Esame di Psicobiologia dei disturbi comportamentali, prof Papagno

PSICOBIOLOGIA DEI DISTURBI COMPORTAMENTALI:

MALATTIA DI HUNTINGTON :

Storia • 1842: prima descrizione (Waters) • 1872: viene chiamata corea (di HunJngton) • 1983: si identifica

un’anomalia nel cromosoma • 1993: viene individuato il gene

Malattia neurodegenerativa rara del sistema nervoso centrale autosomica dominante caratterizzata

da:

1.Modificazioni di personalità e comportamento

2. Demenza

3. Movimenti involontari (coreo-atetosici)

Prevalenza in Europa = 3-7 individui ogni 100.000 abitanti

• Trasmissione ereditaria dominante: solo il 5-6 per mille non ha storia familiare.

• Inizio 30-40, ma 5 % prima dei 15 anni e 30% dopo i 50 anni

• Braccio corto del cromosoma 4, ripetizione triplette (trinucleotide) CAG nel gene dell’huntingtiana (una

proteina la cui funzione è ignota, ma sembra avere un ruolo importante nella trasmissione sinaptica e contro

l’apoptosi), la cui lunghezza determina anche l’età di esordio (36 ripetizioni o +, Manifestazioni cliniche certe

per >40 ripetizioni).

• Atrofia simmetrica dello striato: della testa del caudato e del putamen: perdita dei neuroni GABAergici

La corea di H. è dovuta a un singolo gene. H è dominante, h è l’allele normale recessivo. Gli HD hanno un

genitore HD e il 50% dei figli sarà affetto da HD

Sintomi e segni motori:

• Movimenti involontari,chiamati coreo-atetosici, alle estremità distali e volto che con il tempo si diffondono

prossimalmente

• Marcia instabile: ubriaco

• Volto: alza un sopracciglio, chiude occhio, gira il capo, sporge la lingua, labbra imbronciate

• Estensione muscoli lunghi del dorso

• Parlare e deglutire: disartria e disfagia

• Bradicinesia (lentezza) e acinesia (difficoltà a iniziare movimenti)

• Aumento tono muscolare: muscoli contratti e tesi, apparente torcicollo

• Tics

La malattia di Huntington è dovuta alla morte di neuroni dei nuclei della base (controllo movimento), il

caudato e il putamen ( = striato), dove ci sono i neuroni GABAergici, inibitori  no inibizione, no controllo

movimento.

Via del controllo motorio:

• Via diretta ( movimento volontario): la corteccia prefrontale (pianificazione) eccita lo striato, che

inibisce il pallido mediale; essendo inibito, non inibisce, come fa normalmente, il talamo, il quale, a

sua volta inibito, dá il comando di muoversi alla corteccia motoria e premotoria.

• Via indiretta (movimento involontario): lo striato è eccitato dalla corteccia prefrontale e inibito dalla

sostanza nera e, prevalendo l’inibizione, inibisce il pallido laterale, che non inibisce piú il pallido

mediale, come fa normalmente. Questo non inibisce, quindi, il talamo, che non dá il comando di

movimento.

• Deficit nella via indiretta: c’è perdita di neuroni GABAergici inibitori, quindi il pallido mediale non

inibisce il talamo  o controllo movimenti involontari 1

2

Sintomi e segni comportamentali e psichiatrici:

Precoci, anche prima dei motori

 33-76% dei pazienti

 Irritabilità (I segno) da litigi a vere aggressioni

 Sintomi ossessivo-compulsivi

 Depressione: perdita di peso (Difficoltà di deglutizione e nel maneggiare il cibo, ma anche perdita di

 neuroni ipotalamici, che controllano il senso della fame), inerzia

Ansia (34-61%), bassa autostima, sensi di colpa

 3

Comportamento passivo: apatia

 Suicidio

 Il quadro clinico completo è simile alla schizofrenia con allucinazioni paranoide e acustiche.



Demenza:

I sintomi cognitivi compaiono anche 15 anni prima della diagnosi motoria e sono associati a marker

 biologici (atrofia cerebrale, aumento GH insulino-simile, ecc)

Soprattutto funzioni esecutive:

 o Pianificazione: incapaci di organizzare la vita

o Mancanza di flessibilità

o Incapacità di giudizio

o Deficit di attenzione: come allocare le risorse

o Memoria procedurale alterata e processi psicomotori rallentati

o Linguaggio preservato, anche se ci sono difficoltà di articolazione, di inizio della

conversazione e della pianificazione, con alterazione della comunicazione (richiede

integrazione di pensiero, controllo muscolare e respirazione che sono compromessi)

