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cellule del coletto mucipare:

1) le o si trovano nel tratto più vicino all’orifizio ghiandolare

cellule principali zimogene:

2) le o hanno forma cilindriche e sono ricche di granuli di prosecreto, detti

zimogeni. Secernono gli enzimi del succo gastrico.

cellule parietali

3) le o ossintiche: hanno forma cilindrico­conica, sono caratterizzate dalla presenza di

canalicoli intracellulari tappezzati da microvilli e ricchi di mitocondri. Secernono acido cloridrico.

cellule endocrine:

4) le hanno forma piramidale. Producono ormoni gastrici.

Processi meccanici della digestione gastrica

Si possono distinguere 3 funzioni meccaniche dello stomaco:

funzione di serbatoio

1) la atto ad accogliere ed accumulare un volume molto variabile degli alimenti

deglutiti in modo che possano poi passare gradualmente nell’intestino;

funzione di rimescolamento

2) la della massa alimentare:

funzione propulsiva

3) la o di pompa capace di far progredire il contenuto alimentare verso il duodeno man

mano che esso viene fluidificato e si trasforma in chimo

fondo

Il presenta una motilità minore ed è soprattutto caratterizzato da contrazioni durature non propagate.

corpo

Il ha una motilità maggiore, la sua muscolatura è sede di ritmiche contrazioni che possono essere di

rimescolamento o di propulsione e possono aumentare fino ad assumere carattere di onde peristaltiche.

pilorico

L’antro possiede una motilità particolarmente elevata, caratterizzata da contrazioni sia locali che

propagate. L’attività motoria dell’antro contribuisce al rimescolamento del chimo ed è importante nel

produrre il suo passaggio nel duodeno.

Movimenti a digiuno

I movimenti dello stomaco sono strettamente coordinati con quelli delle altri parti del canale digerente; lo

stomaco perciò non è mai quiescente anche quando non contiene alimenti. Nell’intervallo tra i pasti (periodo

interprandiale) la muscolatura gastrica entra in contrazione ad intervalli di circa 5 minuti;

Riempimento gastrico

Lontano dai pasti lo stomaco è quasi vuoto di contenuto. Con l’inizio del pasto il bolo alimentare discende

dal cardias lungo la piccola curvatura e si accumula nel corpo e nel fondo. L’arrivo del bolo nello stomaco

determina subito la cessazione delle cicliche contrazioni del digiuno e la muscolatura gastrica si rilascia in

modo duraturo per tutto il periodo di riempimento. Ciò consente che possa avvenire nello stomaco

l’accumulo di un volume anche notevole di alimenti.

Movimenti post­prandiali

Quando il riempimento gastrico ha raggiunto un certo livello, l’attività motoria riprende gradualmente;

questa insorge nella regione del corpo, in forma di contrazioni locali che progressivamente si coordinano in

onde peristaltiche che si propagate verso l’antro pilorico. Nella prima parte della digestione gastrica le onde

peristaltiche non giungono a far progredire il contenuto gastrico oltre il piloro, determinando perciò la

molitura e il rimescolamento della massa alimentare in modo che tutte le sue parti vengano a contatto della

mucosa e subiscono le azioni del succo gastrico. Col procedere della digestione le onde peristaltiche,

divenendo sempre più vigorose, spingono verso il piloro la parte fluidificata del bolo ormai trasformato in

chimo e danno inizio alla svuotamento del viscere.

Svuotamento gastrico

All’arrivo di ogni onda peristaltica solo una parte del chimo contenuto nell’antro pilorico supera il piloro, la

parte maggiore refluisce nello stomaco e ciò contribuisce al rimescolamento del chimo prima che esso passi

nel duodeno. 28

Il succo gastrico

Le funzioni del succo gastrico sono:

digestiva:

1) funzione dovuta all’azione degli enzimi che esso contiene

fluidificante

2) funzione della massa alimentare: dovuta alla sua ricchezza in acqua; questa funzione è

necessaria per consentire l’azione degli enzimi

difensiva:

3) funzione dovuta all’elevata acidità del succo che uccide gran parte dei germi, anche patogeni

eritropoietina:

4) funzione dovuta al fattore antipernicioso presente nel succo essenziale per la normale

eritropoiesi.

Il succo gastrico ha un elevato contenuto di acqua circa il 99,5%. La caratteristica peculiare è l’elevata acidità

dovuta alla presenza dell’acido cloridrico che conferisce al succo gastrico un pH compreso tra 1 e 2. Durante

la digestione, l’acido cloridrico viene progressivamente neutralizzato dai composti alcalini contenuti negli

alimenti. L’acido cloridrico viene secreto dalle cellule ossintiche delle ghiandole gastriche. Nella membrana

dei canalicoli intracellulari che caratterizzano le cellule ossintiche avviene un trasporto attivo di H+ diretto

verso il lume dei canalicoli, trasporto che si attua contro un forte gradiente di concentrazione. La

concentrazione degli H+ nel lume dei canalicoli dove il pH è 1­1,5 è più di un milione di volte maggiore che

nei liquidi organici, dove il pH è 7,4, e nel citoplasma delle cellule ossintiche. Poiché abbiamo detto che il

trasporto è contro gradiente abbiamo bisogno di energia affinché questo possa avvenire, è implicata infatti

una pompa ionica di scambio K+/H+ costituita da un ATPasi­H­K dipendente capace di utilizzare l’energia

derivante dalla scissione dell’ATP. questa pompa asporta ioni K+ dal lume e li immette nella cellula in

scambio con gli ioni H+ che vengono secreti. L’energia richiesta è molto elevata, si calcola che la secrezione

di 2 ioni H+ richieda l’idrolisi di 6 molecole di ATP ed il consumo di una molecola di ossigeno. Da dove

deriva l’H+ presente nel citoplasma delle cellule ossintiche? Deriva dalla dissociazione dell’acido carbonico

(H2CO3) ad opera dell’anidrasi carbonica che a sua volta proviene dall’idratazione dell’anidride carbonica

prodotta dal metabolismo delle cellule stesse. L’eccesso di HCO3­ (che deriva dalla dissociazione dell’acido

carbonico)che resta nel citoplasma cellulare per effetto della secrezione degli H+ viene trasferito nel liquido

extracellulare, attraverso la membrana delle cellule ossintiche, per un processo di contro trasporto anionico

−¿ HCO

¿

Cl / ­. Parallelamente alla secrezione di H+ dal lume avviene perciò il riassorbimento di una

3

quantità equivalente di HCO3­ che passa nello spazio extracellulare ed entra nei capillari sanguigni; poiché

ambedue gli anioni attraversano la membrana secondo gradiente, il contro trasporto non comporta dispendio

energetico. Il riassorbimento di una notevole quantità di HCO3­ durante la secrezione gastrica che segue un

pasto fa si che il sangue refluo dallo stomaco divenga alcalino perché ricco di bicarbonato, si parla quindi si

mare alcalina digestiva. Nella membrana dei canalicoli intracellulari delle cellule ossintiche, avviene anche

contemporaneamente alla secrezione di H+ un cotrasporto di K+ e Cl­ diretto verso il lume canalicolare. Il

potassio che viene trasferito nel lume va in buona parte ad alimentare la pompa di scambio K+/H+ e viene

perciò riportato nel citoplasma cellulare. Restano quindi nel lume del canalicolo gli ioni Cl­ che con gli H+

secreti formano l’HCl. Sebbene la secrezione di ioni Cl­ comporti minor dispendio di energia rispetto a

quella degli H+, essa tuttavia richiede lavoro, anche perché avviene contro gradiente elettrochimico.

L’energia necessaria per sostenere questi processo, che ha carattere di trasporto attivo secondario, proviene

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dal gradiente elettro­chimico del potassio che esce nel lume dei canalicoli secondo gradiente assieme al Cl­.

Nella membrana delle cellule ossintiche opera la pompa ionica di scambio Na+/K+, trasportando attivamente

ioni Na+ verso il liquido interstiziale e ioni K+ verso l’interno della cellula, essa richiede dispendio

energetico perché ambedue gli ioni vengono trasferiti contro gradiente. Ancora nella membrana delle cellule

ossintiche avviene un cotrasporto Na+/Cl­; questo immette nel citoplasma Na+ e contribuisce a rifornire il

citoplasma del Cl­ che viene via via secreto nei canalicoli.

In conclusione, la secrezione dell’HCl nello stomaco è promossa dai trasporti attivi primari operati da

almeno due pompe ioniche che utilizzano ATP; una situata nella membrana (Na+/K+) e una situata nella

membrana dei canalicoli (K+/H+); all’attività di queste pompe è dovuto l’elevato dispendio energetico ed il

conseguente consumo di ossigeno che la secrezione richiede.

Le fasi della secrezione gastrica

Nella secrezione del succo gastrico si possono distinguere una secrezione basale, presente anche lontano dai

pasti, e una secrezione prandiale che accompagna e segue l’assunzione di alimenti.

secrezione basale

La consiste nella produzione continua, da parte delle ghiandole gastriche, di una

modesta quantità di succo la cui entità è diversa nei diversi soggetti ma segue generalmente un ritmo

giornaliero, toccando un massimo nelle ore del mattino e un minimo in quelle notturne.

secrezione prandiale

La ha inizio già con la vista o anche con la sola attesa del cibo; successivamente, con

la percezione dell’odore, con la masticazione e con la deglutizione, la secrezione gastrica aumenta fortemente

e poi continua a crescere col procedere della digestione gastrica toccando un massimo dopo circa 1h

dall’inizio del pasto; essa decresce poi gradualmente per ritornare al livello basale dopo 3­4 h. Vengono

distinte 3 fasi successive: la fase cefalica, la fase gastrica, e la fase intestinale.

cefalica:

­ Fase in questa fase la secrezione inizia con meccanismo riflesso che può essere di tipo

condizionato o innato. Con riflesso condizionato agiscono la vista e l’attesa; successivamente gli stimoli

olfattori, gustativi e tattili, evocano la secrezione gastrica per riflesso innato.

gastrica:

­ Fase in questa fase avviene la maggior parte dell’intera secrezione prandiale. La secrezione è

fortemente rafforzata dalla liberazione di gastrina.

intestinale:

­ Fase in questa fase, detta intestinale perché accompagna tutto il periodo in cui avviene la

digestione nell’intestino tenue, la secrezione gastrica viene progressivamente inibita man mano che procede

lo svuotamento gastrico.

La secrezione enzimatica

I più importanti enzimi del succo gastrico sono un gruppo di proteasi note come pepsine.

pepsine

Le sono secrete dalle cellule principali delle ghiandole gastriche, si liberano in forma di precursori

inattivi, i pepsinogeni. Questi sono proteine di piccole dimensioni. I pepsinogeni acquistano attività

enzimatica trasformandosi nelle corrispondenti pepsine; questa trasformazione che consiste nel distacco dalla

molecola dei pepsinogeni di una porzione peptidca comprendente 9 amminoacidi, avviene nell’ambiente

acido del lume, quindi è promossa dall’HCl del succo gastrico. Le pepsine scindono le molecole proteiche

rompendo i legami peptidci, queste molecole spezzate di diversa dimensione prendono il nome di peptoni.

N.B Le proteine quindi sono gli unici alimenti ad essere parzialmente digeriti nello stomaco per l’azione

del pepsinogeno e dell’HCl.Un pasto proteico può rimanere nello stomaco fino a 3 ore. La completa

digestione avverrà nel duodeno. 30

lipasi gastrica

La scinde enzimaticamente i grassi neutri. La sua azione si esplica soprattutto sui

trigliceridi alimentari ad elevato numero di atomi di C.

rennina

La è presente nel succo gastrico dei bovini ed è un enzima coagulante il latte

∗ muco gastrico

Il è prodotto dalle cellule mucipare. I costituenti del muco, cui è dovuta la sua caratteristica

viscosità, sono le glicoproteine che vengono prodotte inizialmente in forma polimerica viscosa, che viene

scissa dalle pepsine nei monomeri, processo che comporta una diminuzione della viscosità.

fattore antipernicioso

Il detto anche fattore intrinseco è una mucoproteina la cui funzione consiste nel legare

la vitamina B12 presente negli alimenti, che è indispensabile per la normale eritropoiesi. Il complesso che si

forma consente alla vitamina di giungere nell’ileo e di venire assorbita. Il fattore antipernicioso viene secreto

dalle cellule ossintiche delle ghiandole gastriche parallelamente alla secrezione dell’acido cloridrico. Il

fattore quindi viene a mancare quando è compromessa la secrezione acida dello stomaco.

Il controllo della funzione digestiva

Sia l’assunzione degli alimenti che la funzione dei vari organi che compongono l’apparato digerente sono

controllate in modo molto preciso sia con meccanismi nervosi che con meccanismi ormonali

Controllo ormonale

Gli ormoni gastroenterici vengono prodotti da numerosissime cellule endocrine presenti nella mucosa che

costituiscono nel loro insieme un sistema endocrino diffuso, distribuito lungo gran parte del tratto

gastroenterico. Dobbiamo innanzitutto distinguere le due fondamentali modalità di secrezione da parte delle

cellule del sistema endocrino diffuso del canale digerente: la secrezione endocrina e la secrezione paracrina.

secrezione endocrina

Nella la sostanza viene rilasciata dalle cellule nel sangue dei capillari e può

raggiungere per via circolatoria gli organi bersaglio, regioni del canale digerente anche relativamente lontane

ormone.

da quella dove essa viene prodotta. In questi casi il secreto ha un carattere di vero e proprio

secrezione paarcrina

Nella la sostanza non viene rilasciata dalle cellule nei capillari sanguigni, ma

∙ ormoni locali,

raggiunge le formazioni vicine sulle quali agisce. In questo caso si parla di la cui azione si

esplica solo nelle immediate vicinanza del luogo di produzione.

Liberazione degli ormoni

La liberazione nel liquido extracellulare o nei capillari sanguigni degli ormoni elaborati dalle cellule del

sistema endocrino diffuso del canale digerente può avvenire per l’azione di 3 tipi di stimoli:

stimolazione chimica

1) per delle cellule endocrine ad opera dei prodotti della digestione o dei succhi che si

trovano nel lume del canale; questa modalità di stimolazione è tipica delòle cellule endocrine della mucosa

gastroduodenale.

azione nervosa,

2) per cioè tramite segnali nervosi che giungono alle cellule endocrine dall’innervazione

intrinseca e estrinseca

via ormonale,

3) per cioè per azione di ormoni prodotti da cellule di un altro tipo dello stesso sistema.

Meccanismo d’azione 31

Esistono 3 meccanismi distinti con cui gli ormoni prodotti dal canale digerente possono agire sulle cellule

bersaglio: stimolare inibire direttamente

1) possono o le cellule secernenti della mucosa

modulatori

2) possono agire come della liberazione dei mediatori chimici nella trasmissione sinaptica tra le

terminazioni nervose e le cellule effettrici

fattori stimolanti inibenti

3) possono agire come o la liberazione di un altro ormone da cellule di tipo

diverso.

I principali ormoni dell’apparato digerente amine biogene peptidi.

Gli ormoni prodotti dalle cellule endocrine gastroenteriche possono essere o

amine biogene

Le sono prodotte nella mucosa del tratto gastroenterico. Sono fondamentalmente due: la

serotonina e l’istamina. Si tratta di due amine che si possono formare anche in altre parti dell’organismo; la

serotonina è infatti uno dei neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale, mentre l’istamina si può liberare

in tutti i tessuti in particolari condizioni ad esempio nei processi infiammatori, ha un intensa azione

vasodilatatrice locale. La serotonina sembra abbia un ruolo nella trasmissione sinaptica, l’istamina ha la

funzione di regolare la secrezione acida delle ghiandole gastriche.

peptidi

I gastroenterici sono molecole costituite da un numero non molto elevato di aminoacidi, che

presentano una notevole variabilità strutturale per cui dello stesso ormone peptidico esistono talvolta

numerose forme, queste pur presentando attività pressoché uguale, hanno dimensione molecolare anche

notevolmente diversa. ciò si spiega perché spesso l’attività specifica del peptide è localizzata in una breve

sequenza di amminoacidi che è costantemente presente in tutte le forme molecolari con ci esso si presenta.

Tutti gli ormoni peptidici passano e si ritrovano in circolo nel corso della digestione; la loro azione però si

estingue rapidamente perché vengono scissi enzimaticamente a livello renale e nel tubo gastroenterico stesso.

È particolarmente nota la funzione di 3 peptidi gastroenterici,

gastrina

­ la secretina

­ la pancreozimina­colecistochinina.

­ la gastrina

La esiste in tre forme comprendenti 14,17 e 34 aminoacidi; l’attività risiede nella sequenza di 4

∙ cellule G

amminoacidi comune a tutte. Viene prodotta da cellule basogranulose dette provviste di microvilli,

che si trovano nella mucosa dell’antro pilorico e del primo tratto del duodeno. La gastrina viene liberata con

2 meccanismi:

stimolazione chimica

a) dalla diretta delle cellule operata dai prodotti della digestione che vengono a

contatto con la loro membrana a microvilli;

parasimpatica

b) dall’attivazione dell’innervazione del tratto gastroduodenale.

Nello stomaco la gastrina stimola intensamente la produzione di HCl delle ghiandole gastriche, ma anche la

motilità dell’antro pilorico; esplica inoltre un azione stimolante la moltiplicazione delle cellule della mucosa

gastroenterica.

secretina

La è costituita da 27 amminoacidi, è prodotta da cellule endocrine presenti nella mucosa del

∙ cellule S.

duodeno e del digiuno dette La liberazione di secretina avviene esclusivamente per stimolazione

chimica diretta delle cellule, operata dalla concentrazione in H+ nel contenuto intestinale; inizia quando il pH

intestinale scende al di sotto di 4,5 ed aumenta progressivamente col diminuire del pH. La secretina stimola

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intensamente la secrezione alcalina del pancreas esocrino, che diviene ricco di HCO3­ e di acqua, un effetto

mediato dalla formazione del secondo messaggero AMPc nelle cellule secernenti. Facilita inoltre la

produzione del terzo ormone gastrointestinale, la pancreozima­colecistochinina.

pancreozima­colecistochinina (CCK)

La esiste in diverse forme molecolari comprendenti un numero di

amminoacidi che va da 8 a 58, tutte contengono un uguale sequenza di 5 aminoacidi. È prodotta da

cellule I.

particolari cellule presenti nella mucosa dell’intestino tenue dette La CCK si libera per

stimolazione chimica delle cellule ad opera dei prodotti della digestione presenti nel lume intestinale,

soprattutto degli amminoacidi e degli acidi grassi. Stimola intensamente la secrezione pancreatica, stimola la

contrazione della muscolatura della colecisti della quale determina lo svuotamento; inibisce la motilità

gastrica e stimola quella intestinale.

