Riassunto esame psicobiologia dei disturbi comportamentali, prof Papagno, libro consigliato Psicobiologia del comportamento normale e patologico

Malattia di Huntington

La malattia di Huntington è una malattia genetica trasmissibile con modalità autosomico-dominante. È stata descritta per la prima volta da Waters nel 1842 ed è stata denominata da un medico inglese (Huntington) nel 1872. Siccome la cosa più vistosa sono dei movimenti involontari del corpo, è stata inizialmente chiamata "corea" (dal greco "danza"), perché i movimenti sono definiti movimenti coreici. Nel 1983 hanno individuato anche il cromosoma a cui è legata. Nel 1993 si è anche identificato il gene esatto che causa questa malattia.

Prevalenza

In Europa la prevalenza è di 3–7 individui ogni 100.000 abitanti.

Cause genetiche

La malattia di Huntington è autosomica-dominante, quindi se uno ha un genitore affetto, ha il 50% di probabilità di essere malato. La malattia è dovuta a un singolo gene. H è l'allele dominante, h è l'allele normale recessivo (basta essere eterozigoti Hh per essere malato. Per essere sano bisogna essere hh). C'è una piccolissima percentuale (5–6 per mille) che non ha una storia familiare.

La malattia si manifesta attorno ai 30–40 anni, ma può manifestarsi addirittura dopo i 50 anni. Questo significa che può benissimo aver fatto figli e quindi aver partorito persone malate. C'è anche un 5% di forme giovanili, prima dei 15 anni e queste sono le forme più gravi. Il gene coinvolto è posizionato sul braccio corto del cromosoma 4. Il gene dell'huntingtina (una proteina la cui funzione è ignota) ha una tripletta CAG che quando si ripete più di 36 volte dà luogo alla malattia conclamata. Perché si abbiano segni manifesti le ripetizioni devono essere almeno 40. Quelle giovanili in genere sono oltre le 60 ripetizioni.

Effetti neurologici

L'effetto che produce a livello anatomico la presenza di queste ripetizioni è una morte di neuroni dei nuclei della base (implicati nel controllo del movimento). In questi nuclei, ci sono dei neuroni GABAergici (GABA = neurotrasmettitore inibitore). Quindi, data la morte dei neuroni dei nuclei della base, mancano i neuroni inibitori, per cui tutti i movimenti partono senza controllo.

I portatori del gene dominante, anche se apparentemente stanno bene, essendo portatori del gene cominciano a livello cerebrale delle modificazioni. Per questo nel tempo si cominciano ad avere delle modificazioni patologiche nel caudato e nel putamen e anche in altre strutture. Il paziente, dopo un po', comincia però ad avere delle manifestazioni cliniche (perché stanno continuando le modificazioni cerebrali). Il paziente portatore del gene va incontro a diverse fasi: a poco a poco il gene rovina il nucleo caudato e il putamen e altre strutture; cominciano a comparire dei segni come alcuni tic; si arriva alla manifestazione completa della malattia.

Quadro clinico

La malattia di Huntington è una malattia neurodegenerativa rara del sistema nervoso centrale, caratterizzata da:

• Modificazioni di personalità: Una cosa molto rilevante sono le modificazioni di personalità e di comportamento.
• Demenza: Da un punto di vista cognitivo ci sono deficit cognitivi che evolvono verso una demenza.
• Movimenti involontari (coreo-atetosici): È il sintomo più vistoso, ma non sono l'unico e spesso non sono neanche il primo sintomo. Sembrano come dei tic all'inizio, che compaiono alle estremità distali, poi progressivamente aumentano e si diffondono prossimalmente (spalle, gambe, muscoli respiratori) e quindi sono anche molto invalidanti per la vita di tutti i giorni, tanto da costringere alla fine il paziente a letto.

Sintomi e segni motori

• Sono movimenti involontari del volto e delle dita della mano, che con il tempo si diffondono prossimalmente (tutto il braccio, le gambe, muscolatura respiratoria ecc.).
• La marcia risulta essere instabile, il paziente sembra ubriaco, a causa dei movimenti involontari che si verificano mentre cammina.
• Per quanto riguarda il volto: alza un sopracciglio, chiude l'occhio, gira il capo, sporge la lingua, tiene le labbra imbronciate.
• I pazienti tendono ad avere un'estensione dei muscoli lunghi del dorso e questi movimenti influiscono anche nella comunicazione e nella deglutizione (parlano con difficoltà e fanno fatica a deglutire, perché questi movimenti involontari si intromettono durante le azioni di masticare e deglutire e quindi il cibo va di traverso).
• Il paziente mostra difficoltà ad iniziare i movimenti volontari (acinesia) e comunque li esegue in maniera più lenta (bradicinesia).
• Siccome mancano i neuroni inibitori risulta essere tutto più contratto e quindi i muscoli sono più tesi e aumenta il tono muscolare, per cui spesso hanno un apparente torcicollo.