Altri deficit cognitivi

Incapacità a stimare il tempo, difficoltà nella percezione del tempo: una volta puntuali, non riescono

 a stimare la durata di un’attività. Anche 15 anni prima dei segni motori

Velocità dell’elaborazione cognitiva: quasi ogni compito cognitivo o motorio che richiede velocità è

 sensibile al progredire della malattia

Emozioni: uno dei segni più precoci è la compromissione della capacità di individuare le emozioni

 delle espressioni facciali o del tono della voce. È compromessa l’identificazione. Compromesse

soprattutto le emozioni negative (disgusto, rabbia, paura)

Compromissione dell’olfatto



Modificazioni neuropatologiche:

• Riduzione del peso del cervello di 400 g

• Atrofia caudato e putamen ( ma anche ipotalamo)

• Perdita neuroni GABA/encefalina, che proiettano al pallido laterale, degli strati profondi ( piramidali,

da unimodali a polimodali) dell’ippocampo, talamo, corpo calloso, corteccia cingolata

anteriore(disturbi dell’umore)

• ( se il caudato, che si trova sopra il ventricolo, soprattutto nella parte anteriore, si atrofizza, il

ventricolo sembra piú grande)

Riconoscimento emozioni:

I portatori del gene sono stati studiati in alcuni test. Non differiscono dai soggetti normali per memoria,

fluenza verbale, riconoscimento volti, denominazione, ma hanno una compromissione nel riconoscimento

delle espressioni facciali; soprattutto è compromesso il riconoscimento sia visivo che uditivo di disgusto, ma

4

anche nella produzione, nell’assegnare un’etichetta “disgusto” a una scena, e nella conoscenza semantica di

cose che provocano disgusto.

Da una meta-analisi che ha considerato 16 studi è risultato che la più compromessa è la capacità di

riconoscere l’espressione facciale di rabbia, oltre che disgusto, seguite da paura. A livello pre-clinico è

difficile stabilire, perché è una malattia eterogenea e anche i criteri seguiti non sono uniformi.

Forma giovanile:

I sintomi compaiono prima dei 20 anni

 Esordio: disturbi del comportamento e di apprendimento a scuola

 Ipocinesia e bradicinesia; la corea appare solo nella seconda decade

 Frequenti crisi epilettiche

 Ripetizione CAG > 55.

 Nel 75% dei casi è affetto il padre



Decorso clinico

Periodo a rischio:termina quando si determina se la persona è portatrice dell’incremento di ripetizioni

 della tripletta CAG sul cromosoma 4

Stadio preclinico:

 o A rischio (50%) un genitore affetto: ansia, incertezza

o Portatore del gene: ha la ripetizione CAG

o Fase di transizione: modificazioni nel comportamento, sensazione di modificazioni cognitive,

modificazioni motorie

Stadio clinico:

 o Stadio clinico I: primi sintomi neurologici, cognitivi o psichiatrici; corea il più prominente,

indipendente, peso psicologico per la famiglia

o Stadio clinico II: disturbi motori generalizzati, iniziale dipendenza fisica, peso fisico e

psicologico famiglia, morte (suicidio)

o Stadio clinico III: grave disturbo motorio generalizzato, totale dipendenza fisica, peso

soprattutto fisico per la famiglia, morte

Valutazione clinica

Unified Huntington Disease Rating Scale (UHDRS)

Consiste di: Parte motoria, Comportamentale, Cognitiva (symbol-digit, Stroop Colour, fluenza verbale),

Funzionale

Counselling genetico

Step 1: consulto con un genetista clinico in collaborazione con neurologo e psicologo

 Step 2: dopo 4-6 settimane nuovo consulto includendo un prelievo di sangue

 Step 3: dopo 8 settimane consulenza con rivelazione del risultato



Criteri di esclusione dalla procedura: < 18 anni, grave malattia psichiatrica e pressioni esterne.

Diagnosi prenatale

Fra la 10-12ma settimana di gravidanza (villi corioidei)

 5

Fra la 15-17ma amniocentesi



Terapia Haloperidolo, 2-10 mg/die (blocca i recettori per la dopamina), clozapina (conta GB)

 Tetrabenazina: deplezione dopamina pre-sinaptica e blocca i recettori post-sinaptici

 Peggiora con la L-dopa, eccetto che nelle forme rigide di Westphal

 Fluoxetina per la depressione

 Sperimentale: coenzima Q10 (antiossidante, cofattore nel trasporto mitocondriale), miglioramento

 cognitivo rispetto a chi non lo assumeva.