Possiamo dire complessivamente che la gastrina aumenta la sintesi di acido cloridrico, mentre secretina e

CCK la inibiscono. Accanto a quelli gastroenterici, ci sono anche ormoni di altra origine con funzioni

primarie ben diverse che possono influenzare notevolmente la secrezione gastrica. Tra questi ormoni è

particolarmente efficace nello stimolare la secrezione gastrica l’insulina che tuttavia non agisce sulle

ghiandole gastriche direttamente ma tramite l’ipoglicemia che essa produce. L’insulina è una difesa perché in

ipoglicemia stimola la fame, ma può essere anche un danno nel caso di un anoressia, in questo caso infatti

viene stimolata la secrezione di acido cloridrico, ma l’individuo non si nutre e di conseguenza si può andare

incontro ad ulcera e perforazione. Un'altra sostanza che stimola la secrezione di HCl è il cortisone, nei malati

che ne fanno uso si nota infatti un notevole ingrassamento. La secrezione gastrica è anche influenzata

dall’adrenalina, un ormone prodotto dalla midollare del surrene e dalla noradrenalina, un neurotrasmettitore,

entrambi hanno un azione inibitoria. La secrezione di HCl da parte delle cellule ossintiche viene stimolata

dall’acetilcolina, dall’istamina e dalla gastrina, tramite l’attivazione di 3 tipi di recettori membranali:

muscarinici:

­ recettori per l’acetilcolina;

H2

­ recettori per l’istamina;

gastrina

­ recettori per la

L’effetto finale dell’attivazione dei diversi recettori membranali stimola sempre la secrezione di HCl nei

canalicoli delle cellule ossintiche, tuttavia sono diversi i meccanismi intracellulari che mediano l’effetto

finale:

­ l’attivazione dei recettori muscarinici mette capo all’ingresso di ioni calcio nel citoplasma delle cellule per

apertura di canali ionici selettivi

­ l’attivazione dei recettori H2 mette capo ad un aumento della formazione di AMPc.

­ l’attivazione dei recettori per la gastrina è ignota.

Controllo nervoso

Il controllo nervoso dello stomaco è legato al SNV. Lo stomaco ha una doppia innervazione, una simpatica e

una parasimpatica. Le vie efferenti del parasimpatico partiranno dal midollo e raggiungeranno lo stomaco. Il

primo neurone si trova nelle corna laterali del midollo, nel tratto cranio caudale, questo fa sinapsi nel ganglio,

con un secondo neurone. Tra il simpatico e il parasimpatico c’è una differenza nella posizione del ganglio:

simpatico

­ nel il ganglio è lontano dall’organo effettore, quindi le fibre pregangliari sono corte e quelle

postgangliari sono lunghe;

parasimpatico

­ nel il ganglio è a ridosso dell’organo effettore, quindi le fibre pregangliari saranno lunghe e

quelle postgangliari sono corte.

Il simpatico eccita la muscolatura gastrica mentre il parasimpatico la inibisce. A livello delle sinapsi tra le

terminazioni nervose parasimpatiche postgangliari e le fibrocellule lisce della muscolatura gastrica, il

neurotrasmettitore eccitatorio è l’acetilcolina, che opera mediante recettori membranali muscarinici; per

quelle ortosimpatiche il neurotrasmettitore inibitorio è la noradrenalina che opera mediante recettori

membranali β­adrenergici. 33

Intestino tenue

L’intestino tenue è la sede di un’intensa attività motoria e secretoria che consente di completare la

fluidificazione e la scissione enzimatica delle sostanze alimentari. A questi due processi segue nel tenue

quello altrettanto fondamentale dell’assorbimento, che porta all’assimilazione praticamente totale dei

principi nutritivi degli alimenti; correlate con la funzione assorbente sono molte delle particolarità

anatomiche e strutturali del tenue, in particolare il suo grande sviluppo in lunghezza e le caratteristiche della

sua mucosa. Anche nel tenue è infine presente un’intensa funzione endocrina, dovuta all’attività di vari tipi

cellule produttrici di ormoni gastroenterici, presenti nella sua mucosa.

Il primo tratto del tenue è il duodeno, che origina con una dilatazione bulbo duodenale situata

immediatamente a valle del piloro. Il duodeno è breve, sprovvisto di meso e disposto ad ansa attorno alla

testa del pancreas; in esso sboccano importanti dotti:

dotti pancreatici:

­ i che versano nel lume duodenale il succo pancreatico secreto dal pancreas esocrino;

coledoco:

­ il che versa nel lume duodenale la bile secreta dal fegato

Entrambi i dotti sboccano con un’apertura comune alla sommità della papilla di Vater, formazione che sporge

nel canale duodenale, provvista di un anello muscolare lo sfintere, che ne controlla l’apertura. Il tratto

successivo è il digiuno, il cui inizio è anatomicamente riconoscibile per la presenza del meso nella sua prima

ansa che fa seguito al duodeno. Più difficile è invece la distinzione tra digiuno e ileo, l’ultima porzione del

tenue. Il confine tra i due tratti intestinali è abbastanza arbitrario non essendovi particolarità anatomiche che

lo definiscano. Si ritiene che digiuno e ileo costituiscano ognuno circa la metà dell’intero tratto intestinale

che formano insieme. La parete del tenue presenta i caratteristici strati (sieroso, muscolare, sottomucoso e

mucoso) del tubo gastroenterico. Particolare interesse assume la mucosa del tenue, poiché nelle sue strutture

avvengono i due più importanti processi della funzione intestinale: la secrezione del succo enterico e

l’assorbimento dei prodotti della digestione. La muscolatura del tenue è interamente ricoperta di sporgenze, i

villi intestinali. Sono molto numerosi e sono più abbondanti nel duodeno e nel digiuno che nell’ileo. La loro

presenza aumenta l’estensione della superficie mucosale di circa 8 volte. tra i villi sono disposte

introflessioni dell’epitelio mucosale che si approfondano nella sottomucosa:

cripte di Lieberkuhn

­ che hanno carattere di ghiandole tubulari e funzione secretoria.

­ ghiandole di Brunner di tipo mucoso 1 o 2 capillari

Particolarmente sviluppata è la microcircolazione dei villi; in ognuno di essi si trovano

linfatici rete di capillari sanguigni

e una ricca situata al disotto dell’epitelio che ricopre il villo. I capillari

vasi chiliferi

linfatici dei villi sfociano nei della parete enterica, mentre il sangue refluo dai capillari

sanguigni, raccolto dalle vene mesenteriche, segue la via del circolo portale. L’epitelio che ricopre i villi è

monostratificato e composto da cellule cilindriche, gli enterociti, tra questi sono disposte frequenti cellule

calciformi a secrezione mucosa. La membrana luminale degli enterociti è caratterizzata da un tipico “orletto

a spazzola”, per la presenza di numerosissimi microvilli; è sulla membrana dei microvilli che si trovano

numerosi enzimi idrolitici, capaci di scindere in particolare gli oligosaccaridi ed i peptidi. La mucosa

intestinale è soggetta ad un continuo e rapido rinnovamento per cui sempre nuovi elementi cellulari vengono

prodotti per divisione cellulare e queste spingono quelle più mature verso l’apice dei villi; qui terminano il

loro ciclo vitale, muoiono, si distaccano e cadono nel lume intestinale, disgregandosi. Con la disgregazione

dei corpi cellulari gli enzimi presenti al loro interno passano nel succo enterico in forma ancora attiva.

L’intero ciclo vitale degli enterociti dura solo pochi giorni 2­3; ciò significa che la massa di cellule epiteliali

che viene continuamente rinnovata nell’intestino è molto rilevante. Nell’epitelio che ricopre le cripte di

Lieberkuhn, tra gli enterociti, sono presenti in discreto numero cellule enterocromaffini, produttrici di

serotonina, quindi a carattere endocrino.

Per quanto riguarda l’innervazione il tenue presenta due plessi, di Auerbach e di Meissner, che ne

costituiscono l’innervazione intrinseca. Gli assoni originano dai neuroni dei plessi e risalgono nei villi fino a

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giungere in prossimità dell’epitelio. L’innervazione estrinseca comprende la parte parasimpatica e simpatica.

L’azione dell’innervazione parasimpatica è generalmente eccitatoria, sia della muscolatura enterica che delle

cellule secernenti. La stimolazione del parasimpatico produce un aumento della motilità in tutto il tenue e

della secrezione. L’attivazione del simpatico è antagonistica di quella del parasimpatico. Nel parasimpatico il

mediatore è l’acetilcolina, nel simpatico è la noradrenalina.

Movimenti dell’intestino tenue

La progressione del chilo nell’intestino è determinata da:

segmentazione

­ movimenti di

propulsivi peristaltici

­ movimenti o

movimenti di segmentazione

I consistono nello stabilirsi, lungo un tratto intestinale, di zone anulari di

contrazione alternate a zone di rilasciamento con un ritmo che si ripete 7­8 volte ogni minuto. Il contenuto

dell’intestino tenue viene quindi segmentato in piccole porzioni che vengono ciclicamente sospinte avanti e

indietro e rimescolate.

movimenti propulsivi

I sono caratterizzati da una zona di contrazione anulare che progredisce per un breve

tratto, sospingendo avanti a sé una porzione di chilo, essi quindi hanno carattere di moto peristaltico. I

movimenti propulsivi procedono nel tenue solo per pochi cm, poi si estinguono per comparire in regioni

diverse, in modo casuale. La velocità media di questa progressione è bassa, per cui il chilo impiega molte ore

3­5 per passare dal duodeno alla fine dell’ileo. L’intensità dei movimenti propulsivi e la velocità di

progressione del chilo aumentano notevolmente in seguito al pasto per l’attivarsi di un riflesso gastroenterico

evocato dalla stimolazione soprattutto meccanica delle pareti gastriche da parte del cibo.

Per quanto riguarda il controllo ormonale della motilità, possiamo ricordare la gastrina e la CCK che la

stimolano e la secretina che la inibiscono.

Le secrezioni nell’intestino tenue

La digestione degli alimenti avviene per l’azione di tre succhi:

succo pancreatico:

1) il secreto dal pancreas esocrino e versato nel duodeno

bile:

2) la secreta dal fegato e versata nel duodeno

succo enterico:

3) il secreto dalle ghiandole intestinali costituite dalle cripte di Lieberkuhn e dalla ghiandole

di Brunner

Analizziamo ora questi tre succhi

1) Funzione esocrina del pancreas

Dopo il fegato, il pancreas è la ghiandola più voluminosa annessa al canale digerente. Essa riveste una grande

importanza nella digestione di tutti i principi alimentari. Quando infatti la funzione pancreatica viene alterata

o soppressa si osserva una forte riduzione della quantità di proteine e grassi che vengono digeriti e quindi

assorbiti. La digestione dei glucidi (carboidrati) invece non è significativamente alterata, tanto che può

mantenersi completa anche in assenza della funzione pancreatica; essa infatti può essere compensata dalla

funzione esocrina enterica. Non va inoltre dimenticata la funzione endocrina del pancreas, legata alla

presenza delle cellule di Langerhans. La parte esocrina del pancreas che ne costituisce quasi la totalità, è una

ghiandola tubulo­acinosa composta. Le cellule che compongono gli acini sono di forma piramidale e sono

ricchissime di reticolo endoplasmatico ruvido e presentano l’apparato di Golgi e granuli zimogeni che si

addensano all’apice della cellula e si aprono per esocitosi versando il loro contenuto nello spazio centrale

dell’acino. Si tratta di elementi cellulari predisposti a svolgere una intensa sintesi proteica. Dagli acini

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dipartono piccoli dotti intercalari costituiti da cellule centroacinali. Alla produzione del succo pancreatico

partecipano primariamente le cellule degli acini, ma anche quelle dei dotti.

Succo pancreatico

È un liquido incolore, è costituito per il 98—99% da acqua e ha una pressione osmotica pari a quella dei

liquidi extracellulari, è quindi isotonico. Il pH è nettamente alcalino 7,8­8 perché è ricco di bicarbonato di

sodio. I costituenti organici comprendono un elevata quantità di proteine (circa lo 0,7%) costituite quasi per

intero da un complesso di enzimi capace di scindere tutti e tre i fondamentali tipi di sostanza alimentari, i

protidi, i glucidi e i lipidi. La quantità di succo pancreatico che viene normalmente prodotta è rilevante ed è

stimata tra i 500­2000ml ogni 24 ore. Questi contengono circa 8g di bicarbonato di sodio. i costituenti del

succo pancreatico vengono riassorbiti nell’intestino in modo praticamente completo.

I due cationi Na e K sono contenuti nel succo pancreatico in concentrazioni circa uguali a quelle dei liquidi

extracellulari; per quanto riguarda gli anioni, alla presenza di una maggiore concentrazione di HCO3­

corrisponde una concentrazione di Cl­ proporzionatamente minore di quella dei liquidi extracellulari. La

secrezione dei diversi ioni inorganici è operata dalle cellule dei dotti intercalari; quella meglio conosciuta è la

secrezione dell’ HCO3 ­, un processo che avviene contro gradiente di concentrazione. Non si tratta però di un

trasporto attivo primario di questo anione, ma secondario all’attività della pompa ionica di scambio Na/K

ATPasi­Na­K­dipendente. Attraverso questo schema si può riassumere il processo di secrezione di HCO3­ da

parte dei dotti pancratici: (schema pag 831)

CO

1) la di origine metabolica viene convertita ad H2CO3 con l’intervento dell’anidrasi carbonica

2

2) l’H2CO3 che man meno si forma nelle cellule secernenti di dissocia in HCO3­ ed H+; l’anione carbonato

viene secreto nel lume del dotto per controtrasporto con lo ione Cl­. Mentre l’H+ viene espulso. Attraverso la

membrana baso­laterale, per contratrasporto con gli ioni Na+.

Gli enzimi pancreatici

I principi enzimatici del succo pancreatico sono determinanti nel far progredire la scissione delle sostanze

nutritizie di tutte e tre le classi (protidi, glucidi e lipidi); si tratta di un complesso di enzimi che hanno la loro

massima attività ad un pH nettamente alcalino (8­9) quale è quello che si trova nel lume duodenale.

proteasi pancreatiche

Le sono tutte secrete come proenzimi inattivi, tra di esse figurano:

tripsinogeno;

a) il precursore inattivo che viene trasformato nella forma attiva, la tripsina, per azione di un

tripsina

enzima presente nel succo enterico, l’enterochinasi. La (PM 23800) è una proteasi capace di

scindere le molecole proteiche in composti più semplici ma ancora di notevoli dimensioni: i peptoni e i

polipeptidi; come la pepsina essa è un endopeptidasi, cioè scinde i legami peptidici lontano dagli estremi

della molecola proteica, quindi la sua azione non è in grado di liberare i singoli amminoacidi;

chimotripsinogeno,

2) il anch’esso secreto come precursore inattivo, per azione della tripsina passa alla

chimotripsina

forma attiva, la che è un endopeptidasi analoga alla tripsina, capace però di scindere i legami

peptidici tra aminoacidi;

elastasi; proelastasi,

3) la anch’essa è un endopeptidasi derivante da un precursore inattivo, la capace di

scindere l’elastina proteina costitutiva delle fibrille connettivali elastiche;

procarbossipolipeptidasi A e B:

4) due precursori inattivi che per azione della tripsina, vengono trasformate

carbossipolipeptidasi,

nelle questi enzimi sono delle esopeptidasi, cioè possono scindere i legami peptidici

agli estremi delle molecole peptidiche, liberando singoli amminoacidi.

pancreatica:

5) l’amilasi viene secreta in forma attiva ed agisce sull’amido, scindendolo in composti più

semplici sino al disaccaride maltosio. L’amilasi pancreatica è molto simile a quella salivare, è anch’essa un α­

amilasi, ma la sua azione è più profonda tanto che può attaccare l’amido crudo presente negli alimenti.

lipasi pancreatiche

Le comprendono almeno due diversi enzimi capaci di scindere il legame esterico, dei

triglieceridi (lipasi) e dei fosfolipidi (fosfolipasi) 36

lipasi pancreatica

1) la viene secreta in forma attiva, essa scinde i trigliceridi in di e mono gliceridi ed in

parte in acidi grassi e glicerolo. La scissione enzimatica delle molecole lipidiche ad opera della lipasi tuttavia

può avvenire in misura notevole solo se i lipidi si trovano in forma di fine emulsione.

fosfolipasi pancreatica;

2) la secreta in forma inattiva, viene attivata dalla tripsina ed agisce scindendo i

fosfolipidi.

Controllo nervoso della secrezione pancreatica

fibre nervose parasimpatiche

I segnali nervosi portati dalle che innervano il pancreas stimolano la

secrezione pancreatica, che però non aumenta di volume ma diviene molto ricca di enzimi e povera di acqua

e di Sali inorganici e di carbonati.

fibre nervose simpatiche

I segnali nervosi portati dalle inibiscono la secrezione pancreatica.

Controllo ormonale della secrezione pancreatica

La secrezione pancreatica è dovuta alla liberazione dalle cellule endocrine della mucosa duodenale di due

ormoni gastroenterici particolarmente attivi, la secretina e la CCK.

secretina

La stimola molto intensamente la secrezione della ghiandola pancreatica e inibisce invece la

secrezione acida delle ghiandole gastriche. Il secreto evocato dalla secretina è ricco di acqua e di carbonato

ma povero di enzimi. Ha il compito di mantenere il pH dell’ambiente duodenale nell’ambito alcalino. La

secretina si libera quando l’ambiente duodenale tende ad acidificarsi durante lo svuotamento gastrico,

stimola la secrezione di un succo pancreatico alcalino che tende a neutralizzare l’eccesso di acidità.

CCK

La stimola anch’essa intensamente la secrezione pancreatica; essa però evoca la formazione di un

succo pancreatico povero di acqua e di Sali ma ricco di enzimi. Si libera soprattutto quando nel duodeno

giungono i prodotti della parziale digestione proteica avvenuta nello stomaco, determina la produzione di un

succo pancreatico ricco di enzimi, quindi il tripsinogeno.

