Statistica II

Statistica II. Prof. Lucenteforte.

Lezione 1 (online).

Per statistica medica si intende la statistica applicata alla medicina. Bisogna

raccogliere le evidenze scientifiche (ricerca) ed interpretarle criticamente /(valutare)

per:

1. Trattare e prevenire le malattie.

2. Promuovere la salute

lo strumento essenziale per raccogliere, analizzare e valutare i dati

La statistica è

numerici. Ultimamente c’è un aumento esponenziale delle evidenze scientifiche. In

giro ci sono tantissime evidenze scientifiche e orientarsi all’interno di queste

informazioni è molto difficile. La statistica è una branca della matematica ma è anche

vero che è possibile capire la statistica senza ricorrere alla matematica. I calcoli non

vengono fatti a mano quindi è inutile imparare a memoria le formule: basta capire

perché applicare quella formula!

Studi epidemiologici.

Epidemiologia: deriva dal greco e significa studio sulla popolazione. Gli studi

epidemiologici si dividono in:

- Osservazionale: quando il fattore in studio viene osservato dal ricercatore:

1. Studi descrittivi: studiano la distribuzione.

2. Studi analitici: studiano le cause.

- Sperimentale: quando il fattore in studio viene assegnato dal ricercatore

(studi clinici).

Lo scopo è quello di stabilire se un nuovo trattamento sia efficace o meno, questo è

possibile farlo in molti modi:

Approccio 1:

1. possiamo confrontare i risultati ottenuti con il trattamento con la

predizione dell’esito nei pazienti trattati. Il problema è che una predizione è

spesso impossibile (remissione spontanea, effetto placebo, regressione verso la

media). La soluzione per questo tipo di approccio è un gruppo di controllo con il

quale è possibile confrontare il gruppo sperimentale.

Approccio 2:

2. possiamo confrontare i risultati ottenuti con il trattamento

sperimentale su nuovi pazienti coi registri dei risultati ottenuti precedentemente

con il trattamento di controllo (controllo storico). Il problema è che le

popolazioni potrebbero essere non confrontabili.

Approccio 3:

3. possiamo confrontare i risultati ottenuti con il trattamento

sperimentale con quelli ottenuti con un altro trattamento (standard) su pazienti

di ospedali diversi o di altri prepararti. Anche qua possiamo avere un problema,

le popolazioni potrebbero non essere confrontabili (differenze tra pazienti

dovute alle zone di arruolamento, operatori diversi che somministrano il

Approccio 3b:

trattamento). Possiamo chiedere ai pazienti di offrirsi come

volontari per il trattamento sperimentale e somministrare a coloro che non si

offrono volontari il trattamento standard. Il problema è che i volontari

potrebbero essere diversi da quelli che rifiutano.

Approccio 4:

4. possiamo allocare i pazienti al trattamento sperimentale oppure a

quello di controllo e osservare i risultati. Problema: l’allocazione può influenzare

enormemente il risultato. L’allocazione deve essere casuale.

RCT (studio clinico randomizzato)Permettono di valutare l'efficacia di uno

specifico trattamento in una determinata popolazione. Con il termine trattamento si

intendono convenzionalmente non solo le terapie, ma tutti gli interventi (diagnostici, di

screening, di educazione sanitaria) o anche l'assenza di intervento.

Sperimentali(trial): Lo sperimentatore recluta una popolazione (campione della

popolazione generale) e assegna parte di questa ad un trattamento e la restante parte

ad un altro trattamento. Successivamente si verificano gli effetti (esiti) del trattamento

confrontando le due popolazioni.

Controllati(controlled): i soggetti coinvolti nello studio sono suddivisi in due gruppi:

il gruppo o braccio sperimentale che riceve il trattamento, e il gruppo o braccio di

controllo che riceve un diverso trattamento. Randomizzati(randomized):

l'assegnazione del trattamento ai soggetti deve avvenire con un metodo casuale

(random).

In generale uno studio clinico randomizzato dovrebbe arrivare a conclusioni corrette

per gli individui che compongono il campione e generalizzabili alla popolazione. Un

buon RCT dovrebbe avere un’elevata validità interna e esterna.

misura quanto i risultati di uno studio sono accurati per il

Validità interna

campione di individui che sono stati studiati. Viene detta "interna" in quanto si

applica alle condizioni del particolare gruppo di individui studiati, e non

necessariamente agli altri. Dipende sia da violazioni sistematiche che causali ed è

una condizione necessaria ma non sufficiente perché uno studio sia utile. La validità

interna dipenda da:

- Randomizzazione: La randomizzazione (assegnazione casuale del

trattamento) ha senso se il metodo viene applicato correttamente e se lo

sperimentatore NON può prevedere il trattamento assegnato a ciascun

paziente. La generazione delle liste di randomizzazione deve avvenire

attraverso un processo realmente random. Il miglior metodo è quello di

randomizzazione centralizzata (diverse modalità) lontana dalla possibile

interferenza dello sperimentatore (liste generate tramite computer o tavole

numeri casuali); altri metodi (meno validi) incluso quello delle buste opache e

sigillate o altri metodi che non escludono comunque la possibile interferenza

dello sperimentatore.

