando parliamo di volontari sani sono quelli che non sono malati di quella patologia per quel composto guida.

Fase 2

Cominciamo a vedere se il farmaco funziona. Andiamo a reclutare una popolazione con quella determinata patologia, circa un centinaio di soggetti. Valutiamo la dose e l'efficacia del farmaco, a quale dose dà tossicità e si fanno esami di tossicologia a lungo termine. La fase 2 a sua volta si suddivide in:

• 2a: È uno studio pilota. Si vede il rapporto dose/risposta, frequenza di dosaggio ideale, sicurezza di impiego e l'efficacia.
• 2b: Si confronta il composto guida con altri farmaci che appartengono alla stessa classe oppure con un placebo.

Fase 3

È la fase più costosa in soldi e tempo. Si va a vedere l'efficacia su una più larga scala di popolazione. Vengono fatti confronti con altri tipi di farmaci. Si fanno gli studi a doppio cieco. La fase 3 non è altro che un ampliamento della fase 2 per cercare di dare questo futuro farmaco a una popolazione maggiore. Si prende in esame anche la variabilità delle persone. Anche gli studi clinici sugli uomini seguono dei protocolli GCP.

Domanda di applicazione e fase 4

A questo punto devo fare la domanda di applicazione. Chiedo che il farmaco venga messo in commercio. Le autorità controllano passo passo tutto quello che è stato fatto e se è tutto ok, il farmaco viene venduto.

Fase 4: È la fase della farmaco-vigilanza. È una fase post-commercio del farmaco. È una sorveglianza che si fa dopo che il farmaco è sul bancone. È una vigilanza su una scala vastissima. L'Italia è il paese che risponde di meno a questa farmacovigilanza. I medici sono un po' restii a questa vigilanza. Si deve segnalare un eventuale effetto collaterale che nel bugiardino non c'è. Il 51% dei farmaci approvati possono mostrare reazioni avverse. Tanti farmaci nel tempo sono stati ritirati dal commercio.

Segnalazione e tempistiche

Come faccio a segnalare? Ci sono schede informative che devono essere compilate dal medico. In questa scheda dobbiamo scrivere... c'è poi la seconda parte sul farmaco e la qualifica del segnalatore. È una fase molto importante. Molto spesso si passa ai fatti favorevoli.

In quanto tempo riusciamo a mettere un farmaco sul bancone? Ogni fase ha una sua durata. Stiamo parlando di almeno 15 anni. La fase più lunga comprende gli studi clinici di fase III.

Costi

Per l'azienda farmaceutica è un bell'impegno. La spesa maggiore comprende le fasi I, II, III.

Studi di fase 0

Sono degli studi che vengono fatti a cavallo tra studi preclinici e gli studi di fase 1. È un concetto abbastanza nuovo; il primo lavoro è del 2004-06. Sono studi che vengono fatti prima degli studi di fase 1 con dosi subterapeutiche (almeno 1/50 inferiore rispetto alla dose che in animale non dà effetti collaterali) a un piccolo gruppo di soggetti di almeno 15 persone sane. Il trattamento viene fatto per circa una settimana. Serve non tanto per vedere l'efficacia ma soprattutto per le proprietà farmacocinetiche. Sono studi di fase I rimpicciolito. Serve a vedere se questo farmaco effettivamente può essere importante, se ne vale la pena andare avanti. Non è tanto l'accelerare il tutto, ma razionalizza lo studio. Da questi risultati posso dire che questo farmaco funziona bene, quindi razionalizzo tutto quello che viene dopo. Ho più speranza che sia un buon farmaco.

Il 40% dei farmaci cadono negli studi di fase I. Per evitare questi fallimenti si fa uno studio di fase zero. Vanno ad aumentare l'efficacia del farmaco e vado a risparmiare soldi. Il farmaco con un ampio indice terapeutico sarebbe un miglior candidato. Il target deve essere conosciuto e ci devono essere dei biomarkers validi. Ci deve essere anche qualche contestazione etica: stiamo usando persone e stiamo dando dosi che non servono a nulla. Questi pazienti non dovrebbero poi essere arruolati per gli altri studi. In realtà potrebbero essere presi in considerazione dopo un certo tempo di washout dal farmaco.

Se l'azienda vuole fare uno studio di fase zero deve fare una investigazione esploratoria. Se faccio questa domanda inizio questo studio di fase zero. Se per esempio ho buoni risultati poi comincio a fare studi di fase 1, 2, 3. Se vedo che non ho assolutamente nessun risultato: il farmaco non entra o non si lega, significa che per l'azienda c'è un risparmio di soldi non indifferente. L'azienda che non ha nessun risultato di fase zero si ferma. Significa che non perde tempo: cambia bersaglio, modifica il composto. Se non ho nessun risultato andare avanti è rischioso.

Nel caso di fase zero poi le cavie sono di meno perché ho avuto già alcuni risultati, ma stiamo comunque nel range dei numeri alti.

Il primo studio di fase zero

I ricercatori hanno dosato le proprietà farmacocinetiche dell'ABT-888 e sono andati a valutarne la farmacocinetica. È un farmaco antitumorale inibitore delle PARP in pazienti con cancro. Nella fase zero ci sono individui sani. È chiaro che quando parliamo di farmaci antitumorali, il discorso è diverso: dare questo farmaco a un individuo sano non serve a nulla. A volte nel caso dei farmaci antitumorali si passa direttamente alla fase 2.

In vari giorni prima e dopo la somministrazione hanno valutato la farmacocinetica e poi sono andati a vedere un po' di farmacodinamica guardando le cellule e anche con biopsie di tumore. Hanno fatto prelievi di sangue e urine in certi tempi. Sono andati a vedere se nelle cellule mononucleate c'erano le PARP e anche sulle biopsie delle cellule tumorali se c'erano queste PARP. Hanno dato il farmaco a tre concentrazioni diverse. La linea rossa è la Ctarget. A tutte e tre le dosi la C target veniva raggiunta: tutte e tre le dosi erano sufficienti. Andando a fare questa escalation del farmaco volevano vedere se c'era una inibizione significativa delle PARP non a dosi tossiche. Andando a vedere le cellule del sangue le attività di queste PARP. In alcuni pazienti c'era una significativa riduzione delle PARP, in altri meno, in altri no. Se poi andiamo a confrontare questi dati con quello che succede nel tumore si vede che la riduzione che vediamo nel sangue, correlava con i livelli di PARP nel sangue. Tutto questo serve a dire che c'era una correlazione lineare tra la riduzione dell'attività delle PARP nel sangue periferico e nel tumore.

Con questo studio di fase 0 sono stati in grado di bypassare la monoterapia in fase 1 ed entrare direttamente alla fase successiva.