2) La secrezione biliare

La bile è un secreto prodotto dall’attività esocrina delle cellule epatiche, gli epatociti che la secernono nei

capillari biliari, microscopici canalicoli interposti tra gli epatociti stessi. Dalla confluenza dei capillari biliari

prendono origine i dotti biliari, che si riuniscono a formare i due dotti epatici principali, i quali confluiscono

a loro volta nel coledoco. Questo sbocca insieme al dotto pancreatico di Wirsung, nella papilla duodenale.

Nel coledoco confluisce anche il dotto cistico, emissario della colecisti. Funzione fondamentale della bile è la

sua partecipazione alla digestione dei lipidi, quale fattore che determina la loro fine dispersione nel mezzo

acquoso e li rende disponibili all’attacco enzimatico delle lipasi. Alla bile è attribuita anche un azione

antiputrefattiva sui residui alimentari che vanno a costituire le feci; questa azione consegue però

all’assorbimento dei grassi facilitato dalla bile, che impedisce ai grassi neutri di giungere come tali

nell’intestino crasso e di subire quindi processi putrefattivi ad opera della flora batterica. Funzioni secondarie

della secrezione biliare sono l’eliminazione nell’intestino dei prodotti ultimi del catabolismo

dell’emoglobina, dell’eccesso di colesterolo e di molti farmaci. I costituenti fondamentali della bile sono gli

acidi e i Sali biliari, che rappresentano quasi il 70% dei soluti. Sono presenti inoltre i pigmenti biliari, il

colesterolo, le lecitine e la mucina. Sono contenuti anche sodio e potassio in concentrazioni analoghe a quelle

dei liquidi extracellulari; mentre per quanto riguarda gli anioni, il bicarbonato prevale largamente sul cloruro.

acidi biliari.

Gli Gli epatociti producono due acidi biliari primari:

∗ colico

­ l’acido chenodesossicolico

­ l’acido

ambedue sono derivati dal colesterolo, quindi presentano la fondamentale struttura molecolare del

ciclopentan­peridrofenantrene. Gli acidi biliari e i loro Sali sono i costituenti che conferiscono alla bile la sua

37

fondamentale funzione nella digestione e nell’assorbimento dei grassi. Nel duodeno e nel digiuno essi

restano legati in vario modo con i lipidi finchè questi vengono assorbiti, poi si rendono liberi e vengono essi

stessi quasi totalmente assorbiti nell’’ileo. Passati nel sangue, gli acidi e i Sali biliari ritornano al fegato ove

gli epatociti li recuperano e li secernono i nuovo nella bile come acidi primari. Si stabilisce così un circolo

entero­epatico degli acidi biliari che consente una loro continua riutilizzazione. Poiché in questo circolo la

frazione che non viene recuperata è molto piccola, l’organismo dispone permanentemente di un “pool” di

acidi e di Sali biliari che il fegato deve solo reintegrare per la frazione che viene perduta. La frazione di acidi

biliari non riassorbita nell’ileo viene eliminata con le feci. Gli acidi e i Sali biliari hanno un azione

emulsionante che facilita la scissione enzimatica dei trigliceridi ad opera della lipasi pancreatica. Oltre a

quest’azione emulsionante esercitano anche un azione solubilizzante indispensabile per l’assorbimento dei

lipidi. Gli acidi biliari determinano infatti la formazione di aggregati molto fini, le micelle, in cui un

ammasso lipidico è rivestito da uno strato di acidi biliari e lecitine, che consente al complesso di formare

nell’acqua una vera e propria soluzione.

pigmenti biliari

i sono composti che derivano dal catabolismo (disgregazione) dell’emoglobina, per i quali

il passaggio nella bile ad opera degli epatociti rappresenta la principale via di escrezione, non pare tuttavia

che essi prendano parte alla digestione intestinale degli alimenti. La bilirubina, cui è dovuto il caratteristico

colore della bile, costituisce quasi la totalità dei pigmenti contenuti nella bile stessa. Nel processo di

demolizione della molecola di emoglobina si forma il primitivo pigmento biliare, la biliverdina, che poi viene

trasformata in bilirubina. La biliverdina è poco solubile e nel plasma sanguigno si trova quasi tutta legata alla

sieroalbumina, è in questa forma che giunge agli epatociti che operano la scissione del complesso bilirubina­

albumina e rendono solubile la bilirubina per coniugazione con acido glicuronico. La bilirubina della bile

non viene assorbita nel tenue e giunge tutta nel crasso ove viene trasformata in un derivato incolore, lo

stercobilinogeno; questo in parte passa nelle feci come stercobilina, alla quale conferisce il caratteristico

colore bruno; in parte viene assorbito dal crasso e ritorna al fegato tramite il circolo portale e viene secreto

con la bile. Una parte dello stercobilinogeno assorbito dall’intestino giunge nel circolo sistemico e viene

eliminata con l’urina. Nel sangue quindi i pigmenti biliari si trovano in varie forme:

complesso bilirubina­albumina

­ derivante dal catabolismo dell’emoglobina

bilirubina­glicuronato

­ derivante dalla bile o dagli epatociti

stercobilinogeno

­ derivante dall’assorbimento intestinale

Quando la concentrazione dei pigmenti biliari nel sangue supera un certo valore, i pigmenti si depositano nei

tessuti che assumono un colorito giallo, detto ittero.

Colesterolo lecitine.

e Sono due costituenti della bile che non sembrano avere una particolare importanza

nella digestione.

Funzione delle vie biliari 38

Il fegato produce bile in continuità; questa però non fluisce

costantemente nel duodeno perché lo sfintere di Oddi è contratto e la

costringe a risalire il dotto cistico ed a raggiungere la colecisti nella

quale si accumula; la colecisti quindi funge da serbatoio biliare.

Sebbene la capacità della colecisti sia solo di 50 ml, essa può

accogliere la maggior parte della bile prodotta dal fegato in un

giorno grazie ad un continuo processo di riassorbimento dell’acqua

e del cloruro di sodio, operato dalle cellule della mucosa colecistica

che ne riduce il volume. Nell’epitelio della colecisti inoltre

avvengono il riassorbimento di bicarbonati e la secrezione di H+ per

cui la reazione della bile, da alcalina pH=8 nei dotti epatici definita

bile epatica, diviene acida pH 5­6 nella colecisti, in questo caso si

parla di bile cistica. La bile epatica e la bile cistica differiscono

anche nell’aspetto, la bile epatica è più fluida e di colore giallo­verde, quella cistica è più viscosa e di colore

verde scuro. L’immissione della bile nel duodeno avviene di norma solo quando vi giunga il chimo gastrico;

lo svuotamento della colecisti è determinato, nel corso della digestione, dalla contrazione ripetuta della sua

muscolatura liscia, associata al rilasciamento dello sfintere di Oddi. Il meccanismo è dovuto all’azione della

CCK. La CCK si libera dalla mucosa duodenale quando i prodotti della digestione proteica ed i lipidi

giungono nel duodeno, passata nel sangue, giunge alle vie biliari ove stimola le fibrocellule della

muscolatura colecistica ed inibisce quelle dello sfintere.

3) Succo enterico

È l’insieme dei secreti intestinali. È un liquido con una composizione ionica simile a quella dei liquidi

extracellulari, dei quali ha lo stesso contenuto in sodio, potassio, cloro e bicarbonato; il suo pH è compreso

tra 6,5 e 7,5. Il volume totale è stimato di 2­3 litri al giorno, un volume rilevante, che viene poi quasi

totalmente riassorbito, in parte nel tenue e in parte nel crasso. Poiché la secrezione avviene nelle cripte di

Lieberkuhn e l’assorbimento nei villi, si attua tra queste due strutture una continua ricircolazione idro­salina

regolata in modo da mantenere ottimale il contenuto idrico ed ionico del liquido che si trova nel lume

intestinale. Il succo enterico, privato dei residui cellulari derivanti dal continuo rinnovamento delle cellule

mcosali, non contiene enzimi ad eccezione dell’enterochinasi, un enzima attivatore del tripsinogeno, secreta

dalle cellule delle cripte. I residui delle cellule epiteliali sono invece ricchi di numerosi enzimi. Nel succo

enterico si ritrovano cosi: numerose peptidasi, una amilasi, una lipasi, disaccarasi, nucleasi, fosfatasi.

Assorbimento di acqua e Sali minerali

I processi di riassorbimento di acqua e di Sali avvengono soprattutto nell’intestino tenue, ma anche

nell’intestino crasso. Nel tenue giunge quotidianamente un volume di acqua molto elevato circa 9l, all’acqua

bevuta o contenuta nei cibi (2 l) si aggiunge infatti l’acqua dei succhi digestivi (7 l). Tutto questo imponente

volume idrico viene normalmente riassorbito quasi per intero, per cui, con le feci, ne viene eliminata solo una

minima frazione (100­200ml). Poiché secrezione e assorbimento idrico avvengono contemporaneamente, è

necessario che sia sempre mantenuto un equilibrio tra i due processi; mentre nelle porzioni prossimali del

tenue prevale la secrezione, nelle porzioni distali prevale l’assorbimento idrico. Analoga sorte spetta ai Sali

inorganici; oltre ai sali introdotti con gli alimenti, circa 15­20 g/giorno, giunge nell’intestino anche una

notevole quantità di Sali, contenuti nei succhi digestivi che deve essere in gran parte anch’essa recuperata. Il

passaggio dell’acqua attraverso l’epitelio enterico avviene passivamente, secondo il gradiente osmotico

creato dall’assorbimento attivo dei soluti e in particolare del cloruro di sodio. Vediamo come vengono

assorbiti questi ioni. Il trasferimento contro gradiente del Na+ dal lume intestinale ai capillari sanguigni è

sostenuto dalla pompa ionica di scambio Na/K della membrana baso­laterale degli enterociti. Pur procedendo

secondo gradiente, l’ingresso del sodio attraverso la membrana non avviene per libera diffusione ma per

trasporto mediato, il più importante è il contrasporto Na/glucosio ed il cotrasporto Na/amminoacidi, che

condizionano l’assorbimento di questi principi nutritivi. La rilevantissima quantità di bicarbonato riversata

nel duodeno tramite i succhi biliare e pancreatico o secreta dagli enterociti, eccede la quantità necessaria per

neutralizzare gli H+ che giungono nel lume intestinale con il chimo gastrico e ciò rende l’ambiente del

39

digiuno e dell’ileo lievemente alcalino. Il surplus di bicarbonato non viene però perduto con le feci che sono

normalmente acide ma quasi interamente riassorbito soprattutto nell’intestino crasso.

Le vitamine

Con gli alimenti vengono assunte tutte le numerose vitamine necessarie all’organismo; anche se la quantità di

vitamine necessaria è di regola molto piccola, una compromissione anche parziale del loro assorbimento

intestinale può determinare facilmente stati di carenza anche gravi. Poiché le diverse vitamine presentano una

struttura molto differente per il loro assorbimento si richiedono meccanismi diversificati.

Vitamine liposolubili

Vitamina A:

­ entra nel processo della visione, è la più importante in quanto protegge gli epiteli. Non è una

vitamina antiossidante, quella che lo è in realtà è la proA che sarebbe il beta carotene, che può trasformarsi

nella vitamina A. Una sostanza antiossidante evita l’ossidazione di qualcosa, protegge qualcuno e lo fa

ossidandosi.

Vitamina K:

­ è la vitamina della coagulazione del sangue.

Vitamina D3:

­ la carenza di questa vitamina comporta una carenza di calcitriolo che a sua volta provoca una

carenza della produzione di paratormone e di conseguenza non avviene l’assorbimento del calcio. Se questa

carenza di D3 si ha nelle prime fasi di vita si hanno delle lesioni gravissime.

Vitamine idrosolubili

Vitamina E:

­ è un antiossidante, si trova sulle membrane, queste sono costituite da fosfolipidi, che se si

ossidano provocano un grave danno perché gli acidi grassi perdono la capacità di essere semipermeabili. Il

fabbisogno è di 8mg al giorno.

Vitamina C:

­ è un antiossidante, si trova nel citoplasma, come acido ascorbico che si trasforma in

deidroascorbico perdendo acqua. è importante per la produzione del collagene. Il fabbisogno è di 60mg al

giorno

Vitamina B12:

­ è una vitamina antianemica insieme all’acido folico. Questa vitamina può essere assorbita

nell’intestino dagli enterociti dell’ileo solo in forma di complesso o fattore intrinseco, una glicoproteina

prodotta e secreta nel succo gastrico dalle cellule ossitiche. Senza questa vitamina non si svolgerebbe la

normale eritropoiesi.

Intestino crasso

L’intestino crasso si differenzia dal tenue anzitutto per una

sezione maggiore, ma anche per il modo in cui i diversi strati

tipici del canale digerente sono disposti nella sue parete. La sua

muscolatura ha u caratteristiche particolari; nel cieco e nel colon

sono molto sviluppati tre grossi fasci muscolari longitudinali, le

tenie che decorrono lungo tutta la loro lunghezza. Per quanto

riguarda la mucosa, essa non presenta villi ma possiede le cripte

di Lieberkuhn, in queste sono numerose le cellule calciformi, per

cui il secreto delle cripte è quasi esclusivamente costituito da

muco.

Movimenti dell’intestino crasso

Lungo tutto il colon sono riconoscibili i due fondamentali movimenti del canale digerente; i movimenti di

rimescolamento che prevalgono nella parte prossimale del colon e i movimenti propulsivi che prevalgono

nella parte media e distale del colon.

movimenti di rimescolamento

I hanno lo scopo di rinnovare e rendere più intimo il contatto del contenuto

del crasso con la mucosa, favorendo così i processi di assorbimento.

movimenti propulsivi

I si distinguono in: 40

tipo peristaltico ed antiperistaltico:

a) movimenti di che determinano spostamenti retrogradi e anterogradi

del contenuto su brevi distanze;

massa:

b) movimenti di che sono solo anterogradi e determinano l’avanzamento del contenuto su tratti molto

maggiori del colon.

Il chilo inizia a passare nel cieco di solito dopo circa 8 ore da un pasto e il tempo richiesto per percorrere

l’intestino crasso fino all’espulsione delle feci, è estremamente variabile e può andare da una decina di ore

fino a parecchi giorni. Anche nell’intestino crasso operano i meccanismi fondamentali che controllano la

motilità del canale digerente, quello nervoso e quello ormonale. Per quanto riguarda il controllo nervoso

estrinseco, l’attivazione dell’innervazione parasimpatica stimola la motilità per cui favorisce l’insorgenza dei

movimenti di massa; l’attivazione del simpatico invece inibisce i movimenti del grosso intestino. Per quanto

riguarda il controllo ormonale della motilità del crasso, tra gli ormoni gastroenterici, la gastrina liberata

durante la fase di digestione gastrica ha sicuramente un’azione stimolante i movimenti del colon, mentre

inibisce lo sfintere ileo­colico. Anche la CCK ha un azione stimolante sulla muscolatura del colon.

Secrezione e assorbimento nel crasso

Il contenuto intestinale giunge nel grosso intestino praticamente privo di sostanze nutritizie. Le cellule

dell’epitelio del crasso sono capaci di operare il trasporto, sia nel senso della secrezione ma soprattutto in

quello dell’assorbimento, di numerosi Sali disciolti e di un elevatissimo volume di acqua. Il contenuto

intestinale giunge infatti nel crasso ancora molto ricco di acqua e di sali inorganici che devono essere

recuperati quasi per intero per evitare che vadano perduti con le feci. Si stima che il volume idrico riassorbito

giornalmente nel crasso sia di oltre 1300ml, pari a circa il 95% di quello che vi giunge. La maggior parte

dell’assorbimento idro­salino avviene nella parte prossimale e media del colon; il sodio è assorbito contro

gradiente per trasporto attivo sostenuto dalla pompa sodio potassio. Al riassorbimento del cloruro di sodio fa

seguito quello dell’acqua per effetto osmotico. Il riassorbimento idro­salino che avviene nell’intestino crasso

è sottoposto a controllo ormonale, l’aldosterone stimola l’assorbimento del sodio e di conseguenza anche del

cloro e dell’acqua. un importante componente del secreto dell’intestino crasso è il muco prodotto dalle

cellule calciformi; il muco ha una funzione essenziale per dare coerenza al materiale fecale e consentirgli,

man mano che diviene solido, di scorrere sulla mucosa intestinale senza danneggiarla. La produzione di

muco nel crasso è controllata soprattutto per via nervosa, l’attivazione del parasimpatico stimola infatti

fortemente la secrezione mucosa.

NB: nel colon di importante avviene la formazione delle feci e cioè l’eliminazione di sostanze che non sono

assorbite. Le feci devono essere imbevute di acqua e a questo provvedono le fibre che non assorbibili. Il

fabbisogno di fibre è di 25mg.

fegato

∎Il

Il fegato viene spesso definito la più grande ghiandola dell’organismo. Nel fegato si distinguono due lobi di

maggiori dimensioni, il destro (più sviluppato) e il sinistro; e due lobi di dimensioni minori, il quadrato e il

caudato. La struttura del tessuto epatico consiste in un gran numero di unità elementari uguali tra loro, i

lobuli epatici. Ogni lobulo epatico ha forma prismatica a base

esagonale. Negli spazi interposti tra gli spigoli dei prismi, detti

spazi portali, decorrono:

venula interlobulare:

1) una diramazioni della vena porta;

arteriola interlobulare:

2) una diramazioni dell’arteria epatica.

canalicolo biliare

3) un

Il canalicolo biliare e i due vasi sanguigni presenti in ogni spazio

portale costituiscono quella che viene definita triade portale. Al

centro o meglio nell’asse di ciascun lobulo epatico decorrono una

venula centrolobulare. Tra la periferia del lobulo epatico e la vena

centro lobulare sono disposte le cellule epatiche, gli epatociti, 41

disposti in lamine. Tra gli epatociti di ogni lamina, vi sono spazi vascolari detti sinusoidi, in essi scorre il

sangue proveniente dalle vene interlobulari per raggiungere la vena centrolobulare. Interposti tra le cellule

epatiche decorrono anche finissimi capillari biliari, nei quali viene secreta la bile che esse producono. I

capillari biliari confluiscono, alla periferia del lobulo, nei canalicoli biliari; da questi la bile defluisce nei

dotti epatici e quindi in dotti biliari maggiori.