- Modalità di intervento in cieco o in aperto: Il metodo di mascheramento

(singolo cieco) (doppio cieco)

consiste nel nascondere al paziente e/o al medico

a quale tipo di trattamento è stato assegnato il paziente. Razionale: il paziente

potrebbe essere influenzato dal sapere quale trattamento ha ricevuto, ma

anche i medici potrebbero valutare diversamente la condizione del paziente,

sapendo quale trattamento ha ricevuto. Oppure evitare al paziente un

trattamento da cui ritengano che il paziente stesso non possa trarre benefici. La

possibilità di mantenere la “cecità” dipende dal tipo di trattamento.

- Scelta dell’end point: gli end point possono essere:

esiti clinicamente importanti: ad esempio mortalità-totale o causa-specifica,

 eventi non fatali, morbidità.

esiti secondari (end-point “surrogati”): ad esempio abbassamento pressione

 arteriosa, abbassamento colesterolemia, etc.

qualità della vita (problema della validazione degli strumenti/questionari).

 esiti “indiretti”: ad esempio utilizzo dei servizi sanitari.



Gli end-point vengono detti hard: se determinati in modo inequivocabile ed

oggettivo (mortalità, diagnosi di malattia, n°giorni di ricovero, etc) e soft: se

determinazione meno sicura (es. miglioramento-peggioramento della qualità di

vita, dolore, sintomi vari, etc). intention to treat:

- Modalità di analisi dei dati: può essere di due tipi 1. i

pazienti vengono valutati in base ai gruppi ai quali erano stati originariamente

assegnati (randomizzati). È infatti possibile che alcuni pazienti ammessi allo

studio e assegnati ad uno dei trattamenti manifestino sintomi o condizioni tali

da ritenere necessari la sospensione o il cambio del trattamento (aggravamento

della malattia, intollerabilità o tossicità del farmaco). Anche le informazioni

riguardanti chi non ha seguito il protocollo, o chi si è ritirato dallo studio, devono

essere comprese nell’analisi finale dei dati. Se il paziente non segue il

trattamento assegnatogli, la analisi intention to treat permettono di valutare

l’efficacia del trattamento nelle condizioni reali (nelle quali il paziente potrebbe

Per Protocol:

anche non aderire al trattamento che gli è stato assegnato) 2. in

cui si valuta invece l’efficacia del trattamento in condizioni ideali di compliance.

In pratica: un trattamento potrebbe essere molto efficacie, ma produrre anche

un elevato numero di abbandoni a causa degli effetti collaterali. L’analisi

intention to treat permette di rilevare e quantificare questo aspetto (che invece

non emergerebbe nell’analisi per protocol), ridimensionando l’efficacia

complessiva e l’applicabilità del trattamento.

- numerosità campionaria: la determinazione della numerosità campionaria è

quel processo statistico che permette di valutare quanti soggetti sono necessari

per dimostrare un’ipotesi fissata a priori. Da esse dipende: la corretta

suddivisione dei fattori di perturbazione e la precisione delle stime dell’effetto

del fattore. misura il grado di verità dell’assunto secondo cui gli individui

Validità esterna:

studiati con il campione sono “uguali” a quelli della popolazione cui si è selezionato il

campione . Viene detta “esterna” in quanto è il grado di generalizzabilità delle

conclusioni tratte da uno studio. Elementi che influiscono sulla validità esterna:

esempio:

- Popolazione in studio: lo studio “physicians health study” è uno

studio clinico controllato e randomizzato sull’efficacia dell’aspirina nel prevenire

l’infarto fatale al miocardio. È possibile generalizzare i risultati dello studio

(efficacia clinica in condizioni ideali) alla pratica clinica quotidiana? Nella

popolazione si ha: medici, maschi, giovani, attenti alla prevenzione, senza

patologie di rilievo, bassa prevalenza di fattori di rischio, meticolosi

nell’assumere il farmaco per diversi anni. Nella popolazione in cui si vorrebbe

generalizzare i risultati si hanno pazienti “reali”: non selezionati, con co-

morbilità, con problemi di compliance e di continuità del trattamento. I risultati

di uno studio possono non essere generalizzabili alla popolazione che si vuole

studiare perché abbiamo studiato un campione di soggetti molto selezionati.