Tutti questi movimenti sembrano una serie di tic. La via del movimento che passa dai nuclei della base è quella che viene danneggiata nella malattia di Huntington. Nella profondità degli emisferi ci sono i nuclei della base (caudato, globo pallido, putamen. Caudato + putamen formano lo striato).

La via diretta del controllo del movimento

La corteccia prefrontale è il pianificatore/il direttore del movimento. La corteccia prefrontale decide che deve fare un movimento, allora informa lo striato (caudato + putamen) e lo eccita. Quando lo striato è eccitato, inibisce il globo pallido mediale. Normalmente il globo pallido mediale inibisce il talamo. Quando quindi lo striato inibisce il globo pallido mediale, quest’ultimo non può più inibire il talamo. Il talamo, che è collegato alla corteccia motoria, è libero di eccitare la corteccia premotoria e di dare inizio all’azione. Questo è quello che succede in condizioni normali. Corteccia prefrontale (+), striato (-), pallido (-), talamo (-), corteccia premotoria (+).

La via indiretta del controllo del movimento

La corteccia prefrontale è il pianificatore/il direttore del movimento. La corteccia prefrontale decide che deve fare un movimento, allora informa lo striato (caudato + putamen) e lo eccita. Quando lo striato è eccitato, inibisce il globo pallido laterale. Quest’ultimo inibisce il pallido mediale. La sostanza nera inibisce lo striato e quindi questo non può più inibire il pallido laterale, che non può più inibire il pallido mediale. Il nucleo subtalamico del Luys eccita il pallido mediale e il pallido laterale. Lo striato è eccitato dalla corteccia prefrontale ma allo stesso tempo è inibito dalla sostanza nera. Riceve quindi due tipi di informazioni e dipende da come sono in equilibrio se prevale l’una o l’altra informazione. Corteccia prefrontale (+), striato (-), segmento esterno pallido (-), nucleo subtalamico (+), segmento interno del pallido (+), talamo (-), corteccia premotoria (+).

Corea di Huntington

I movimenti involontari sono dovuti a un deficit della via indiretta. Perdendo i neuroni GABAergici inibitori dello striato, non c’è più l’inibizione dello striato sul pallido laterale. Quindi il pallido laterale inibisce il pallido mediale e quest’ultimo, che dovrebbe normalmente inibire il talamo, non lo inibisce più e quindi il talamo dà libero sfogo a tutti i movimenti. Il problema dei movimenti coreici è un danno lungo la via indiretta, per cui il talamo fa partire tutti i comandi motori possibili e immaginabili.

Sintomi e segni comportamentali e psichiatrici

Nei 2/3 dei pazienti i primi a comparire sono i segni comportamentali e psichiatrici:

• Irritabilità da litigi a vere aggressioni.
• Depressione: perdita di peso (sia per la depressione, sia perché non riescono a deglutire bene, sia perché perdendo neuroni ipotalamici perdono il senso della fame), inerzia.
• Ansia (34–61%), bassa autostima, sensi di colpa.
• Comportamento passivo, apatia.
• Suicidio.

Il quadro clinico può essere simile alla schizofrenia con allucinazioni paranoidee e acustiche. I pazienti presentano difficoltà di deglutizione e nel maneggiare il cibo, ma anche perdita di neuroni ipotalamici. I nuclei della base (caudato in particolare) proiettano alla corteccia prefrontale. Quando c’è una regione che soffre, le regioni ad essa collegata soffrono anche loro e quindi anche la corteccia prefrontale va in atrofia e questo è causa di disturbi psichiatrici (vedi per esempio il caso di Pheneas Gage) e disturbi cognitivi.