Metabolismo energetico

Tutte le trasformazioni chimiche che sostengono i processi vitali si accompagnano ad una trasformazione di

energia. Possiamo parlare di metabolismo basale e di metabolismo energetico. Il metabolismo basale indica

la quantità di energia di cui abbiamo bisogno per le nostre funzioni vitali, quali la circolazione, la

respirazione, il mantenimento della regolazione renale. Il metabolismo energetico equivale al bilancio

dell’energia che contenuta nelle molecole nutritizie, viene liberata man mano che queste vengono demolite

all’interno dell’organismo e che dopo aver sostenuto i processi vitali, viene ceduta all’ambiente in varie

forme. Nel metabolismo energetico l’ unità di misura adottata è la grande caloria. Il contenuto calorico di

ciascuna delle tre classi di sostanze nutritizie, è il seguente:

­ Glucidi 4,1 Cal/g

­ Lipidi 9,3 Cal/g

­ Protidi 4,1 Cal/g 42

IL SISTEMA ENDOCRINO

Dobbiamo innanzitutto fare una distinzione delle ghiandole:

­ versano i principi attivi che producono, gli ormoni, direttamente nel circolo

ghiandole endocrine:

sanguigno. :

­ versano i loro secreti, tramite dotti escretori, all’esterno dell’organismo o in cavità

ghiandole esocrine

comunicanti con l’esterno.

Sono ghiandole endocrine: l’ipofisi, la tiroide, le paratiroidi, le surrenali, le isole di Langerhans del pancreas,

e le gonadi.

I principi attivi prodotti dalle ghiandole endocrine sono stati chiamati ormoni perché sono fattori che hanno

solitamente la capacità di stimolare la funzione di determinati organi o dell’intero organismo. Gli ormoni

sono sostanze che presentano una elevatissima attività biologica, per cui anche a concentrazioni

−8

10

estremamente basse di , sono capaci di modificare profondamente le funzioni cellulari. Va

mol/l

precisato che ai processi vitali delle cellule presiedono meccanismi intrinseci per quali non sono

indispensabili le azioni ormonali; gli ormoni però hanno il compito, altrettanto fondamentale, di regolare i

processi vitali delle cellule, esaltandone alcuni e inibendone altri in modo da mantenere una perfetta

coordinazione di tutte le funzioni. Quella esplicata dagli ormoni è quindi una regolazione estrinseca delle

attività cellulari e si attua essenzialmente in 2 modi:

con un’azione consiste nello stimolare o inibire determinati processi;

1) di controllo:

con un’azione consente alla cellula di rispondere ad altri fattori regolatori esterni, ad esempio

2) permissiva:

ad un altro ormone.

Per le loro azioni molteplici e diversificate, la classificazione di questi ormoni è piuttosto complessa.

Possiamo fare una classificazione in 4 gruppi:

ormoni

a) peptidici

ormoni

b) steroidei

c) catecolamine

ormoni

d) tiroidei

Gli sono contenuti in granuli secretori, che escono dalla cellula endocrina per esocitosi e

ormoni peptidici

passano nei capillari sanguigni della ghiandola endocrina, attraversandone l’epitelio fenestrato. La molecola

di un ormone peptidico è costituita quasi sempre da una catena comprendente un numero limitato di

amminoacidi; essa deriva però dalla frammentazione o dalla demolizione di una molecola più complessa che

ha le dimensioni molecolari di una proteina, il pro­ormone. Le molecole di questi ormoni sono idrofile e

quindi la combinazione nel plasma con proteine vettrici (proteine del plasma) avviene in maniera labile, per

cui essi si trovano prevalentemente in forma libera. I recettori ormonali si trovano nella membrana plasmatica

della cellula bersaglio. Questo è legato al fatto che queste sono scarsamente liposolubili e non possono

43

attraversare la membrana cellulare, non possono passare in canali membranali per l’elevata dimensione

molecolare. La loro azione è mediata da recettori membranali.

Gli non possono accumularsi nel citoplasma. La sostanza madre da cui derivano tutti gli

ormoni steroidei

ormoni steroidei è il colesterolo, che può essere prodotto per sintesi nella cellula endocrina stessa, oppure

provenire dal sangue, nel quale, in forma legata ad una proteina vettrice, si trova nella frazione lipoproteica

LDL; in quest’ultimo caso avviene il passaggio nella cellula endocrina, per endocitosi, dell’intero complesso

colesterolo­proteina vettrice. Le prime tappe della biosintesi sono comuni a tutti gli ormoni steroidei

qualunque sia la ghiandola endocrina che li produce, e porta alla formazione di un progenitore ormonale, il

pregnenolone, alla cui molecola si giunge per rimozione, da quella del colesterolo, di una parte della catena

laterale e per ossidazione della parte rimanente. Queste operazioni avvengono nei mitocondri e richiedono un

citocromo, ossigeno e NADPH. E successive tappe consistono in idrossilazione in vari punti della molecola.

Grazie alla loro liposolubilità possono facilmente attraversare per diffusione la membrana cellulare. Le

molecole di questi ormoni sono pochissimo idrosolubili ed è d’obbligo il legame con specifiche proteine

vettrici, la frazione libera di questi ormoni nel plasma è perciò estremamente piccola. I recettori ormonali

costituiti da molecole proteiche che presentano un’elevatissima affinità per quelle dell’ormone al quale la

cellula deve rispondere. I recettori ormonali degli ormoni steroidei sono intracellulari e si trovano nel

citoplasma o nel nucleo. Grazie alla loro liposolubilità possono facilmente diffondere attraverso la membrana

e penetrano all’interno della cellula dove troveranno i loro specifici recettori.

Le sono contenute in vescicole, escono dalla cellula endocrina per esocitosi e passano nei

cadecolamine

capillari sanguigni della ghiandola endocrina, attraversandone l’epitelio fenestrato. Le cadecolamine ovvero

adrenalina e noradrenalina derivano dalla idrossilazione e decarbossilazione della tirosina, un amminoacido

aromatico che è anche la sostanza madre di tutti gli ormoni tiroidei. Vengono trasportate in forma legata a

proteine vettrici. I recettori ormonali si trovano nella membrana plasmatica della cellula bersaglio. Questo è

legato al fatto che queste sono scarsamente liposolubili e non possono attraversare la membrana cellulare,

non possono passare in canali membranali per l’elevata dimensione molecolare. La loro azione è mediata

quindi da recettori membranali.

Gli derivano dalla tirosina, possono essere accumulati in un deposito extracellulare dal

ormoni tiroidei

quale vengono mobilizzati e passano nel sangue a seconda delle esigenze. Vengono trasportate in forma

legata a proteine vettrici. I recettori ormonali sono intracellulari e si trovano nel citoplasma o nel nucleo.

Grazie alla loro liposolubilità possono facilmente diffondere attraverso la membrana e penetrano all’interno

della cellula dove troveranno i loro specifici recettori.

Il legame dell’ormone con il recettore costituisce l’evento iniziale dell’azione ormonale. Il legame interviene

tra una particolare porzione dell’ormone e un sito della molecola proteica recettrice. Tra le due molecole non

si stabiliscono mai legami chimici forti ma solo legami deboli facilmente reversibili, ciò spiega come mai

l’azione di un ormone regredisce col diminuire della sua concentrazione nel sangue. L’intensità della risposta

cellulare ad un ormone non dipende solo dalla concentrazione con cui esso giunge all’organo bersaglio, ma

anche dalla ricchezza in recettori ormonali delle sue cellule. Una volta avvenuta la cattura delle molecole

ormonali da parte dei recettori, è necessario che il complesso ormone­recettore inneschi l’attivazione o

l’inibizione dei processi intracellulari cui è affidata la risposta richiesta dall’ormone. Il legame della

molecola ormonale con quella proteica del recettore induce in questa una modificazione che la rende attiva e

capace di rendere operativi i processi intracellulari che sostengono la risposta all’ormone. Per compiere

questa funzione la molecola recettoriale è costituita da almeno due sub unità, una recettrice contenente il sito

di legame per la molecola ormonale, ed una catalitica contenente un sito capace di esplicare un azione diretta

o indiretta sui processi intracellulari che vengono modificati dall’azione ormonale. La subunità catalitica è

inattiva in assenza dell’ormone, ma viene attivata quando le sue molecole si legano al sito specifico della sub

unità recettrice. Dopo che è avvenuto il legame ormone­recettore, si attiva una catena di reazioni enzimatiche

che mette capo alla risposta cellulare. All’attivazione del sito catalitico fa seguito l’intervento di un

mediatore capace di agganciare, con l’intermediazione di una proteina attivatrice o inibitoria, il sito catalitico

con il primo enzima della catena che mette capo alla risposta cellulare. Questo mediatore appartiene alla

classe dei secondi messaggeri, il più frequente dei quali è l’adenosin­monofosfato ciclico AMPc, seguito dal

guanosin­monofosfato ciclico GMPc e dai secondi messaggeri inositi dici IP3 e DAG. I secondi messaggeri

44

inositi dici derivano dalla scissione enzimatica di un fosfolipide costitutivo della membrana plasmatica ad

opera dell’enzima membranale fosfolipasi C.

Sistemi di controllo delle funzioni endocrine

Data la potente azione che gli ormoni hanno su gran parte delle funzioni organiche, è necessario che l’attività

delle ghiandole endocrine sia continuamente sottoposta ad un rigoroso controllo mediante meccanismi capaci

di stimolare o di inibire la produzione e o la liberazione degli ormoni in misura sempre adeguata alle

richieste.

Il principio della controreazione “negative feedback”

Il controllo dell’apparato endocrino si attua fondamentalmente secondo il noto principio della

controreazione; si tratta di un anello di interazioni nel quale un aumento degli effetti di un ormone, o della

sua concentrazione nel sangue, agendo per via retrograda, inibiscono la sua produzione o la sua liberazione

da parte della rispettiva ghiandola endocrina; in senso opposto agiscono una diminuzione degli effetti o della

concentrazione ematica dell’ormone. La risposta ghiandolare al controllo per controreazione sarà ovviamente

più immediata in qelle ghiandole nelle cui cellule è disponibile una riserva di ormone, in modo tale che la

quantità di ormone che passa in circolo possa essere subito modificata senza che sia richiesta un’immediata

variazione della sua biosintesi.

La retroazione positiva “positive feedback”

Nella retroazione positiva un aumento degli effetti di un ormone o della sua concentrazione nel sangue

esaltano la sua liberazione da parte della rispettiva ghiandola endocrina.

∎ Ipofisi

È una piccola formazione globosa contenuta in una concavità dell’osso sfenoide,

la sella turcica; è connessa alla base dell’encefalo, in corrispondenza della

regione ipotalamica, mediante il peduncolo ipofisario. Nell’ipofisi distinguiamo

due parti:

­ è la parte anteriore

adenoipofisi:

­ è la parte posteriore

neuroipofisi:

Sono facilmente separabili. Tra esse esiste una lamina di tessuto, la parte intermedia che scompare nei

soggetti adulti. La parte anteriore e quella posteriore in realtà sono due ghiandole endocrine ben distinte per

origine, struttura e funzione.

∗ L’adenoipofisi è costituita da due tipi di cellule: n

­ le il cui citoplasma è privo di granuli e si colora scarsamente con i coloranti

cellule cromofobe:

­ le più grandi delle cromofobe, il cui citoplasma contiene granuli facilmente colorabili

cellule cromofile:

Nell’adenoipofisi vengono prodotti almeno 6 diversi ormoni:

è una proteina che stimola la crescita corporea e la sintesi proteica nelle cellule

1) somatotropo GH:

è una proteina che stimola lo sviluppo e la secrezione lattea della ghiandola mammaria

2) prolattina PRL: è un polipeptide che stimola la secrezione di corticosteroidi

3) adrenocorticotropo ACTH:

è una glicoproteina che stimola la secrezione di ormoni tiroidei

4) tireotropo TSH: è una glicoproteina che stimola lo sviluppo dei follicoli e la secrezione degli

5) follico-stimolante FSH:

ormoni estrogeni nell’ovaio e la spermatogenesi nel testicolo

è una glicoproteina che stimola l’ovulazione e la secrezione di androgeni.

6) luteinizzante o LH:

∗ La è di natura esclusivamente nervosa, a questa appartengono i nuclei ipotalamici

neuroipofisi

sopraottico e paraventricolare. La connessione dell’ipofisi con le formazioni ipotalamiche non è solo

anatomica ma soprattutto funzionale; se si trapianta la neuroipofisi (staccata dall’ipotalamo) in altre parti

dell’organismo questa perde quasi completamente la sua capacità di produrre ormoni. 45

Nella neuroipofisi vengono prodotti solo 2 ormoni: è un polipeptide che stimola il riassorbimento di acqua

1) vasopressina VP o ormone antidiuretico ADH:

nei tubuli renali

è un polipeptide che stimola la contrazione della muscolatura uterina durante il parto e

2)ossitocina:

l’eiezione del latte dalla mammella

∎ La tiroide

La tiroide è una ghiandola posta nel collo, adagiata sulla laringe e

sui primi anelli tracheali; è costituita da due lobi laterali, uniti da

una breve porzione intermedia, disposta trasversalmente, l’istmo.

Il suo volume ed il suo peso variano sensibilmente da individuo

ad individuo e dipendono dal sesso e dall’età; nei soggetti adulti,

la tiroide umana pesa mediatamente 20g ed il suo diametro

trasverso massimo di 6cm. Il tessuto tiroideo è costituito da un

gran numero di follicoli tiroidei. La parete di ogni follicolo è

costituita da un unico strato di cellule tiroidee o follicolari,

provviste di una membrana con microv illi. La cavità di ogni

follicolo è piena di una sostanza molto viscosa elaborata dalle

cellule tiroidee, chiamata colloide. La tiroide è riccamente

vascolarizzata; il sangue arriva alla ghiandola tramite le arterie

tiroidee superiori (rami della carotide interna) e le arterie tiroidee

(rami delle succlavie), che danno origine ad una fitta rete di

capillari fenestrati che avvolge i follicoli tiroidei.

Gli ormoni tiroidei

La tiroide produce e mette in circolo un importante gruppo di ormoni, caratterizzati chimicamente dall’essere

composti aromatici iodati, noti come iodotironine. Gli ormoni tiroidei sono composti relativamente semplici,

derivati dalla iodazione di un aminoacido aromatico, la tirosina, essi sono:

T

­ la tetraiodotironina o tiroxina ( )

4

T

­ la triiodotironina ( )

3

Si trovano in notevole quantità nella colloide dei follicoli tiroidei, legati con legami peptidico ad altri

amminoacidi che costituiscono una particolare glicoproteina, la tireoglobulina (PM 660000), che sintetizzata

dalle cellule tiroidee passa poi nella colloide per esocitosi. La colloide pertanto costituisce un notevole

deposito di ormoni tiroidei, dal quale essi possono essere liberati ed immessi nel circolo sanguigno in

relazione alle esigenze. I due processi di accumulo e di mobilizzazione sono costantemente regolati in modo

che la concentrazione ematica degli ormoni tiroidei si mantenga notevolmente stabile.

Biosintesi e accumulo degli ormoni tiroidei

La biosintesi degli ormoni tiroidei, operata dalle cellule follicolari, comprende varie tappe:

lo iodio, oligoelementi assunto totalmente con gli alimenti, è presente

1) la captazione dello iodio ematico:

nel plasma sanguigno che perviene alla tiroide solo n tracce, come ione ioduro. Il passaggio dello ioduro

attraverso la membrana delle cellule follicolari avviene per trasporto attivo, contro un forte gradiente di

concentrazione, grazie ad un meccanismo di trasporto noto come “pompa dello iodio”. Si tratta di un

cotrasporto Na/I, in cui lo ione sodio, espulso dalle cellule tiroidee tramite la pompa ionica di scambio Na/K,

funge da ione motore per l’ingresso dello ione ioduro.

Lo ione ioduro non può essere utilizzato come tale nella

2) ossidazione dello ioduro a iodio molecolare.

sintesi degli ormoni tiroidei, e deve essere preliminarmente trasformato in iodio molecolare, la reazione è

ossidativa e richiede la presenza di acqua ossigenata, la cui formazione è catalizzata dall’enzima per ossidasi,

presente nei microvilli delle cellule follicolari. 46

Il processo di iodazione che porta alla formazione degli

3) il legame dello iodio molecolare alla tirosina.

ormoni tiroidei avviene nelle molecole della tirosina già legate nelle catene peptidiche della tireoglobulina,

cioè quando questa proteina, elaborata dalle cellule tiroidee, viene liberata nella colloide per esocitosi. la

reazione di iodazione è catalizzata da un enzima specifico, la iodasi. Si formano così ancora legati nella

catena mminacidica tireoglobulinica, due precursori degli ormoni tiroidei, dapprima la monoiodotirosina MI

e successivamente, per una seconda iodazione di questo composto, la diiodotirosina DIT.

T T I due ormoni si formano per accoppiamento tra due molecole di

4) la formazione della e della .

4 3

DIT (con formazione di T4) o tra una molecola di MIT ed una di DIT (con formazione di T3). Si ritiene che

ambedue le reazioni avvengano dopo che la tireoglobulina è stata secreta nella colloide, con notevole ritardo,

rispetto alla precedente iodazione delle molecole di tirosina. La tiroxina T4 viene prodotta in quantità

notevolmente maggiore della T3. La tireoglobulina, con legate la T3 e la T4 e la frazione di MIT e DIT non

5) accumulo della tireoglobulina.

convertite in ormoni definitivi, viene accumulata come colloide nei follicoli tiroidei e va a costituire un

deposito che può essere conservato anche a lungo prima di essere utilizzato. Si calcola che la quantità di

tireoglobulina matura accumulata nell’intera tiroide, nell’organismo umano, sia sufficiente per sopperire al

fabbisogno ormonale anche di qualche mese.

Secrezione degli ormoni tiroidei

La mobilizzazione degli ormoni tiroidei dalla colloide e la loro successiva immissione in circolo avvengono

per tappe: La colloide viene riassorbita per pinocitosi

1) riassorbimento della colloide. Poiché gli ormoni tiroidei sono vincolati

2) demolizione della tireoglobulina e liberazione delle iodotiroine.

con legami peptidici alla struttura primaria della molecola tireoglobulinica, la loro liberazione richiede la

demolizione enzimatica dell’intera molecola. Il processo è una vera e propria digestione della tireoglobulina

che avviene all’interno delle cellule tiroidee ad opera di proteasi.

