Sindromi geni contigui e da espansione

FENOTIPO CARATTERISTICO:

- bassa statura

- disabilità intellettiva

- difficoltà nell'apprendimento della lingua

- atteggiamento "COCKTAIL PARTY" (sempre sorridenti)

- STENOSI AORTICA SOPRAVALVOLARE

- faccia allungata e triangolare

CAUSA: delezione 7q11.23 => emizigosità di circa 28 geni, aploinsufficienti.

La SVAS è causata in particolare dal gene ENL, codificante per la ELASTINA, che si trova al centro della regione deleta.

È possibile trovare pazienti che non mostrino il fenotipo sindromico completo, permutazioni puntiformi del solo gene dell'elastina (=> solo SVAS).

La regione deleta (1,5-1,8 Mb) è simile in diverse famiglie, poiché la CNV è mediata da fenomeni di ricombinazione frequenti dovuti alla presenza di segmental duplications alle estremità della regione stessa. => SINDROME di MICRODUPLICAZIONE 7q11.2

FENOTIPO CARATTERISTICO:

- ritardo mentale lieve/moderato

- problemi di linguaggio

- faccia

Copy number variation, delezione/duplicazione/inversione/traslocazione di più di 50 nucleotidi

SINDROME di DE GEORGE

FENOTIPO CARATTERISTICO:

• disabilità intellettiva
• ritardo dello sviluppo
• facies specifica con palatoschisi
• PROBLEMI CARDIACI (tetralogia di Fallot / anomalie coronariche)
• frequenti infezioni

CAUSA: delezione 22q11.2 => emizigosi di 1,5-3,0 Mb

La tetralogia di Fallot tipica è dovuta a mutazioni Loss of Function del gene TBX1

SINDROME di KOOLEN DE VRIES

FENOTIPO CARATTERISTICO:

• disabilità intellettiva
• carattere socievole
• IPOTONIA
• FACIES SPECIFICA con fronte alta, naso tubulare, viso allungato, orecchie larghe

CAUSA: delezione 17q21.31, il gene determinante il fenotipo in questo caso è KANSL1L

L'anomalia interessa sempre la stessa regione, che si colloca tra 2 low copy repeats regions, ma in questo caso la delezione per NAHR è favorita o meno a seconda dell'aplotipo espresso sul determinato

allele: l'aplotipo H1 è più frequente e comporta una trascrizione da sx a dx => ostacolato NAHR- l'aplotipo H2 è riscontrabile nel 20% degli europei, mai negli africani, e comporta un meccanismo di trascrizione in senso opposto, da dx a sx => predisposizione a microdel. SINDROME di CRI-DU-CHAT FENOTIPO CARATTERISTICO:- LARINGE ALTERATA (=> nei primi anni sono emessi lamenti simili al pianto del gatto)- grave ritardo mentale- microcefalia- IPERTELORISMO (globi oculari distanti)- faccia tondeggianteCAUSA: delezione 5p ("Sindrome 5p-")Il gene driver è CTNND2 (5p15.13), coinvolto nella formazione delle sinapsi dendritiche del SNC => la condizione di emizigosi provoca gravi danni neurologici.La maggior parte dei casi è de novo (evento in gametogenesi o post zigotico), ma è anche possibile uno sbilanciamento nei figli con genitori portatori di traslocazione bilanciata sul cromosoma 5 (5-10% dei casi).NAHR = non

hallelic homologous recombination, avviene tra le "segmental duplications", regioni con il 90-99% di identità, e porta a microduplicazioni/microdelezioni.

Sindromi da espansione di triplette: Quando nel DNA si ripetono sequenze di nucleotidi, la DNA polimerasi può confondersi, slittare e duplicare più volte la stessa regione, amplificando il fenomeno di "tandem repeats". Più spesso sono ripetute triplette, ma si può arrivare fino a sequenze di 12 nucleotidi. Ovviamente non è un meccanismo che avviene solo a livello delle regioni codificanti, ma possono esserci espansioni anche in promotori o enhancer (con conseguenze sull'espressione del gene regolato).

Si ha uno threshold effect: fino ad un certo numero di sequenze il fenotipo è normale; avvicinandocisi al valore soglia si ha una "premutazione" con fenotipo borderline ed infine, superato questo valore, la sindrome "piena" si manifesta.

clinicamente. Le caratteristiche comuni di queste sindromi sono:

• espressività molto variabile (anche tra fratelli)
• espansione intergenerazionale (=> fenotipo più grave nelle generazioni successive)
• anticipazione (=> sintomi clinici manifesti sempre più precocemente)
• fenotipo clinico che prevede disordini neuromotori e comportamentali

COREA di HUNTINGTON (Autosomica Dominante, bias paterno)

FENOTIPO CARATTERISTICO:

• alterazione dei movimenti (lenti e scoordinati)
• demenza precoce (nella fase tardiva della malattia)
• cambiamento del carattere => aggressività / depressione / atteggiamenti suicidi

Si tratta di una malattia neurodegenerativa (sono colpiti i neuroni colinergici che regolano il movimento) che ha un esordio in età adulta, quindi non riduce la fitness riproduttiva. Esiste anche una forma rara (3/100000) che colpisce intorno ai 20 anni, con crisi epilettiche e demenza precoce. La sequenza ripetuta è CAG del gene HTT (4p16.3).

Che codifica ubiquitariamente la proteina HUNTINGTINA, ricca di guanosina. Il fenomeno di espansione è favorito dal punto di vista evolutivo perché fino a un tot di ripetizioni, il braccio che unisce le due subunità della proteina è più flessibile (=> maggior intuitività e capacità di ragionamento). Superata però la soglia, il braccio troppo lungo si irrigidisce e le subunità non riescono ad interagire.

Fino a 26 ripetizioni -> individuo non affetto

27-35 ripetizioni -> individuo sano, ma possibile espansione dannosa nel figlio

36-39 ripetizioni -> rischio (non certezza) di sviluppare malattia, penetranza ridotta

Più di 40 ripetizioni -> individuo malato

La stessa tripletta HTT è protagonista di un'altra sindrome quando non è espansa, bensì è deleta => SINDROME di WOLF HIRSCHORN

FENOTIPO CARATTERISTICO:

• ritardo di crescita
• microcefalia
• demenza
• faccia "GREEK"

HELMET” - palatoschisi - difetti cardiaci