- Scelta del gruppo di controllo: Il controllo può essere sottoposto a 1.

migliore trattamento possibile, 2. altro trattamento disponibile, 3. placebo e 4.

Placebo

nessun trattamento. è ogni procedura deliberatamente attuata per

ottenere un effetto o che, anche senza che se ne abbia nozione, svolge

un’azione sul paziente o sul sintomo o sulla malattia, ma che oggettivamente è

priva di ogni attività specifica nei confronti della condizione oggetto di

trattamento. Alcuni sostengono che il placebo è un fondamentale termine di

riferimento, soprattutto quando manca un chiaro “gold standard”. Possono

tuttavia esserci dubbi sulla eticità del trattamento con placebo quando esiste un

trattamento di dimostrata efficacia. Nuovo trattamento: basta che sia meglio di

niente (FDA) o deve essere melio dei trattamenti disponibili? L’uso del placebo

non è etico quando: esiste un valido trattamento, nel corso dello studio, si ha

notizia di un valido trattamento (lo studio va interrotto), è invasivo e doloroso

(iniezioni di sostanze inerte) e quando il paziente non ne è informato.

- Interpretazione dei risultati (significatività statistica vs rilevanza clinica): un

risultato statisticamente significativo è sempre rilevante dal punto di vista

clinico? es: per concludere che un farmaco antidepressivo è efficace, è

sufficiente che abbassi la pressione arteriosa? Spesso faccio uno studio che è

perfetto ma di questo studio non me ne faccio niente perché quello che ho

dimostrato non va a influenzare un out-come clinico importate. Un risultato di

efficacia farmacologica è sempre rilevante dal punto di vista clinico?

- Numerosità campionaria: la determinazione della numerosità campionaria è

quel processo statistico che permette di valutare quanti soggetti sono necessari

per dimostrare un’ipotesi fissata a priori. Da esse dipende: la corretta

suddivisione dei fattori di perturbazione e la precisione delle stime dell’effetto

del fattore.

I soggetti appartenenti al gruppo di controllo dovrebbero essere trattati nello stesso

luogo, nello stesso momento, nelle stesse condizioni. Devono differire solo per il

trattamento oggetto di studio e devono essere adatti a ricevere entrambi i trattamenti.

L’allocazione casuale viene fatta in modo da ottenere gruppi confrontabili. Deve

essere indipendente dalle caratteristiche dei soggetti. L’uso dei numeri casuali aiuta a

prevenire potenziali distorsioni nell’allocazione.

Le cause di malattia Vogliamo determinare le cause di una malattia. Siamo in un

ambito in cui gli studi sperimentali sono spesso non possibili e non etici. Es. fumo di

sigaretta e tumore del polmone. Possiamo osservare ovvero condurre uno studio

osservazionale.

Studi descrittivi.

Descrizioni spontanee, aneddotiche e non pianificate di uno o più paziente in merito

alle manifestazioni, al decorso clinico o alla prognosi di una condizione.

- Case report osservazione di un paziente.

- Case series osservazione di una serie di paziente.

studiano la frequenza di un evento in una popolazione

1. Studi ecologici: . (evento=

decesso o malattia. Misura della frequenza: insorgenza o presenza).

2. Studi di mortalità, incidenza, prevalenza possono anche confrontare più

popolazioni.

Utilità degli studi descrittivi:

- Quando le conoscenze sul fenomeno sono scarse o contradditorie.

- Nelle situazioni in cui l’esplosione di interesse abbia bassa variabilità entro

popolazione e alta variabilità tra popolazione (es. qualità dell’acqua).

- Quando la variabile di esposizione sia impossibile da misurare a livello

individuale (es. inquinamento atmosferico).

- In quelle situazioni in cui dopo aver individuato una forte relazione a livello

individuale si vuole valutare questo legame a livello di popolazione per

confermare il suo impatto sulla sanità pubblica.

Vantaggi: certezza dell’evento (registi di mortalità, delle malattie etc.), disponibilità

dell’informazione, continuità della rilevazione, sistematicità della rivelazione,

disponibilità di studi sulla qualità dell’informazione.

Limiti: non consentono di misurare la frequenza di malattie non registrate, non

informano sul rischio individuale, soggetti a distorsione da aggregazione (fallacia

ecologica).

Studi analitici. Selezione dei soggetti in base al fattore in studio

1. Studi trasversali: (ad esempio i

e dell’evento

trattati e non trattati con una certa terapia) (ad esempio i malati e

non malati). selezione degli individui in funzione della presenza o meno

2. Studi caso-controllo:

dell’evento di interesse e nella

(ad esempio una malattia o un effetto avverso)

loro an