Il passaggio, attraverso la membrana delle cellule tiroidee, della T4 e T3 liberate

3) secrezione di T4 e T3.

dalla digestione della tireoglobulina, avviene per semplice diffusione grazie all’elevata liposolubilità delle

loro molecole. Normalmente i due precursori ormonali MIT e DIT. Che si liberano anch’essi dalla digestione

della tireoglobulna, non vengono secreti come tali, perché subiscono, ad opera dell’enzima iodotirosina

deidasi una totale dei dazione all’interno delle cellule tiroidee; questo processo consente di recuperare una

frazione di iodio per la iodazione di nuovi residui tirosinici. Una notevole quantità di iodio continua così a

ricircolare nella tiroide, passando dalla iodazione alla deiodazione e viceversa.

Trasporto e destino degli ormoni tiroidei

Più del 90% delle iodotironine presenti nel plasma è rappresentato da T4 e solo la restante parte da T3, di

ambedue questi ormoni, solo una piccolissima quantità resta in forma libera nel plasma sanguigno, perché

essi si legano quasi interamente a due proteine plasmatiche la TBG un e la sieroalbumina. Ciò

α­globulina

spiega perché gli ormoni tiroidei pure essendo molecole di dimensioni relativamente piccole, non attraversino

né il filtro renale né la barriera placentare. Poiché il legame della T4 con le due proteine molto più forte

della T3, quest’ultima, nella piccolissima frazioni di ormoni tiroidei che si trova nel plasma sanguigno è

quasi abbondante quanto la prima. Per questo motivo il tempo di semivita dei due ormoni in circolo è molto

diversa, è di circa una settimana per la T4 e di 1­2 giorni per la T3. Il passaggio degli ormoni tiroidei

all’interno delle cellule richiede la dissociazione del complesso tra ormone e proteina che data l’elevata

affinità tra i due componenti, avviene con velocità bassissima. L’inattivazione e la demolizione degli ormoni

tiroide, dio che abbiano espletato la loro azione, può avvenire in tutti i tessuti e consiste in una deaminazione,

che li trasforma in acidi tetra­iodo­tiro­acetico TETRAC e tri­iodo­tiro­acetico TRIAC, o nella loro

deiodazione, che li trasforma nell’aminoacido tironina. Circa la metà degli ormoni prodotti dalla tiroide viene

coniugata nel fegato e resa idrosolubile nella forma di glicuronati, che escreti con la bile vengono scissi nei

loro costituenti nell’intestino. Si ottengono così nuovamente T3 e T4 che assorbite dalla mucosa enterica,

47

ritornano i circolo (circolazione enteroepatica degli ormoni tiroidei) e possono svolgere ancora l’azione

ormonale.

Azioni sul metabolismo

L’effetto più appariscente, che si manifesta in un organismo trattato con ormoni tiroidei, consiste in un forte e

duraturo aumento della produzione calorica detta azione calorigena, associata ad un accresciuto consumo di

ossigeno, espressione di un aumentato metabolismo energetico. L’azione calorigena degli ormoni tiroidei è

espressione della loro generale capacità di esaltare tutti gli aspetti del metabolismo cellulare, in particolare di

aumentare l’attività della pompa di scambio Na/K da cui dipendono gran parte dei trasporti attivi secondari

attraverso le membrane cellulari. Tutti questi ormoni agiscono sui metabolismi aumentandoli.

∎ Il pancreas endocrino

Il pancreas accanto al tessuto ghiandolare deputato alla produzione del succo pancreatico, comprende anche

un tessuto endocrino deputato alla produzione di ormoni. Questo tessuto costituisce piccole formazioni

isolate, denominate isole di Langerhans. Queste sono riccamente vascolarizzate da una rete di capillari. Nelle

isole di Langerhans si trovano 2 tipi fondamentali di cellule con attività endocrina, denominate e Le

α β.

cellule sono addensate nella porzione centrale dell’isola, le cellule sono dislocate alla periferia dove

β α

costituiscono una sorta di zona corticale. Oltre a questi due tipi cellulari sono presenti in piccolissima

percentuale anche altri due tipi di cellule.

Gli ormoni pancreatici

Gli ormoni più importanti che vengono prodotti dalle isole di Langerhans sono due:

­ l’insulina: prodotta dalle cellule β

­ il prodotto dalle cellule

glucagone: α

Ambedue gli ormoni hanno una fondamentale importanza quali fattori regolatori del metabolismo di tutti i

tessuti.

L’insulina

È un polipeptide composto da 51 amminoacidi, che ha PM di 5800. La molecola dell’insulina è costituita da

due catene lineari di amminoacidi, denominate A e B. La catena A è composta da 21 amminoacidi, la catena

B da 30 amminoacidi.

Biosintesi dell’insulina

Nelle cellule delle isole di Langerhans la sintesi dell’insulina inizia nel reticolo endoplasmatico ruvido ad

β

opera dei ribosomi, che immettono nelle lacune del reticolo un precursore detto pre­pro­insulina, costituito da

una sola catena polipeptidica. In questa catena, la sequenza terminale ha il compito di indirizzare il

precursore dal reticolo endoplasmatico all’apparato di Golgi; la parte della molecola che resta dopo il

distacco di questa sequenza darà origine all’ormone pro­insulina e si dispone come in un giro di spirale.

Durante il successivo accumulo della pro­insulina nelle vescicole secretorie, avviene l’eliminazione del tratto

centrale della catena polipeptidica spirale (peptide C). Si forma così la molecola definitiva dell’insulina.

Secrezione e destino metabolico

L’ormone definitivo passa nel sangue attraverso le fenestrature dell’endotelio capillare, assieme a quantità del

peptide C. nel sangue l’insulina non si lega alle proteine plasmatiche e resta in circolo solo per poco tempo,

ha un tempo di semivita di 4­5 minuti; essa si fissa rapidamente nei tessuti, ive esplica le sue azione ed infine

viene inattivata dopo essere passata per endocitosi nel citoplasma cellulare. L’inattivazione dell’ormone

avviene soprattutto nel fegato e nei reni ad opera di una insulina proteasi che separa le due catena A e B.

Le azioni dell’insulina 48

L’insulina è tipicamente un ormone regolatore del metabolismo; le sue azioni sono molteplici ed interessano

sia il metabolismo glucidico che quello lipidico e proteico, quindi si tratta di un ormone che partecipa in

modo fondamentale all’omeostasi metabolico dell’organismo. I tessuti bersaglio dell’insulina sono il tessuto

epatico, muscolare scheletrico e adiposo.

Azioni sul metabolismo glucidico

La manifestazione più evidente dell’intensa azione che l’insulina ha sul metabolismo glucidico è il forte

abbassamento della glicemia che essa produce quando venga somministrata anche in piccola quantità.

L’abbassamento glicemico inizia già dopo pochi minuti dalla somministrazione e scompare solo dopo alcune

ore. L’insulina è ipoglicemizzante perché esalta i processi che mettono capo ad una sottrazione di glucosio

dal sangue mentre inibisce i processi che portano ad una sua immissione. L’insulina:

aumenta l’assunzione di glucosio da parte delle cellule, facilitandone il trasporto transmembranale

a) aumenta l’utilizzazione intracellulare del glucosio, facilitando la glicogeno sintesi e la glicolisi

b) diminuisce la formazione di glucosio, inibendo la glicogeno lisi, la neoglucogenesi

c)

La maggiore assunzione del glucosio è la conseguenza di un’esaltazione della velocità di trasporto

transmembranario della molecola glucidica che l’insulina promuove in tutti i tessuti ad eccezione di quello

epatico.

La maggiore utilizzazione del glucosio è dovuta al fatto che l’ormone stimola sia i processi che portano alla

trasformazione del glucosio in glicogeno (nel fegato e nei muscoli) o in grassi (nel tessuto adiposo ma anche

nel fegato), sia quelli che portano alla demolizione della molecola glucidica. Le tappe metaboliche dirette ad

accrescere l’utilizzazione intracellulare del glucosio, facilitate dall’insulina, sono le trasformazioni:

glucosio glucosio­6­fosfato per aumento dell’attivit à dell’enzima glucochinasi

1) glucosio­6­fosfato glicogeno, per aumento dell’attivit à del complesso enzimatico della glicogeno

2)

sintetasi

glucosio acido piruvico Acetil­CoA, per aumento dell’attivit à di diversi enzimi.

3)

La glicolisi può essere aerobica o anaerobica, nel primo caso si ha la presenza dell’ossigeno, nel secondo

caso no. Fisiologicamente noi siamo organismi aerobici e quindi fisiologicamente la glicolisi è aerobica.

Nella glicolisi aerobica un avolta formato il glucosio­6­fosfato si ha un intermedio che è il piruvato e poi si

ha la formazione di acqua, anidride carbonica e ATP. Nella glicolisi aerobica perdiamo energia anche se non

abbiamo ossigeno; la tappa intermedia non è più l’acido piruvico ma l’acido lattico.

Le tappe metaboliche che portano alla formazione intracellulare di glucosio, inibite dall’insulina, sono le

trasformazioni:

glicogeno glucosio­6­fosfato per diminuita attivit à dell’enzima glicogeno fosforilasi;

1) acido piruvico glucosio­6­fosfato per ridotta attivit à degli enzimi che intervengono nella sintesi di

2)

glucosio;

glucosio­6­fosfato glucosio, per diminuita attivit à dell’enzima glucosio­6­fosfatasi; trasformazione che

3)

aumenta la disponibilità di glucosio­6­fosfato sia per la glicogeno sintesi che per la glicolisi.

la neoglucogenesi, per diminuita attività degli enzimi

4)

Azioni dell’insulina a livello cellulare

La prima tappa delle azioni dell’insulina sulle cellule bersaglio è la combinazione delle molecole ormonali

con i rispettivi recettori membranali; questi recettori non sono distribuiti a caso sulla superficie cellulare, ma

tendono a restare raggruppati in luoghi della membrana plasmatica, più accessibili all’ormone. La proteina

costitutiva del recettore insulinico è un complesso glicopreoteico composto da due unità speculari, legate tra

di loro, ma indipendenti. Ciascuna unità comprende a sua volta, due subunità polipeptidiche e la

α β;

subunità più pesante è legata alla più leggera da ponti disolfurici. I “siti di legame” per l’ormone sono

α, β,

situati sulle subunità e sporgono verso l’esterno della membrana, mentre i “siti catalitici” sono situati sulle

α

subunità in corrispondenza della porzione che sporge verso l’interno della membrana. La combinazione

β,

dell’ormone con il proprio “sito di legame”, sulla subunità determina l’immediata fosforilazione di un

α,

residuo di tirosina nel “sito catalitico” della rispettiva subunità e con ciò ne determina l’attivazione.

β, 49

Il controllo della produzione di insulina

La produzione di insulina da parte delle cellule delle isole di Langerhans è regolata primariamente dalla

β

concentrazione del glucosio nel sangue; anche altri fattori metabolici ed ormonali partecipano tuttavia alla

regolazione, sebbene in modo meno importante. La diminuzione della glicemia inibisce la liberazione di

ormone, mentre un suo aumento la stimola. L’ipoglicemia che si determina durante il digiuno cronico, ad

esempio, diminuisce anche del 50% il livello plasmatico medio di insulina. Ne viene una regolazione per

controreazione della liberazione di insulina, che tende a mantenere costante il tasso glicemico tra 70 e 110

mg/100ml di plasma. Ciò garantisce uno stabile apporto di glucosio ai tessuti, nonostante le oscillazioni

nell’assunzione e nell’utilizzazione di glucosio siano molto ampie nell’arco della giornata, in relazione al

numero a agli intervalli dei pasti. Essendo le stesse cellule i sensori delle variazioni glicemiche. È

β

necessario che il glucosio, per poter esplicare la sua azione di stimolo della secrezione ormonale, possa

entrare in queste cellule liberamente, quindi anche in assenza di insulina. È dimostrato che nelle cellule le

β,

molecole di glucosio vengono subito demolite ossidativamente con notevole produzione di ATP, la cui

concentrazione intracellulare cresce prontamente. Questo aumento induce, nella membrana delle cellule la

β,

chiusura di particolari canali ionici del potassio cui consegue depolarizzazione ed apertura dei canali ionici

voltaggio­dipendenti per gli ioni calcio; questi entrati nel citoplasma. Promuovono la liberazione, per

esocitosi, dei granuli di ormone. Anche la prontezza con cui le cellule rispondono alle variazioni del tasso

β

glicemico ha una notevole importanza funzionale, poiché concorre a determinare la precisione con cui

possono essere tamponate anche le rapide variazioni glicemiche. Si può seguire l’andamento temporale della

produzione di insulina, da parte delle cellule in risposta ad un improvviso innalzamento del livello

β,

glicemico, quale si può ottenere con l’infusione, per via circolatoria. Si vede che la produzione di insulina

avviene in due distinte fasi; si osserva infatti un iniziale picco secretorio seguito, dopo circa 10 minuti, da una

seconda e più lenta in cui la produzione di insulina gradualmente si innalza di nuovo fino a raggiungere un

livello che si mantiene poi costante per tutto il tempo per cui la glicemia resta innalzata. Il fatto che le

proteine come abbiamo visto precedentemente vengono parzialmente digerite nello stomaco è importante

perché se l’insulina fosse presa per via orale essendo una proteina verrebbe distrutta e non si avrebbe l’effetto

terapeutico. Sempre parlando dei principi nutritivi abbiamo detto che la percentuale di carboidrati da

introdurre è elevatissima, questi però devono essere dei carboidrati a lunga catena. Cosa cambia infatti se

mangiamo un piatto di zucchero o un piatto di pasta? Gli zuccheri devono essere scissi, quelli non scissi (a

corta catena) vengono subito assorbiti. Se io mangio un piatto di pasta costituito da carboidrati a lunga catena

ci vorrà del tempo prima che questi vengano assorbiti e ne consegue un lento aumento della glicemia. Se

mangio un piatto di zucchero, che è costituito da zuccheri semplici, questi verrebbero subito assorbiti e ne

consegue un rapido innalzamento della glicemia. L’ormone normo­glicemizzante del metabolismo glucidico

è l’insulina che è in grado di mantenere costante il livello della glicemia.

∎ Le ghiandole surrenali

Sono due organi simmetrici situati in corrispondenza del

polo superiore di ciascun rene; il loro peso è di 5­7g. I

surreni sono tra gli organi più vascolarizzati del corpo.

Ogni surrene consiste di due parti che hanno orine,

struttura e funzioni distinte, la parte midollare, situata

profondamente, avvolta dalla parte corticale che invece

costituisce lo strato esterno della ghiandola. Pur avendo la

midollare e la corticale dei surreni funzioni diverse, esiste

tra di esse unca correlazione funzionale; le azioni degli

ormoni della corticale e della midollare surrenali si

integrano nel regolare e mantenere alcune importanti

funzioni generali metaboliche dell’organismo. Inoltre la

midollare riceve, tramite un sistema venoso particolare,

sangue molto ricco di ormoni da questa secreti.

La dei surreni è costituita da tessuto cromaffine

midollare

e deriva dalle creste neurali dalle quali originano le cellule 50

nervose dei gangli simpatici, col procedere dello sviluppo, una parte considerevole di questo tessuto viene

avvolta dal tessuto corticale e va a costituire la midollare dei surreni. Le cellule cromaffini sono

sostanzialmente cellule nervose modificate, equivalenti ai neuroni che si trovano nei gangli simpatici, che

avrebbero però perduto la capacità di generare e condurre potenziali d’azione, conservando quella

neurosecretoria.

La dei surreni ha un origine ben distinta da quella della midollare. Le cellule della corteccia

corticale

surrenale contengono una notevole quantità di colesterolo. Le cellule corticosurrenali sono anche ricche di

alcune vitamine, in particolare di vitamina C e di vitamina A.

Gli ormoni della midollare del surrene

La funzione della midollare dei surreni è strettamente correlato con quella del sistema nervoso vegetativo.

Essa infatti produce tre ormoni che appartengono al gruppo della catecolamine, l’adrenalina, la noradrenalina

e la dopamina. Nell’uomo adulto più dell’80% della quantità totale di catecolamine che viene secreta dalla

midollare del surrene è costituita da adrenalina, per questo dopo l’asportazione dei surreni, l’adrenalina

scompare praticamente dal sangue.

Azioni

Sul sia l’adrenalina che la noradrenalina esercitano un’azione stimolante che si manifesta con un

cuore,

aumento della forza di contrazione, della frequenza di contrazione, della conduzione. Si tratta quindi di

un’azione stimolante l’attività cardiaca in tutti i suoi aspetti

Nell’apparato sono inibitorie sulla secrezione delle diverse ghiandole che vi sono

gastro-enterico,

annesse. Anche la muscolatura del canale digerente, per la quasi totalità, è inibita dalle catecolamine; fanno

eccezione gli sfinteri, la cui muscolatura è invece stimolata e risponde con la contrazione ai due ormoni.

Nella determinano contrazione della muscolatura dell’utero sia gravido che non

muscolatura uterina

gravido.

Nel le catecolamine provocano soprattutto effetti eccitatori che interessano

sistema nervoso centrale,

anche la sfera emotiva e che possono manifestarsi con tremore, ansia, senso d’angoscia. Somministrazione

durante il sonno, determinano il risveglio.

LA FUNZIONE RENALE

Le funzioni dell’apparato renale, sebbene molteplici, sono fondamentalmente omeostatiche, cioè

riconducibili al compito di mantenere il più possibile costanti la composizione e il volume dei liquidi

corporei. I reni producono un liquido, l’urina, un escreto di cui vengono variate, in relazione alle esigenze, la

composizione e il volume, essa costituisce un prodotto di scarto che viene eliminato dall’organismo tramite le

vie urinarie. La complessa funzione renale si attua:

regolando la quantità di acqua eliminata e quindi il volume dell’urina;

1) regolando la quantità di soluti eliminati e quindi la concentrazione dell’urina;

2) regolando l’eliminazione di acidi e basi e quindi l’acidità

3)

dell’urina;

provvedendo alla escrezione de prodotti ultimi del

4)

metabolismo.