MALATTIA DI WILSON:

Storia • 1912: degenerazione progressiva epatolenticolare • 1948: correlazione fra m. di Wilson e

sovraccarico di rame • 1953: ereditarietà autosomica recessiva • 1993: gene dell’ATP7B

Malattia ereditaria del metabolismo del rame (chiamata anche degenerazione epatolenticolarefegato e

pallido+putamen), dovuta all’assenza o alterazione della proteina trasportatrice del rame nella bile

Il metallo si accumula in molti organi (fegato, SNC, cornea, ossa):

 o Danno epatico

o Disturbi neurologici di vario grado

Le manifestazioni cliniche sono dovute all’accumulo del rame nel fegato e nel cervello

 Prevalenza= 1:30.000

 Trasmissione ereditaria autosomica recessiva (omozigote per allele recessivo): la frequenza del

 

gene è su 90 nella popolazione sana I fratelli di un individuo affetto, con genitori sani, hanno ¼

≅1

di probabilità di essere a loro volta affetti

Inizio 8-18 anni (forma epatica), prima età adulta ( neurologica), ma spesso è un misto delle due

 forme

Braccio lungo del cromosoma 13, mutazione (300 diverse) del gene ATP7B, che codifica ATPasi

 trasportatrice del rame. Il rame viene incorporato nella ceruloplasmina, ma a causa della mutazione

questo non avviene (bassi livelli di cerulo plasmina nel sangue e accumulo di rame). Provoca

ridotta escrezione biliare del rame, responsabile dell’accumulo epatico

Atrofia della testa del caudato e del putamen e aumento di volume dei ventricoli; lobi frontali hanno

 degenerazione spongiforme

Sintomi neurologici

Alterazioni motorie, all’inizio aspecifiche e lievi, non riconosciute

 o Tremore asimmetrico accentuato delle mani (distale, posturale), tremore a battito d’ali,

intenzionale, a volte tronco e capo.

o Rigidità, distonia, bradicinesia, disartria (bradiartria), disfagia e difficoltà di scrittura, atassia

Epilessia (rara, ma 10 volte più frequente che nel resto della popolazione)

 Deficit cognitivi e attenzione

 Anello di Kayser-Fleischer: dovuto al rame che si deposita intorno alla cornea



Sintomi psichiatrici 6

30-50% dei pazienti ha sintomi psichiatrici prima della diagnosi di morbo di W. con modificazioni di

 personalità, comportamento aggressivo, mancato controllo emotivo, ansia, depressione e in casi

estremi sintomi psicotici (schizofrenia)

Patogenesi

1-2 mg di rame al giorno a livello intestinale

 Si lega ad aa. o proteine e trasportato nel fegato e a tessuti periferici

 Serve come cofattore per molti enzimi (ossidazione mitocondriale: citocromo C ossidasi;

 dopaminaβidrossilasi:produzione catecolamine). Deficit di rame ha gravi conseguenze (malattia di

Menkes cromosoma X)

Il rame libero è dannoso e provoca stress ossidativo

 La principale proteina regolatrice dell’omeostasi del rame è l’ATP7B, un trasportatore del rame

 localizzato nell’apparato del Golgi (trans-membrana) degli epatociti

Varie mutazioni nel gene dell’ATP7B provocano modificazioni nella sequenza degli aminoacidi

 associati con alterazioni della proteina.

Non si sa come si accumuli e come sia tossico nel cervello



Test diagnostici

Sospetto: deve venire in mente

 Anello di KF (lampada a fessura dell’oculista)

 Rame urinario

 Ceruloplasmina serica (anche il 10-20% degli eterozigo) hanno una riduzione e il 5-15% dei pazienti

 può averla normale)

Concentrazione rame libero

 neuroimmagini



Terapia

Stadio clinico

Penicillamina per 12 mesi o più a lungo fino a che l’escrezione urinaria di rame non si normalizza.

 Terapia di mantenimento e allo stadio presintomatico: basse dosi di chelanti o sali di zinco (bloccano

 l’assunzione di rame nell’intestino)

Riduzione dell’apporto alimentare del rame



FENILCHETONURIA:

Primo disordine metabolico associato a grave ritardo mentale (QI 30-50, scoperto da Følling nel

 1934, chiamato così da Penrose nel 1935.

Autosomico recessivo: singolo gene sul cromosoma 12

 assente o inattiva la fenilalanina idrossilasi, che converte la fenilalanina in tirosina; la tirosina si

 trasforma in DOPA e in melanina. La DOPA viene decarbossilata in dopamina che si trasforma in 7

noradrenalina per idrossilazionela fenilalanina è importante per la genesi di molti neurotrasmettitori,

incluse la dopamina e la serotonina

Aumento di escrezione urinaria di fenilchetoni e diminuzione della tirosinemia

 Incidenza 1:10.000-20.000 con ampio grado di variazioni etniche

 Prevalente fra i discendenti dei celti e centro Europa (raro negli afro-americani e asiatici)

 L’assenza di pigmento nella cute e nei capelli è dovuto al deficit nella produzione di melanina, per

 l’assenza di fenilalanina idrossilasi, l’enzima su cui si verifica la mutazione

L’accumulo di fenilalanina è tossico per il SNC. L’eccesso di fenilalanina compete con i sistemi

 trasportatori

Carne, pesce, pollo, uova e prodotti caseari hanno contenuto elevato di fenilalanina.