Demenza

I sintomi cognitivi compaiono molto prima (anche 15 anni prima) della diagnosi motoria e sono associati a marker biologici (atrofia cerebrale, aumento GH insulino-simile, ecc.). L’atrofia cerebrale riguarda anche la regione frontale e non solo il nucleo caudato. Essendo la regione frontale interessata, sono soprattutto le funzioni esecutive (di controllo, di pianificazione):

• Pianificazione: incapaci di organizzare la vita.
• Mancanza di flessibilità: sono molto rigidi, non sanno affrontare con flessibilità un problema.
• Incapacità di giudizio.
• Deficit di attenzione: come allocare le risorse, magari riescono a fare una cosa ma non contemporaneamente a un’altra.
• Memoria procedurale: è una forma di memoria implicita. Questi pazienti si ricordano cosa hanno fatto il giorno prima (non sono amnesici), ma al contrario non riescono ad apprendere un compito nuovo.

Altri deficit cognitivi

• Un altro deficit cognitivo riguarda la stima del tempo: questi pazienti non riescono più a stimare quanto tempo ci vuole per fare una cosa. Magari una volta erano puntuali ma ora no, perché non calcolano il tempo che ci vuole per andare da un posto all’altro. Anche questi segni possono insorgere molto precocemente e molto prima dei deficit motori.
• Un altro problema è la velocità dell’elaborazione cognitiva: è come se fossero più lenti nell’esecuzione dei compiti, ci mettono più tempo a elaborare non solo il movimento ma anche compiti cognitivi (risolvere un problema, leggere qualcosa, ecc.). Quasi ogni compito cognitivo o motorio che richiede velocità è sensibile al progredire della malattia.
• Un’altra caratteristica precoce della malattia è la compromissione delle capacità di individuare le emozioni dalle espressioni facciali o dal tono della voce. Questo è alla base delle interazioni sociali, che quindi vengono compromesse. Inoltre le emozioni più compromesse sono le emozioni negative (rabbia, paura, disgusto).
• Compromissione dell’olfatto: non sono in grado di riconoscere gli odori.

Comunicazione

Nella comunicazione bisogna integrare il pensiero, bisogna controllare i muscoli della bocca e bisogna controllare la respirazione. I pazienti affetti da questa malattia sono lenti nel pensiero, hanno disartria perché ci sono dei movimenti involontari nei muscoli facciali, hanno muscoli che si intromettono negli atti respiratori e quindi hanno difficoltà nelle comunicazioni. Inoltre questo è accentuato dal fatto che i pazienti hanno difficoltà a riconoscere le emozioni degli altri dall’espressione facciale e dal tono di voce.

Modificazioni neuropatologiche

Il fatto di essere portatori di questo gene che cosa comporta a livello anatomo-patologico, cioè che cosa succede nel cervello?

• Globalmente c’è una riduzione del peso di 400 grammi (il cervello va in atrofia, si riduce di dimensione perché perde neuroni).
• In particolare l’atrofia riguarda il caudato e il putamen (che sono i due nuclei che costituiscono lo striato).
• Perdita di neuroni negli strati profondi della corteccia (dalle cortecce unimodali alle polimodali).
• La perdita di neuroni avviene anche nell’ippocampo, nel talamo e nel corpo calloso.
• I neuroni che vengono persi sono soprattutto quelli GABAergici, ma anche quelli che utilizzano come neurotrasmettitore le encefaline.
• Un’altra zona che va in atrofia è la corteccia cingolata anteriore (il cingolo è importante nel controllo dell’umore e quindi questo spiega i disturbi dell’umore).

Riconoscimento di emozioni

Test di Ekman: ci sono degli stimoli, delle facce che rappresentano le sei emozioni di base: disgusto, felicità, rabbia, paura, sorpresa, tristezza. La capacità di riconoscere le emozioni degli altri è un’abilità sociale. Ci sono emozioni di base che sono cross-culturali. I pazienti con la malattia di Huntington hanno una compromissione soprattutto per il disgusto.

Per quanto riguarda l’emozione del disgusto, i portatori del gene (e non) sono stati studiati in una serie di test. Essi non differiscono in nulla:

• Memoria
• Fluenza verbale
• Denominazione
• Riconoscimento di volti

Ma hanno una compromissione generale nel riconoscere le espressioni facciali. Quindi i gangli della base hanno un ruolo fondamentale ma, in realtà, studi più recenti fatti con la fMRI (fa vedere quali aree si attivano durante un compito) hanno mostrato una ridotta attivazione dell’insula durante prove di riconoscimento di emozioni. Presentano anche una difficoltà nel produrre espressioni di disgusto. Inoltre, non solo non riconoscono l’espressione visiva di disgusto, ma anche uditiva. Non hanno la capacità di assegnare l’etichetta "disgusto" a una scena, non hanno una conoscenza semantica di cose che provocano disgusto. Non tutti sono d’accordo che ci sia esclusivamente una compromissione del disgusto, ma alcuni credono che in generale siano compromesse tutte le emozioni negative (anche rabbia e paura).