∎ I reni 51

In una sezione frontale di un rene si distinguono una parte corticale, situata più superficialmente, ed una

parte midollare, situata più profondamente, ambedue sono costituite da un insieme di formazioni canalicolari

microscopiche, i tubuli renali. Nella sostanza corticale sono presenti inoltre piccole e numerose formazioni

vascolari, i glomeruli renali, in corrispondenza dei quali hanno inizio i tubuli renali. Questi ultimi hanno una

disposizione convoluta nella corticale mentre nella sostanza midollare decorrono paralleli. Nella midollare i

tubuli costituiscono, nel loro insieme, delle formazioni piramidali, dette piramidi di Malpighi, che terminano

ciascuna in una papilla renale che sporge nei calici del bacinetto renale.

I nefroni

I reni sono costituiti da un elevatissimo numero di unità

funzionali simili, composte ciascuna da un glomerulo e da un

tubulo che con esso prende contatto; queste unità, in ciascuna

delle quali si attuano i processi che portano alla formazione

dell’urina, sono denominati nefroni e nell’uomo sono circa

2500000. Ogni rene è un insieme di nefroni che operano in

parallelo. I glomeruli renali sono delle piccole formazioni

prevalentemente vascolari, hanno un diametro di circa 200

micron e sono costituiti dalla sfioccarsi di un arteriola afferente

in 10­30 rami di dimensione capillare; questi rami si

ricompongono in una arteriola efferente che esce da ogni

glomerulo, vicino a quella afferente. Si tratta di una rete

mirabile arteriosa poiché i vasi microscopici che la

compongono anziché essere interposti tra un arteriola e una

venula (come avviene nei capillari veri), sono interposti tra due

arteriole. L’arteriola efferente ha un diametro molto inferiore

dell’arteriola afferente. Questo è importante perché poiché

all’interno del glomerulo deve avvenire un processo di

filtrazione è necessario sia che sia un rallentamento che

permette una migliore filtrazione perché il sangue viaggerà a

minore velocità,ma deve anche aumentare la pressione che deve

opporsi al rallentamento. L’arteriola efferente, dopo aver lasciato il glomerulo, dà origine ad una vera rete di

capillari che avvolge i tubuli renali. Ogni glomerulo è contenuto in una sorta di sacco, la capsula di Bowman,

formata da due foglietti epiteliali, uno viscerale aderente all’endotelio della rete mirabile; ed uno parietale,

costituito da cellule appiattite; i due foglietti sono separati dallo spazio capsulare detto spazio di Bowman.

I tubuli renali

Prendono origine dalla capsula di Bowman. Si tratta di sottili condotti, le cui pareti sono costituite da un solo

strato epiteliale disposto su una lamina basale. Il tubulo ha una struttura complessa e nel suo decorso a partire

dal glomerulo si susseguono le seguenti parti:

è caratterizzato da molteplici convoluzioni, che si sviluppano in

1) tubulo contorto prossimale:

corrispondenza del glomerulo. L’epitelio è costituito da cellule la cui membrana è provvista di microvilli dal

lato luminale, mentre dal lato basale presenta numerose e profonde introflessioni con carattere di

microtubuli. La presenza di microvilli sulla membrana luminale delle cellule epiteliali ne aumenta la

superficie e ciò è indicativo della sua capacità assorbente.

ha la forma ad “U”, è una porzione del tubulo che discende nella parte midollare del

2) L’ansa di Henle:

rene e poi risale nella corticale. Essa comprende due branche, una discendente e l’altra ascendente che

decorrono rettilinee e parallele. Nell’intera ansa si possono distinguere 4 tratti:

­ il con il quale inizia la branca discendente, presenta un epitelio uguale a quello del tubulo contorto

1° tratto

prossimale; 52

­ il (discendente) ed il (ascendente), sono caratterizzati da una sezione minore e da pareti

2° tratto 3° tratto

sottili

­ il che è la parte terminale dell’ansa. Ha una struttura simile a quella del tubulo contorto distale.

4° tratto ha un aspetto simile a quello del tubulo contorto prossimale, ma è più breve;

3) tubulo contorto distale:

anch’esso si sviluppa in modo convoluto nelle vicinanze del glomerulo da cui origina. La mancanza di

microvilli nella membrana luminale delle cellule suggerisce una minore capacità di assorbimento globale

rispetto a quella del tubulo contorto prossimale.

la porzione finale del tubulo renale costituisce i tubuli collettori che riunendosi

4) i tubuli e i dotti collettori:

in dotti di maggior sezione, formano i dotti collettori. Questi decorrono nelle piramidi di Malpighi.

Strettamente ravvicinati tra di loro e con le anse di Henle dei nefroni, ed infine sboccano, alla superficie delle

papille renali, nei calici del bacinetto. Ogni dotto raccoglie quindi il liquido proveniente da numerosi nefroni.

I vasi sanguigni nel rene

Il circolo arterioso di ciascun rene prende origine dalle

arterie renali, che sono brevissimi rami dell’aorta

discendente. Ogni arteriola renale si divide subito in

rami secondari: le arterie interlobari, dalle quali

originano le arterie arciformi che decorrono

parallelamente alla superficie dell’organo, al limite tra

la parte corticale e quella midollare. Dalle arterie

arciformi si dipartono le arterie interlobulari, disposte

radialmente, dalle quali originano le arteriole afferenti,

che immettono nelle reti mirabili dei glomeruli. Anche

se molto brevi, i vasi di queste reti sono molto numerosi,

per cui la superficie vascolare globale di tutti i

glomeruli è molto elevata. Le arteriole efferenti, nelle

quali confluiscono i vasi delle reti mirabili glomerulari,

lasciato il rispettivo glomerulo, si suddividono in

numerosissimi capillari che avvolgono interamente tutto

l’apparato tubulare e costituiscono la rete capillare peritubulare. Questa si estende sia ai tubuli del nefrone da

cui origina che a quelli dei nefroni vicini. L’estensione di questa rete particolarmente grande, si tratta in

questo caso di veri capillari, poiché essi sfociano in venule che confluiscono nelle piccole vene interlobulari;

da queste il sangue refluo giunge, attraverso le vene arciformi e le vene interlobari, alle vene renali e quindi

alla vena cava ascendente.

Le pressioni nei vasi renali

La parte arteriosa del circolo renale è evidentemente predisposta perché il sangue possa giungere nella rete

mirabile dei glomeruli ad una pressione elevata. Infatti i rami intrarenali dell’arteria renale sono molto brevi

e di grande diametro, per cui all’ingresso dell’arteriola afferente dei glomeruli la pressione del sangue è

ancora mediamente di 80­100mmHg. D’altro canto la resistenza offerta dall’arteriola afferente è

relativamente bassa, mentre quella dell’efferente è molto maggiore per il suo minor diametro. Perciò a

differenza di quanto avviene nelle vere reti capillari, la pressione sanguigna si mantiene alta nei vasi della

rete mirabile e cade solo di poco lungo il loro decorso. La pressione media nella rete mirabile dei glomeruli è

stimata 50­60mmHg, valore circa doppio di quella dei comuni capillari tissutali; nella rete mirabile si

realizzano quindi condizioni pressorie favorevoli alla filtrazione di liquido dai vasi verso lo spazio di

Bowman. La ridotta sezione dell’arteriola efferente comporta un’elevata caduta di pressione tra i suoi

estremi, per cui il sangue giunge all’inizio della rete capillare peritubulare con una pressione molto bassa

circa 15­18mmHg che poi discende fino a circa 10mmHg alla sua fine. 53

Il flusso nei vasi renali

La quantità di sangue che fluisce nei vasi renali è straordinariamente elevata, è di 1200ml/min. Del rilevante

flusso sanguigno renale, la maggior parte fluisce nella sostanza corticale e solo una frazione molto minore

nella midollare. Il grande volume di sangue che fluisce costantemente nei vasi renali serve solo in minima

parte per la nutrizione e la respirazione del tessuto renale.

Controllo del circolo renale

Nei reni fluisce una frazione così elevata dell’intera portata circolatoria, che ogni sua variazione ha un

rilevante peso sul flusso sanguigno di tutti gli altri distretti circolatori. Il flusso sanguigno renale può subire

variazioni molto ampie perché i vasi renali ricevono una innervazione vasomotoria molto sviluppata. La

muscolatura dei vasi renali è però anche sensibili a svariati fattori ormonali; controllo nervoso e controllo

ormonale sono quindi ambedue operanti nel circolo renale. L’innervazione dei vasi renali è quasi

esclusivamente ortosimpatica. L’attivazione di queste fibre simpatiche stimola la muscolatura vasale,

determina vasocostrizione e quindi riduzione del flusso sanguigno renale; l’azione è mediata da recettori

adrenergici, un aumento del flusso sanguigno renale è viceversa prodotto da una riduzione del tono simpatico

vasocostrittore. Per quanto riguarda i fattori ormonali, hanno molta importanza le catecolamine adrenalina e

noradrenalina presenti nel sangue, che agiscono consensualmente all’innervazione simpatica e

l’angiotensina, pepride che si forma nel sangue per azione della renina, esplica azione vasocostrittrice. Anche

l’ormone antidiuretico ipofisario o vasopressina ADH esplica azione vasocostrittrice sul circolo renale e così

pure la serotonina. Tra i fattori umorali vadodilatatori del circolo renale devono essere ricordate le

prostaglandine, di cui alcune vengono prodotte dal rene stesso.

I processi fondamentali della funzione renale

Il sangue che fluisce nei vasi renali viene successivamente in rapporto con le strutture del nefrone in 2

regioni:

­ a livello dei in corrispondenza della rete mirabile

glomeruli:

­ a livello dei in corrispondenza della rete capillare peritubulare

tubuli,

In corrispondenza di queste due regioni avvengono i processi fondamentali che portano alla formazione

dell’urina:

1) la che avviene nei glomeruli;

filtrazione,

2) il e la che avvengono nei tubuli

riassorbimento secrezione

La è il processo iniziale; essa consiste nel passaggio, attraverso le membrane dei

filtrazione glomerulare

vasi delle reti mirabili, di un gran volume di liquido dal sangue agli spazi di Bowman, il filtrato glomerulare,

che ha la stessa composizione del plasma ma è privo delle proteine plasmatiche.

Il e la seguono alla filtrazione; il riassorbimento consente il recupero delle

riassorbimento secrezione

sostanze utili per l’organismo che abbiano superato il filtro glomerulare; la secrezione consente un’ulteriore

eliminazione di sostanze non utili o presenti in eccesso nei liquidi organici, trasferendole direttamente dal

sangue dei capillari renali al liquido dei tubuli. Per i processi di riassorbimento e secrezione il filtrato

glomerulare, durante il suo progredire nei tubuli, viene profondamente modificato in composizione e volume

ed infine assume i caratteri definitivi dell’urina definitiva.

La filtrazione glomerulare

La filtrazione è un processo passivo che dipende esclusivamente da fattori fisici; infatti il passaggio

dell’acqua e dei soluti attraverso la membrana filtrante dei vasi glomerulari avviene grazie alla sua grande

permeabilità e per effetto della elevata differenza di pressione idraulica esistente tra il sangue che scorre nei

vada della rete mirabile e il liquido che si trova nello spazio di Bowman. Le particolarità strutturali della

parete dei vasi dei glomeruli sono di notevole interesse perché spiegano il suo comportamento di “ultrafiltro”

capace di trattenere le molecole, di elevata dimensione, delle proteine del plasma sanguigno. La parete vasale

delle rete mirabile comprende 3 strati:

­ cellule endoteliali fenestrate 54

­ lamina basale sulla quale sono disposte le cellule endoteliali fenestrate

­ strato dei podociti

Se si esclude la sottilissima membrana basale di natura glicoproteica, gli altri strati, endoteliale e podocitico,

presentano fenestrature l’uno e canali l’altro e ciò fa si che la permeabilità dell’intera struttura, la membrana

filtrante glomerulare, sia particolarmente elevata. La membrana filtrante è liberamente permeabile all’acqua

ed inoltre consente il passaggio di molti soluti, sebbene in misura tanto minore quanto maggiore è la

dimensione delle loro molecole. Il limite tra le sostanze che possono attraversare la membrana filtrante

glomerulare e quelle che invece non la possono attraversare non è netto quando venga riferito al peso

molecolare; ciò dipende dal fatto che, ai fini del loro passaggio, anche la configurazione delle molecole e la

loro carica elettrica hanno notevole importanza. In riferimento alle dimensioni delle molecole che possono

attraversarlo, il filtro glomerulare si comporta come se in esso fossero presenti pori del diametro medio di

circa 80 Amstrong. La membrana filtrante ha comunque una permeabilità selettivamente bassa per le

proteine; è quasi impermeabile alle molecole della sieroalbumina; si ritiene che ciò dipenda dalla presenza

sulle pareti dei pori di uno strato di sialoproteine che hanno una carica negativa, che respinge il passaggio

delle molecole proteiche le quali, al pH del sangue sono dissociate come anioni.

La pressione di filtrazione

La filtrazione avviene per l’esistenza di una differenza di pressione tra i due lati della membrana filtrante

glomerulare. La pressione media del sangue nella rete mirabile è elevata, è circa 60mmHg; nello spazio

capsulare di Bowman invece la pressione idraulica è molto bassa, è di 15mmHg. La differenza tra i due lati

della membrana filtrante è quindi circa di 45mmHg. Questa differenza di pressione tuttavia non è

interamente disponibile ai fini della filtrazione; ad essa infatti va sottratta, la pressione oncotica dovuta alle

proteine plasmatiche che non passando attraverso il filtro glomerulare e quindi non essendo presenti nel

filtrato glomerulare, tendono a trattenere l’acqua opponendosi alla filtrazione. Il valore della pressione

oncotica non è costante lungo i vasi della rete mirabile, poichè nel fluire in essi le proteine si concentrano

progressivamente man mano che acqua viene ceduta dal sangue al filtrato. La pressione oncotica passa infatti

dal normale valore di 25mmHg all’inizio, a 36mmHg alla fine dei vasi glomerulari, con un valore medio di

32mmHg. La pressione utile ai fini della formazione del filtrato o pressione di filtrazione glomerulare si può

calcolare: 60­15­32= 13mmHg.

Il riassorbimento e la secrezione nei tubuli renali

Durante il passaggio nei tubuli, l’ultrafiltrato glomerulare subisce imponenti modificazioni sia di volume che

di composizione. Venendo a contatto con l’epitelio dei tubuli, le sostanze che hanno attraversato il filtro

glomerulare possono andare incontro a destini diversi: alcune vengono riassorbite dall’ultrafiltrato, cioè

trasferite dal lume dei tubuli alla rete capillare peritubulare; altre invece vengono secrete, cioè trasferite dalla

rete capillare peritubulare al lume dei tubuli; altre infine non vengono né riassorbite né secrete. Sia per il

riassorbimento che per la secrezione si ritrovano tutte le fondamentali modalità di trasporto che

caratterizzano le membrane cellulari, dalla semplice diffusione alle varie forme di trasporti mediati fino alla

pinocitosi. Il riassorbimento delle sostanze dai tubuli renali può essere di tipo attivo o passivo, o avvenire per

pinocitosi.

Riassorbimento attivo

∗ può avvenire anche contro gradiente di concentrazione. Una sostanza attivamente riassorbita può essere

1)

quindi trasportata dal lume dei tubuli verso i capillari della rete peritubulare anche quando la sua

concentrazione nel liquido del tubulo è inferiore a quella nel sangue.

richiede dispendio di energia, è perciò facilmente inibito o arrestato quando alcune sostanze inibiscono la

2)

produzione di ATP. 55

3) è sempre sostenuto da una pompa ionica capace di utilizzare l’energia derivante dalla scissione dell’ATP in

ADP per trasferire ioni contro gradiente.

Nei riassorbimenti attivi operati dai tubuli renali è utile distinguere:

riassorbimento gradiente­limitato:

­ il riguarda tipicamente il riassorbimento contro gradiente degli ioni

inorganici, sia quello operato direttamente da pompa ionica membranale sia quelli accoppiati di altri ioni. La

pompa ionica che promuove tutti i processi di riassorbimento attivo nei tubuli renali è la pompa ionicca di

scambio sodio­potassio che si trova localizzata nella membrana baso­laterale delle cellule assorbenti. Il

limite al riassorbimento ionico attivo nei tubuli renali è determinato dal flusso passivo retrogrado degli ioni

trasferiti, che possono riattraversare per diffusione l’epitelio assorbente percorrendo sia la via trans cellulare,

sia la via paracellulare. Mano a mano che il riassorbimento attivo innalza i gradienti di uno ione a cavallo

dell’epitelio del tubulo, verrà sempre più favorito il suo flusso retrogrado, che aumenterà fino a rendere nullo

il riassorbimento netto ; a questi punto si sarà raggiunto, tra l’esterno e l’interno dell’epitelio tubulare, il

gradiente­limite di quel riassorbimento ionico.

riassorbimento Tm­limitato:

­ il riguarda il riassorbimento delle più importanti sostanze organiche che non

devono essere perdute con l’urina, quali il glucosio, gli amminoacidi, le vitamine, sostante le cui molecole

possono essere trasferite contro gradiente di concentrazione attraverso l’epitelio dei tubuli solo accoppiate

con ioni attivamente riassorbiti. Al crescere della quantità della sostanza che giunge nel lume dei tubuli, la

quantità riassorbita nell’unità di tempo cresce solo fino ad un livello massimo Tm, oltre il quale tutte le

molecole trasportatrici sono occupare e la capacità di riassorbimento è saturata.

Riassorbimento passivo

1) può avvenire solo in favore dei gradienti

2) non può portare al riassorbimento completo della sostanza dal liquido intratubulare

3) non richiede dispendio di energia.

Il riassorbimento passivo può avvenire con due modalità:

a) per diffusione semplice, in questo modo possono essere riassorbiti numerosi ioni inorganici soprattutto

anioni come cloruri e bicarbonati

b) per diffusione facilitata, cioè con intervento di una molecola trasportatrice. La diffusione facilitata è

implicata nel riassorbimento di molecole organiche di maggior complessità come il glucosio e gli

amminoacidi.