 Se il trattamento inizia a pochi giorni dalla nascita le funzioni cognitive sono migliori

 I neonati non hanno alcun sintomo. Se lasciati senza trattamento, i sintomi includono : Ritardo

 mentale e ritardo di sviluppo, Eczema , Microcefalia , Guance sporgenti e mascella prominente,

Denti spaziati, Occhi azzurri e capelli biondi

Tutti i neonati vengono testati a circa tre giorni dalla nascita, prelevando poche gocce di sangue dal

 talloneSono subito sottoposti a una dieta con latte speciale e sono vegetariani

È un esempio di come una malattia genetica può determinare alterazioni cognitive.

 Quadro clinico :

 o microcefalia e albinismo

o Ritardo mentale e deficit di apprendimento

o Iperattività

o Anomalie EEG e crisi epilettiche: vari tipi, tra cui spasmi infantili

o Odore di muffa urine e sudore (a causa dell’acido fenilacetico e fenilpiruvico, un chetone)

o Ipopigmentazione ed eczema

Qual è il profilo psicologico tipico associato alla PKU?

Molti studi convergono su un pattern di disturbi comportamentali dei pazienti PKU non trattati simile

 all’ ADHD (Bassi livelli di dopamina nella corteccia prefrontale)

Include: – Ridotto span di attenzione – Scarsa tolleranza alla frustrazione – Distraibilità – Iperattività

 e irrequietezza – Deficit di concentrazione – Azioni stereotipate

PKU e ADHD

 o Hanno eziologia radicalmente diversa ma fenotipi sovrapponibili

o Hanno in comune ridotti livelli di aminoacidi grandi nel cervello, deficit di dopamina e

sostanza bianca

o Hanno un mal funzionamento del sistema inibitorio 8

Risultati scolastici

58% fa peggio del suo livello

 Fanno pochi progressi e meno sforzo

 I soggetti non in dieta peggiorano nella lettura e restano stabili nello spelling (ma quelli a dieta

 migliorano)

Tutti peggiorano (aumenta la differenza) in aritmetica

 Disturbi di memoria di lavoro in soggetti più grandi (sistema esecutivo centrale (corteccia



prefrontale): loop fonologico e taccuino visuo-spaziale)

Il deficit predominante nella matematica potrebbe dipendere da: – Alterazioni frontali (working



memory e attenzione sostenuta (CPT=continuos performance test: fare specifici gesti quando ci sono

determinati stimoli) – Alterazioni parietali (deficit visuo-spaziali e numerici)

Disturbi psichiatrici

Depressione e fobie

 Disturbi autistici

 Vi sono anche differenze di genere con i maschi significativamente diversi dai controlli, meno certo

 per le femmine in terapia dietetica

Dall’avvento del trattamento dietetico, la sintomatologia autistica e psicotica non caratterizza più

 questi pazienti.

Prima si credeva di poter sospendere la dieta a 6 anni. Se si sospende la dieta si alterano sia le

 capacità cognitive sia altri aspetti di funzionamento. Se sospendono la dieta a 6 anni, si osserva un

declino nel funzionamento sociale (socializzazione e abilità di comunicazione)

Il QI dei pazienti con PKU è M=86.5 e il 21% è nel range della deficienza mentale

 Anche quelli che proseguono la dieta comunque hanno minore autonomia, rendimento inferiore a

 scuola, scarsa tolleranza alla frustrazione, scarsa motivazione. Rispetto alla popolazione generale

anche quelli con trattamento precoce hanno una prevalenza maggiore di disturbi del comportamento

Disturbi emotivi, depressione (livelli bassi ma cronici)

 Eccesso di ansia, paure, reazioni fobiche (agorafobia), senso di diversità, scarsa immagine di sé,

 isolamento, mancanza di autonomia

In parte dovuto alla natura stressante della malattia, ma un contributo neurobiologico indipendente

 non può essere escluso per l’alterazione di dopamina e serotonina

Modello di disfunzione prefrontale (per spiegare i deficit neuropsicologici)

I livelli di fenilalanina (PHE) sono alti e quelli di tirosina bassi. La tirosina è un precursore della dopamina e

di altri neurotrasmettitori. Si ha deplezione di dopamina. Impatto sulla corteccia prefrontale e quindi sulle

funzioni esecutive. fMRI mostra ridotta captazione di dopamina, correlazione fra problem-solving e livelli

PHE

Modello delle anomalie della sostanza bianca

C’è alta prevalenza di anomalie della sostanza bianca (iperintensità) (sprt frontale periventricolare). L