C’è una forma in cui le ripetizioni di triplette sono molto superiori (>55) in cui i sintomi compaiono prima dei 20 anni. L’esordio è che a scuola compaiono disturbi di comportamento (il comportamento non è più adeguato, diventano litigiosi) e in genere hanno un rallentamento dei movimenti. I movimenti involontari compaiono solo nella seconda decade. Queste forme giovanili sono nella maggior parte dei casi (75%) ereditate dai padri. Aspetto caratteristico presente nelle forme giovanili e non in quelle tradizionali sono le crisi epilettiche.

Decorso clinico

A) C’è uno stadio preclinico in cui

• A1: l’individuo è un portatore sano ma ha un genitore affetto e quindi ha il rischio del 50% di essere malato. Questo porta l’individuo, che sa di avere molte probabilità di avere una malattia che porta alla morte, a provare ansia e incertezza.
• A2: c’è un controllo genetico per vedere se l’individuo è portatore del gene, se ha la ripetizione CAG.
• A3: c’è una fase di transizione in cui la malattia c’è ma non si è ancora manifestata: modificazioni nel comportamento, sensazione di modificazioni cognitive, modificazioni motorie.

B) Allo stadio preclinico segue uno stadio clinico (malattia manifesta):

• B1: stadio clinico 1: i primi sintomi possono essere cognitivi o psichiatrici. La cosa che più salta all’occhio è la corea, quindi questi movimenti involontari. Nonostante il soggetto abbia questi movimenti cammina ancora in modo indipendente, anche se ha qualche difficoltà. Questo stadio rappresenta più che altro un peso psicologico per la famiglia, che sa a cosa va incontro.
• B2: stadio clinico 2: questi movimenti interferiscono estremamente con le attività quotidiane, per cui non è più solo un peso psicologico ma anche fisico, perché il soggetto ha bisogno di essere aiutato in tutte le sue attività. In questa fase ci può anche essere il suicidio.
• B3: stadio clinico 3: il paziente non riesce più a muoversi dal letto ed è totalmente dipendente e a questo punto sopraggiunge la morte.

Valutazione clinica

I neurologi hanno una scala che serve per valutare la gravità del paziente. In questa scala c’è una parte motoria (si valutano le componenti motorie), una parte comportamentale, una parte cognitiva (che include tre test che tipicamente indagano le funzioni frontali) e una parte funzionale.

Counselling genetico

• Step 1: consulto con un genetista clinico in collaborazione con un neurologo e uno psicologo.
• Step 2: dopo 4–6 settimane nuovo consulto includendo un prelievo di sangue.
• Step 3: dopo 8 settimane consulenza con rivelazione.

Criteri di esclusione: non si fa se il paziente ha meno di 18 anni, se il paziente ha una grave malattia psichiatrica o se il paziente è soggetto a pressioni esterne.

Diagnosi prenatale

Se il paziente affetto da malattia decide di non voler mettere al mondo un figlio malato, deve fare un’analisi dei villi corioidei tra la 10 e la 12 settimana di gravidanza. Se la gravidanza è più avanzata (15–17 settimana) deve ricorrere invece a un’amniocentesi.

Malattia di Wilson

La malattia di Wilson è una malattia ereditaria autosomica recessiva. È stata descritta per la prima volta nel 1912 come degenerazione progressiva epatolenticolare, perché danneggia il fegato e il nucleo reticolare (pallido + putamen). Si è poi evidenziato nel 1948 che questa malattia si associava a un sovraccarico di rame (si accumula rame nell’organismo). Nel 1953 si è stabilito che si trattava di una malattia ereditaria autosomica recessiva. Nel 1993 è stato identificato il gene. La malattia di Wilson è quindi una malattia ereditaria del metabolismo del rame. Il metallo in eccesso si accumula in molti organi (fegato, SNC, cornea, ossa). Hanno quindi un danno epatico (al fegato) e disturbi neurologici di vario grado. Le manifestazioni cliniche sono dovute all’accumulo di rame nel fegato e nel cervello.

Prevalenza

Questa malattia ha una prevalenza di 1:30.000 persone.

Causa genetica

La forma epatica insorge tra gli 8 e i 18 anni, mentre la forma neurologica insorge nella prima età adulta, ma spesso è un misto delle due forme. Il gene interessato è posizionato sul braccio lungo del cromosoma 13.