Riassorbimento per pinocitosi

Riguarda soprattutto le tracce di proteine plasmatiche che possono essere sfuggite alle membrane filtranti

glomerulari e giungere così nel filtrato. Queste tracce, dato l’enorme volume del filtrato, comporterebbero

una considerevole perdita di proteine con l’urina se non venissero recuperate per riassorbimento nei tubuli

renali. Le molecole proteiche presenti nel filtrato passano nelle cellule assorbenti dei tubuli renali superando

la loro membrana luminale per endocitosi; probabilmente esse vengono poi demolite enzimaticamente nel

citoplasma cellulare e gli amminoacidi che così si liberano vengono utilizzati nel metabolismo delle cellule

stesse. Accanto alle tracce proteiche vengono riassorbiti per pinocitosi, anche gli ormoni di natura peptidica.

Soglia di escrezione renale

Esistono sostanze, presenti nel plasma sanguigno, che si ritrovano nell’urina solo quando la loro

concentrazione plasmatica supera un determinato valore, detto sogli di escrezione; ciò differenzia queste

sostanze­soglia da molte altre che invece si ritrovano nell’urina, sia pure in concentrazioni molto diverse. Le

sostanze­soglia sono quelle che, nei tubuli renali, vengono riassorbite con meccanismo mediato Tm­limitato;

per esse quindi esiste un limite al valore massimo di carico filtrato che può essere totalmente riassorbito ne

tubuli ed oltre il quale la sostanza compare nell’urina. Il riassorbimento Tm­limitati e quindi l’esistenza di

una ben definita soglia renale di escrezione è caratteristica di quei costituenti del filtrato, quali glucosio e

56

amminoacidi, utili per l’organismo, che non devono essere perduti con l’urina; la loro concentrazione

plasmatica è infatti di regola inferiore alla loro soglia di escrezione, per cui essi non compaiono nell’urina.

Il glucosio tipico esempio di sostanza­soglia

Il glucosio viene riassorbito attivamente nei tubuli renali con meccanismo Tm­limitato; esiste un evidente

livello del carico filtrato, oltre al quale la quantità di glucosio riassorbita non aumenta al crescere del tasso

glicemico; esso corrisponde ad una glicemia di circa 300mg/100ml di plasma. Al di sotto l’intero carco

filtrato viene tutto riassorbito e non passa nell’urina, al di sopra il glucosio compare nell’urina e la quantità

escreta cresca.

L’urea, esempio di sostanza non­soglia riassorbita

Il riassorbimento dell’urea, che avviene lungo gran parte dei tubuli renali, è vincolato al riassorbimento

renale dell’acqua; infatti l’imponente riassorbimento idrico che avviene nei tubuli trascina con se anche una

notevole frazione di molecole dell’urea che sono molto diffusibili. Una notevole quantità dell’urea riassorbita

viene trattenuta nel tessuto della midollare del rene perché qui possa svolgere un ruolo essenziale nel

processo di concentrazione dell’urina. In condizioni basali l’urea, che ha nel plasma una concentrazione di

circa 30mg/100ml, si ritrova nell’urina in concentrazione di circa 2g/100ml; essa viene perciò concentrata

circa 60 volte dal rene.

Il potere depurativo dei reni

sodio e l’acqua

a) il subiscono nei tubuli un rilevante processo di riassorbimento, che fa si che la quantità

escreta sia minima e che quasi la totalità di esse non venga allontanata dal plasma.

glucosio,

b) il tutta la quantità filtrata dai glomeruli viene restituita al sangue per riassorbimento nei tubuli,

col risultato che tutto il glucosio si ritrova nel circolo come se non fosse mai passato attraverso i nefroni

urea,

c) di questa sostanza, solo una frazione della quantità filtrata dai glomeruli viene riassorbita dai tubuli

renali.

Rene e bilancio idro­salino

Poiché i reni rappresentano la principale via attraverso la quale vengono eliminati acqua e soluti, la funzione

renale è fondamentale nel regolare il contenuto salino ed idrico dei liquidi corporei, quindi sia il volume

totale che la pressione osmotica liquidi organici. Questa regolazione è basata sulla capacità che il rene ha di

variare, nei tubuli renali, da un lato il riassorbimento dell’’acqua e dall’altro il riassorbimento o la secrezione

dei Sali inorganici. Il riassorbimento di acqua e cloruro di sodio sono quindi i due processi fondamentali

tramite i quali viene attuata la regolazione renale del bilancio idro­salino dell’intero organismo. Sia l’uno che

l’altro processo sono controllati per via ormonale; il primo dall’ormone antidiuretico ed il secondo

dall’aldosterone;

Il riassorbimento dell’acqua

La grande riduzione di volume che il filtrato glomerulare subisce nel passare lungo i tubuli renali è l’effetto

del riassorbimento di quasi tutta l’acqua che esso contiene. Si tratta di un imponente processo che avviene, in

quasi tutte le parti dei tubuli renali e nel quale è opportuno distinguere un riassorbimento isoosmotico da un

riassorbimento idrico non isoosmotico.

riassorbimento idrico isoosmotico

Il avviene soprattutto nei tubuli contorti prossimali e nel primo tratto

dell’ansa di Henle; esso consente il recupero di una rilevante quantità di acqua presente nell’ultrafiltrato.

Questo riassorbimento idrico è rigidamente proporzionale al contemporaneo riassorbimento di cloruro di

sodio, per cui il liquido riassorbito è isotonico al plasma e così pure isotonico il liquido che resta nei tubuli.

La frazione di acqua riassorbita in questo modo non è regolabile indipendentemente dal riassorbimento di

cloruro di sodio

riassorbimento idrico non­isoosmotico

Il avviene esclusivamente nei tratti distali dei tubuli renali. Esso

riguarda un volume di acqua notevolissimo che può essere ampiamente variato tramite l’ormone ADH. È su

57

questa frazione di riassorbimento idrico che si esplica quasi totalmente il controllo del volume idrico escreto

dai reni.

Il gradiente osmotico nella midollare

Nel transito del filtrato lungo i tubuli renali si assiste ad una riduzione del suo volume molto maggiore

dell’aumento della sua osmolarità. È evidente che insieme con l’acqua, anche gran parte dei soluti viene

riassorbita nei tubuli renali e che solo una piccola parte di essi resta nell’urina. La pressione osmotica del

plasma però è quasi per intero dovuta al suo contenuto in Sali inorganici, soprattutto in cloruro di sodio,

mente quella dell’urine è dovuta solo in minor parte al cloruro di sodio e in notevole parte all’urea. Se ne

deduce che la maggior parte del cloruro di sodio viene riassorbita nei tubuli renali insieme con l’acqua,

mentre una notavole quantità di ure resta nell’urina. Nei tubuli renali quindi il riassorbimento di cloruro di

sodio quello di acqua e l’escrezione dell’urea sono processi strettamente correlati e determinanti nel processo

di concentrazione dell’urina. Quando il rene concentra l’urina:

corticale

Nella l’osmolarità media del tessuto è circa di 300 mOsm.

∗ midollare

Nella l’osmolarità media tissutale cresce progressivamente con la profondità fino a toccare

valori elevatissimi nelle papille renali.

Si è inoltre osservato che il gradiente osmotico della midollare è tanto più elevato quanto più il rene produce

urina ipertonica, a livello delle papille di toccano le 1200mOsm, mentre il gradiente si riduce quando l’urina

diviene diluita. Il gradiente osmotico nella midollare è quindi correlato al processo di concentrazione

dell’urina. Di può dedurre che la definita concentrazione del liquido intratubulare si verifica quando ha

superato i tubuli contorti distali, cioè nei tubuli e dotti collettori; è in questi ultimi tratti che avviene la finale

estrazione osmotica di acqua, richiamata dall’ambiente ipertonico della midollare in cui decorrono.

Formazione di urina concentrata

1) all’ansa di Henle giunge, dal tubulo contorto prossimale, liquido isotonico.

2) nella branca discendente dell’ansa, il liquido adeguandosi al gradiente osmotico crescente, diviene

progressivamente ipertonico, perché le sue pareti sono permeabili all’acqua e una notevole parte di essa viene

ceduta al liquido interstiziale della midollare. I soluti vengono gradualmente concentrati.

3) nella branca ascendente dell’ansa, le cui pareti sono molto permeabili all’acqua, il liquido risalendo verso

la corticale, si adegua al gradiente osmotico decrescente e diviene sempre meno ipertonico poiché cede più

cloruro di sodio di quanto non acquisti urea.

4) nel 4° tratto dell’ansa di Henle con le pareti poco permeabili al cloruro di sodio, all’urea e all’acqua,

avviene un trasporto attivo di cloruro di sodio e il liquido che emerge dall’ansa di Henle diviene nettamente

ipotonico.

5) nel tubulo contorto distale, con le pareti poco permeabili all’acqua e all’urea, avviene un ulteriore

riassorbimento di cloruro di sodio che rende il liquido ancor di più ipotonico. A questo punto la quantità di

cloruro di sodio che esso contiene è talmente ridotta che l’urea è diventata il soluto preponderante.

6) nei tubuli collettori continua il riassorbimento attivo del clorur’à­o di sodio ed il liquido ritorna isotonico

per l’elevata permeabilità all’acqua delle loro pareti

7) nei dotti collettori la permeabilità dell’acqua si mantiene elevata, e poiché essi decorrono nella regione

della midollare ove regna la massima ipertonia, viene ulteriormente estratta acqua dal liquido, alla fine quindi

esso esce allo sbocco nei calici renali, come urina concentrata.

Il processo di formazione dell’urina concentrata necessita di una spiegazione di due punti fondamentali:

a) con quale meccanismo si generi il gradiente osmotico della midollare necessario perché avvenga

l’estrazione di acqua che porta alla definitiva concentrazione dell’urina.

b) come questo gradiente possa mantenersi nella midollare, per tutto il tempo per cui il rene concentra

l’urina, mentre la continua estrazione di acqua dai tubuli e dotti collettori dovrebbe cancellarlo. 58

La teoria che è stata proposta per chiarire questi punti è la teoria della moltiplicazione per controcorrente.

Teoria della moltiplicazione per controcorrente

Le due osservazioni che hanno suggerito di applicare questa teoria alla funzione renale sono le seguenti:

1) l’ansa di Hendle è presente solo nei nefroni delle specie animali i

cui reni sono capaci di produrre urina ipertonica ed il suo sviluppo

nella midollare del rene è tanto maggiore quanto maggiore è tale

capacità;

2) la disposizione a U dell’ansa di Henle è simile a quella dei

dispositivi utilizzati nella tecnologia chimica per concentrare

soluzioni sfruttando il principio della moltiplicazione per

controcorrente.

Vediamo ora questo principio

a) immaginiamo un tubo ripiegato ad U in modo da formare un ansa

in cui le branche sonno ravvicinate e che l’ansa sia immersa in una

soluzione ad esempio cloruro di sodio, ed la stessa soluzione si trovi

all’interno. Poniamo che all’inizio la concentrazione del cloruro di

sodio e quindi l’osmolarità siano uguali all’interno ed all’esterno

dell’ansa e pari a 300mOsm.

b) supponiamo che nella parete della branca ascendente operi un meccanismo di trasporto che trasferisca

attivamente cloruro di sodio, non di acqua, dall’interno di essa allo spazio esterno, aumentandovi la

concentrazione di cloruro di sodio; la parete discendente sia invece permeabile all’acqua, in modo da

consentire il richiamo osmotico verso l’esterno. Quando sia raggiunto l’equilibrio osmotico, p evidente che

l’osmolarità risulterà diminuita all’interno della branca ascendente per sottrazione di soluto, ed aumentata

nello spazio tra le branche e all’interno della branca discendente per sottrazione di acqua. L’entità della

differenza osmolare che verrà creata ad ogni livello dell’ansa tra le due branche, che chiameremo gradiente

osmotico orizzontale, dipenderò dall’efficienza del sistema di trasporto del cloruro di sodio; questo si

suppone tale da creare un gradiente osmotico orizzontale di 200 Osm. L’osmolarità nella branca ascendente

sarà portata a 200 mOsm e quella nella branca discendente di 400 Osm.

c) si immagini che intervenga un primo passo di scorrimento del liquido; questo porterà alla branca

ascendente una frazione di liquido con osmolarità più elevata di quella che vi si trovava, per cio, nel

successivo periodo di arresto del flusso, per ristabilire il gradiente osmotico, il meccanismo di trasporto di

cloruro di sodio dovrà trasferire altro cloruro di sodio nello spazio tra le due branche, ne conseguirà

sottrazione di acqua dalla branca discendente, nella cui porzione apicale l’osmolarità toccherà un valore più

elevato 500mOsm di quello precedentemente raggiunto.

d) lungo la branca discendente l’osmolarità diverrà progressivamente più elevata, toccherà un massimo nella

parte apicale dell’ansa per divenire progressivamente più bassa lungo la branca ascendente.

Anche se l’ansa di Henle pare sicuramente una struttura implicata nella creazione del gradiente osmotico

della midollare, vi sono non poche incertezze, infatti

a) la moltiplicazione per controcorrente dovrebbe avvenire nella parte più profonda dell’ansa, il ci sottile

epitelio appare inadatto a operare trasporto attivo di soluti

b) il soluto che conferisce buona parte della pressione osmotica alla midollare è costituito dall’urea, sostanza

che non può essere attivamente trasportata.

Concentrazione e ricircolo dell’urea nel rene

Occorre spiegare come ami l’urea possa divenire un soluto altamente concentrato non solo all’interno dei

dotti collettori ma anche negli spazi extratubulari della midollare e contribuire al richiamo osmotico idrico

necessario per la finale concentrazione dell’urina nei dotti collettori. 59

1) il riassorbimento il cloruro di sodio dal liquido intratubulare avviene con meccanismo di trasporto attivo

lungo l’intero sviluppo dei tubuli renali;

2) in una estesa parte dei tubuli renali distali l’epitelio è poco permeabile all’urea. In questi tratti il

riassorbimento attivo di cloruro di sodio, associato ad impermeabilità all’urea, fa si che essa divenga il più

importanti dei soluti del liquido che giunge ai dotti collettori;

3) nei dotti collettori, il cui epitelio diviene progressivamente permeabile all’urea e nei quali vi è intenso

riassorbimento di acqua, una frazione di urea concentrata può diffondere negli spazi peritubulari della

midollare. Questa frazione di urea contribuisce per la sua elevata concentrazione ad innalzare la pressione

osmotica nella midollare profonda.

4) dagli spazi peritubulari della midollare, una parte dell’urea proveniente dai dotti collettori può entrate

nella porzione ascendente dell’ansa ed essere riconcentrata dal continuo riassorbimento idrico e di cloruro di

sodio.

5) si stabilisce una ricircolazione di urea nel quale una quantità consistente di essa resta per così dire

intrappolata. La quantità di urea che ricircola è piccola rispetto alla quantità che viene escreta dai reni; scopo

del ricircolo dell’urea non è quello di trattenere nella midollare molta urea, ma di mantenerla localmente

concentrata nella midollare profonda.

6) l’elevata pressione osmotica creata dal cloruro di sodio e dall’urea negli spazi della midollare in cui

decorrono le due branche dell’ansa di Henle innesca il processo di moltiplicazione per controcorrente della

concentrazione dei soluti. Per la diversa permeabilità delle due branche si determina, uscita di acqua nella

branca discendente, uscita di cloruro di sodio e ingresso di urea nella branca ascendente, vale a dire un

trasferimento retrogrado di pressione osmotica che viene moltiplicato per la lunghezza dell’ansa.

I processi che portano alla concentrazione dell’urina per estrazione osmotica di acqua, non potrebbe

funzionare se non fosse sostenuta dalla pompa sodio­potassio che opera in gran parte dei tubuli renali.

Controllo ormonale dell’escrezione idro­salina

L’ormone antidiuretico ADH condiziona la permeabilità all’acqua dell’epitelio delle ultime porzioni dei

tubuli renali ove avviene la finale regolazione del contenuto idrico dell’urina. L’ADH viene liberato nella

neuroipofisi per esocitosi e passa nel sangue dei capillari. È quindi la neuroipofisi la formazione nervosa

centrale che controlla l’eliminazione di acqua per via renale. Quando il rene è chiamato a risparmiare acqua,

la liberazione ipofisaria di ADH aumenta, dai tubuli renali viene riassorbita una maggiore quantità di acqua e

l’urina diviene concentrata; quando invece debba essere eliminato un surplus idrico, la liberazione di ADH si

riduce, il riassorbimento dell’acqua dai tubuli renali diminuisce e l’urina diviene diluita. Il massimo volume

di urina escreto non supera mai nell’uomo, 5­6 l/24 ore. La condizione di completa assenza di ADH si

realizza in una forma morbosa dell’uomo nota come diabete insipido, causata da lesioni ipofisarie che

compromettono la produzione o la liberazione dell’ADH. Nel diabete insipido il volume di urina eliminato

aumenta enormemente fino ad avvicinarsi a 20­30l/24 h.

Regolazione dell’escrezione di cloruro di sodio: l’aldosterone

Come avviene per l’acqua, anche per il cloruro di sodio una parte rilevante della quantità filtrata viene

riassorbita lungo i tubuli renali. La regolazione del riassorbimento di cloruro di sodio è mediata dall’ormone

corticosurrenale (prodotti dalla parte corticale del surrene) aldosterone che esplica la sua azione agendo sulle

cellule epiteliali del tubulo renale, nelle quali stimola l’attività della pompa sodio­potassio, quindi accresce

l’espulsione dello ione sodio verso lo spazio peritubulare, facilitandone l’ingresso dal lato luminale. Con

questo meccanismo l’aldosterone aumenta il riassorbimento di cloruro di sodio riducendone l’escrezione;

parallelamente l’aldosterone diminuisce anche il riassorbimento di potassio che viene escreto in maggior

quantità.

La via dell’angiotensina. 60

Il controllo del riassorbimento di cloruro di sodio regolato dall’aldosterone avviene in modo indiretto, è

mediato infatti dall’angiotensina. Questo peptide si forma nel plasma sanguigno da un precursore,

l’angiotensinogeno per azione della renina prodotta dalle cellule renali.

La diuresi

Per diuresi si intende propriamente il volume dell’urina escreto giornalmente. La diuresi è continuamente

regolata da numerosi meccanismi, da quelli che incidono sulla filtrazione glomerulare a quelli che invece

controllano il riassorbimento idrico e salino nei tubuli renali.

SISTEMA NERVOSO

I neuroni

Gli elementi cellulari che costituiscono il sistema nervoso si

presentano in forma estremamente varia; essi sono le unità anatomiche

e funzionali del sistema nervoso e sono chiamati neuroni. Le forme più

semplici sono quelle che posseggono la sola primitiva funzione di

conduzione dei segnali a distanza; coerente con questa funzione è la

presenza di prolungamenti nervosi che si dipartono dal corpo cellulare

o soma e sono di maggiore o di minore lunghezza secondo la distanza

si cui deve avvenire la conduzione. Il tipo più semplice di questa classe

di neuroni è la cellula bipolare, nella quale due prolungamenti

originano dai poli opposti del corpo cellulare. In questa cellula la

trasmissione dei segnali da un pr olungamento all’altro richiede l’attraversamento del corpo cellulare. Una

evoluzione della cellula bipolare è la cellula a T, in cui i due prolungamenti sono fusi alla loro origine, ma si

disgiungono a breve distanza dal soma, che è tondeggiante. Nei due tipi di neurone la condizione po’

avvenire da un prolungamento all’altro in ambo sensi, poiché i due prolungamenti che si allontanano dal

soma hanno caratteristiche funzionali uguali. La cellula a T comunque presenta una maggiore efficienza

nella conduzione per il fatto che i segnali possono passare da un prolungamento all’altro direttamente, senza

che sia richiesto l’ attraversamento del soma; ciò significa risparmio di tempo e di energia. La maggior parte

delle cellule che costituiscono il sistema nervoso, ha una struttura più complessa di quella della

cellule bipolari o a T, e ciò in relazione con l’aggiungersi, alla semplice funzione di conduzione, delle

funzioni di elaborazione e di composizione dei numerosi segnali che giungono e si dipartono da ogni cellula,

alle funzioni cioè che vengono definite integrative. In questi neuroni centrali originano dal soma due tipi di

prolungamenti, i dendriti o prolungamenti protoplasmatici, ed un neurite, o prolungamento nervoso, assone;

mentre il neurite è sempre unico in tutti i neuroni, i dendriti sono quasi sempre molto numerosi e variamente

ramificati. I neuroni dei centri nervosi sono però sempre riconducibili a due forme fondamentali, quelli

del I tipo e del II tipo di Golgi, essi differiscono per il decorso del neurite, che nei neuroni del I tipo è sempre

molto sviluppato, decorre per lunghissimi tratti e costituisce una fibra nervosa che permette al neurone di

prendere contatto con formazioni lontane anche al di fuori del sistema nervoso. Nei neuroni del II tipo,

invece, il neurite è breve e suddividendosi in numerosi rami, termina non lontano dal soma cellulare, esso è

atto a stabilire connessioni solo con altri neuroni vicini.

Le sinapsi

Il funzionamento del sistema nervoso non è solo affidato alle caratteristiche dei singoli neuroni ed al modo

con cui essi sono tra loro connessi a formare reti neuroniche, ma anche alle modalità con cui i segnali

vengono trasmessi da un neurone all’altro. Questa trasmissione avviene tramite giunzioni intercellulari

denominate sinapsi, che consistono in aree più o meno estese in cui le membrane dei due elementi eccitabili,

tra i quali deve avvenire il passaggio dei segnali, vengono in contatto o sono avvicinate. Quando la sinapsi è

61

interposta tra due neuroni è interneuronica; in questo tipo di sinapsi le terminazioni della fibra nervosa che

origina dal primo neurone possono prendere contatto:

dendriti, asso­dendritica

­ con i e in questo caso si definisce sinapsi

soma, asso­somatica

­ con il e in questo caso si definisce sinapsi asso­assonica

­ con l’assone, e in questo caso si definisce sinapsi placca motrice.

Quando un neurone comunica con l’assone di una cellula muscolare si parla di

Quali sono le caratteristiche di questa comunicazione?

Contiguità:

1) tra i due elementi cellulari si stabilisce un intimo ravvicinamento ma resteranno separati e

comunicheranno senza toccarsi;

Non Continuità:

2) la comunicazione non avviene in modo continuo

Unidirezionalità:

3) c’è sempre un elemento presinaptico dal quale provengono i segnali e uno postsinaptico

al quale i segnali giungono, la sinapsi è quindi funzionalmente polarizzata, nel senso che la sua presenza

comporta una trasmissione unidirezionale.

Esistono due tipi di sinapsi:

Sinapsi elettriche:

­ avviene tramite potenziale d’azione.

Sinapsi chimiche:

­ implicano la liberazione da parte dell’elemento presinaptico di un neurotrasmettitore o

mediatore chimico della trasmissione, il quale porta in attività l’elementi postsinaptico.

Le sinapsi elettriche rispetto a quelle chimiche, presentano i vantaggi di una semplicità strutturale, elevatà

velocità di trasmissione e basso consumo energetico. Sono filogeneticamente più antiche di quelle elettriche,

ma lo svantaggio più grande è che non possono essere modulate, cosa che invece le sinapsi elettriche possono

fare, in quanto posso modulare la quantità di neurotrasmettitore. Un’altra limitazione delle sinapsi elettriche

riguarda il fatto che esse di regola sono solo eccitatorie, mentre le chimiche sono sia eccitatorie che

inibitorie. Tutto ciò ha fatto si che nel corso dell’evoluzione le sinapsi elettriche sono andate scomparendo a

favore delle sinapsi chimiche.

Le sinapsi chimiche

In corrispondenza del contatto le membrane pre e postsinaptica sono ispessite, ravvicinate e decorrono

parallele per un notevole tratto a breve distanza, che costituisce lo spazio sinaptico. La terminazione

presinaptica inoltre contiene numerosi mitocondri addensati in prossimità del contatto, ed una grande

quantità di vescicole, le vescicole sinaitiche contenenti il neurotrasmettitore. Si distinguono due classi di

vescicole:

vescicole chiare:

­ così chiamate perché appaiono vuote al microscopio, sono le più diffuse, hanno un

diametro di 200­500Å, di solito sferiche o anche ellissoidali;

vescicole a nucleo denso: Å

­ sono di dimensioni maggiori 500­1000 e contengono un corpuscolo opaco, in

,

genere sono meno numerose e in qualche caso sono mescolate alle vescicole chiare.

Non ci sono differenze tra le vescicole sinaitiche inibitorie ed eccitatorie anche se di solito quelle inibitorie

sono ellissoidali.

Caratteristiche generali delle sinapsi chimiche

Amplificazione dei segnali

1) che vengono trasmessi; ciò facilita il superamento della discontinuità

strutturale che caratterizza tutte le sinapsi, e rende possibile la trasmissione anche quando le condizioni

elettriche sono sfavorevoli; del segnali per sommazione spaziale e temporale.

2) Consente un’elaborazione Ripetuti impulsi che si

susseguono nel tempo possono sommarsi (temporale); ma anche più impulsi che cadono nello stesso spazio

possono sommarsi (spaziale). 62

sinapsi abbia carattere inibitorio,

3) Consente che una nel senso che l’attivazione dell’elemento presinaptico

determina una transitoria soppressione dell’eccitabilità nell’elemento postsinaptico; in questo caso una

sinapsi inibitoria inverte di segno i segnali che vengono trasmessi. Mentre sappiamo che l’effetto eccitatorio

è legato all’apertura dei canali per calcio e per il sodio, l’effetto inibitorio è dovuto all’apertura dei canali per

il potassio così che la cellula anziché essere depolarizzata diventa iperpolarizzata (più negativa all’interno).

Accanto ai numerosi vantaggi, la trasmissione sinaptica chimica presenta anche alcuni svantaggi.

Innanzitutto una maggior lentezza, per cui la trasmissione, sia eccitatoria che inibitoria, richiede un certo

tempo, definito ritardo sinaptico. Inoltre le sinapsi chimiche presentano un’elevata affaticabilità per cui la

trasmissione se ripetuta con elevata frequenza, diviene prima intermittente e poi si interrompe. Il fenomeno

della fatica sinaptica va messo in relazione con l’elevato dispendio energetico associato ai processi

biochimici che rendono disponibile il neurotrasmettitore. Le sinapsi chimiche sono molto vulnerabili nei

confronti di tutti i meccanismi che interferiscono con il metabolismo cellulare, sono facilmente bloccate

dall’anossia, ovvero una diminuzione di ossigeno.

I neurotrasmettitori

Acetilcolina: la sua sintesi, nelle terminazioni nervose, avviene per esterificazione dell’acido acetico con la

colina; questo processo richiede l’intervento di un enzima specifico la colinacetiltransferasi. Dopo aver

esplicato la sua azione, l’acetilcolina viene scissa in acido acetico e colina, ad opera dell’enzima

acetilcolinesterasi.

Noradrenalina

∗ Dopamina

∗ Serotonina

∗ Glicina

∗ Acido GABA

γ­aminobutirrico

∗ Sostanza P ed encefalina: sono neuropeptidi che agiscono a livello del SNC.

Il meccanismo della trasmissione sinaptica chimica

Elenchiamo ora i fondamentali eventi che si susseguono nella

trasmissione sinaptica chimica:

1) l’arrivo di uno o più potenziali d’azione alla terminazione

depolarizzazione

presinaptica determina una della sua membrana che

produce, per apertura dei canali ionici voltaggio­dipendenti, l’entrata

di ioni Calcio nella terminazione, l’apertura per esocitosi di

numerose vescicole sinaptiche e la liberazione di una certa quantità

di neurotrasmettitore nello spazio sinaptico;

2) le molecole del neurotrasmettitore raggiungono per diffusione la membrana postsinaptica, ove si

combinano specificamente con recettori chimici membranali che presentano gruppi chimici complementari

con quelli delle molecole del neurotrasmettitore;

3) la combinazione molecolare neurotrasmettitore­recettore genera un potenziale postsinaptico; questo è

depolarizzante nelle sinapsi eccitatorie ed iperpolarizzante nelle sinapsi inibitorie (apertura canali per il

potassio); 63

4) il potenziale postsinaptico è localizzato nell’area subsinaptica ove agisce il neurotrasmettitore; è graduale,

non ubbidisce alla legge del tutto o nulla, perché la sua ampiezza dipende dalla quantità di neurotrasmettitore

che si è legato ai recettori membranali

5) l’azione del neurotrasmettitore è limitata nel tempo perché le sue molecole vengono o inattivate per

scissione enzimatica, oppure riassorbite nella terminazione presinaptica dalla quale si erano liberate, per

essere di nuovo utilizzate; in ogni caso le molecole del neurotrasmettitore vengono rapidamente sottratte al

legame con il recettore membranale;

6) nelle sinapsi eccitatorie il potenziale postsinaptico eccitatorio è sorgente di correnti elettrotoniche che

attraversano le zone membranali circostanti a quella subsinaptica, dove evocano:

­ se il potenziale è di intensità sovraliminare l’insorgenza di uno o più potenziali d’azione propagati

nell’elemento postsinaptico (ottengo risposta)

­ se il potenziale è di intensità subliminare non insorgono potenziali d’azione, ma nell’elemento postsinaptico

la soglia resta abbassata finchè dura l’azione del neurotrasmettitore, in questo caso si dice che la sinapsi è

facilitata. (ottengo una risposta non immediata)

7) nelle sinapsi inibitorie il potenziale postsinaptico inibitorio è sorgente di correnti elettrotoniche che

attraversano le zone membranali in direzione inibitoria, quindi non solo non insorge alcun potenziale

d’azione, ma nell’elemento postsinaptico per azione del neurotrasmettitore la soglia è innalzata. (non ottengo

risposta)

Liberazione del neurotrasmettitore

La liberazione del neurotrasmettitore è sicuramente prodotta dalla depolarizzazione della membrana

presinaptica. La membrana presinaptica è riccamente dotata di canali ionici voltaggio­dipendenti per gli ioni

calcio, che si aprono per effetto della depolarizzazione. Al contrario di quanto avviene per gli ioni calcio, un

aumento della concentrazione degli ioni magnesio nel liquido extracellulare inibisce la liberazione del

neurotrasmettitore. La dipendenza della liberazione dalle concentrazione extracellulari di calcio e magnesio è

ritenuta una caratteristica comune a tutte le sinapsi chimiche, qualsiasi sia il neurotrasmettitore che vi opera.

Liberazione “quantale”

La membrana postsinaptica già in condizioni di riposo, mostra una sequenza casuale di brevi

depolarizzazioni, che sono state denominate potenziali in miniatura per la loro minima ampiezza. I potenziali

in miniatura esprimono la breve depolarizzazione di piccole aree della membrana postsinaptica, provocata

dalla liberazione spontanea e casuale di minime quantità di neurotrasmettitore; la liberazione spontanea è

quindi un processo discontinuo, nel quale le molecole vengono rilasciate in pacchetti elementari che sono

stati denominati quanti. Le molecole del neurotrasmettitore si trovano nella terminazione presinaptica già

raccolte in quanti, il quale contiene il minimo numero di molecole che può essere liberato. Viene dà se

l’ipotesi che ogni quanto corrisponda al contenuto in trasmettitore di una vescicola sinaptica, e che la sua

liberazione corrisponda all’apertura della vescicola e dia origine ad un potenziale in miniatura. Quando la

sinapsi è attivata dall’arrvo di un potenziale d’azione, l’ampia depolarizzazione che questo produce nella

membrana presinaptica determina l’apertura simultanea di un gran numero di vescicole e la liberazione di un

elevato numero di quanti di trasmettitore; si genera un potenziale postsinaptico la cui ampiezza cresce al

crescere del numero di quanti che viene liberato.

Sorte del nurotrasmettitore

Il neurotrasmettitore, una volta che abbia agito sulla membrana postsinaptica, deve cessare, la sua azione.

Esistono due modalità generali intese a por fine all’azione del neurotrasmettitore:

demolite enzimaticamente

1) le molecole del neurotrasmettitore vengono dopo aver agito sui recettori

postsinaptici, affinchè la sinapsi continui a funzionare è necessario che all’interno della terminazione

presinaptica avvenga la resintesi del neurotrasmettitore, con la quale ricaricare le vescicole che si sono

svuotate. 64

riassorbite per trasporto attivo

2) le molecole del neurotrasmettitore vengono nella terminazione

presinaptica, dove verranno riutilizzate per la ricarica di nuove vescicole.

I recettori postsinaptici

La formazione del complesso neurotrasmettitore­recettore è l’evento iniziale nella genesi dei potenziali

postsinaptici. Nelle sinapsi eccitatorie l’azione del complesso metterà capo all’apertura nella membrana

postsinaptica, di canali ionici chemio­dipendenti per il sodio o per il calci, cioè all’ingresso di cariche

positive che depolarizzano la membrana generando un potenziale postsinaptico eccitatorio; nelle sinapsi

inibitorie l’azione del neurotrasmettitore metterà capo all’apertura di canali ionici per il potassio o per il

cloro e determinerà un passaggio di cariche che iperpolarizzano la membrana generando un potenziale

postsinaptico inibitorio. I recettori chimici postsinaptici sono proteine intrinseche della membrana e possono

essere distinti in due tipi, in base al modo con cui, attivati dal neurotrasmettitore, operano l’apertura o la

chiusura dei canali ionici che generano il potenziale postsinaptico, essi sono denominati:

recettori­canali ionici ad azione diretta

­ recettori ad azione indiretta

­ recettori­canale ionico ad azione diretta

I sono così denominati perché la molecola proteica che li

costituisce è sia recettore che canale ionico. Essa presenta infatti, all’estremo che affiora alla superficie

esterna membranale, un sito recettoriale ove si lega specificamente la molecola del neurotrasmettitore, ed al

suo interno un canale percorribile dagli ioni. Il legame della molecola del neurotrasmettitore con il sito

recettoriale modifica la struttura della molecola in modo da arrendere accessibile il canale. Questo tipo di

recettori operano velocemente e consentono un ritardo sinaptico breve.

recettori ad azione indiretta

I la molecola proteica che porta il sito recettoriale è distinta e completamente

separata da quella che costituisce il canale ionico. Il legame tra sito recettoriale e molecola del

neurotrasmettitore porta infatti, tramite una proteina G, all’attivazione o all’inibizione di un enzima

membranale che opera la sintesi di un secondo messaggero; a sua volta il secondo messaggero, agendo porta

all’apertura o alla chiusura di canali ionici della membrana postsinaptica, generando in tal modo il potenziale

postsinaptico, che potrà essere eccitatorio o inibitorio. Nella maggior parte delle sinapsi ad azione indiretta

opera come secondo messaggero l’AMPc e l’enzima membranale che lo produce è l’adenilciclasi; non di

rado tuttavia il secondo messaggero appartiene alla classe dei fosfoinositidi e l’enzima membranale che lo

produce è la fosfolipasi­C. In queste sinapsi, la catena di reazioni relativamente lunga, rende piuttosto lungo

il ritardo sinaptico.

I recettori presinaptici

I recettori membranali presinaptici possono legarsi ed essere attivati o dallo stesso neurotrasmettitore oppire

possono legarsi a composti, prodotti da cellule accessorie. I recettori presinaptici sono molto meno numerosi

di quelli postsinaptici, e si trovano al di fuori dell’area del contatto sinaptico. Si ritiene che la loro attivazione

modifichi la permeabilità ionica della membrana presinaptica nel senso di constranstare l’apertura dei canali

ionici dello ione calcio, dal cui ingresso dipende la liberazione per esocitosi del mediatore stesso.

L’inibizione presinaptica richiede una particolare disposizione neuronica. Essa è caratterizzata dalla presenza

di una sinapsi chimica asso­assonica tra la terminazione della fibra nervosa che costituisce la via inibitrice e

la terminazione della fibra nervosa che costituisce la normale via eccitatrice dell’elemento postsinaptico

finale. L’attivazione della terminazione induce, tramite la giunzione asso­assonica, una diminuita liberazione

di neurotrasmettitore dalla terminazione; ne deriva una depressione del potenziale postsinaptico eccitatorio

che essa genera nell’elemento postsinaptico che può giungere a renderlo sottoliminare.

Archi riflessi

Negli animali che possiedono un sistema nervoso centralizzato, la risposta agli stimoli sia esterni che interni

avviene, nella sua forma più semplice, per attivazione di archi, comprendenti in forma schematica: una

formazione recettoriale, una via nervosa afferente, un centro nervoso riflesso, una via nervosa efferente e gli

organi effettori che attuano la risposta. Questi archi prendono il nome di archi riflessi perché il segnale

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Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia (corso di laurea di 5 anni - a ciclo unico)
SSD:
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Fabrizio925 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Fisiologia umana e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università La Sapienza - Uniroma1 o del prof Dante Donatella.

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