Sindromi geni contigui e da espansione

Genetica medica

Varianti

In base all'effetto sulla proteina, le varianti si classificano come:

• Loss of Function (frameshift / non senso) => <100% proteina funzionante => effetti IPOMORFO e AMORFO
• Gain of Function (missenso in promotore/enhancer) => +100% proteina funzionante => effetti IPERMORFO e NEOMORFO
• Espressione Anomala => mancata regolazione proteica limitata in tempo e spazio

In base al tipo di variante, queste si classificano in:

• Puntiformi / a singolo nucleotide (SNVs) -> molto comuni, in esoni o introni
  • Missenso => sostituzione di un amminoacido con un altro (“neutre” se caratteristiche simili)
  • Sinonime => sostituzione con lo stesso amminoacido (possibile rallentamento traduzione)
  • Frameshift => spostamento finestra di lettura (=> possibile mRNA decay)
  • Non senso => sostituito codone codificante con uno stop (=> possibile mRNA decay)
• Indels -> inseriti o deleti da 2 a 50 nucleotidi
• Copy Number Variation -> inseriti o deleti più di 50 nucleotidi (fenomeno mediato da regioni con 90-99% di identità, le “segmental duplicazioni” che provocano fenomeni di ricombinazione allelica non omologa)
• Short Tandem Repeats / microsatelliti -> piccole sequenze ripetute che “confondono” la polimerasi; il numero esatto di ripetizioni è proprio dell’individuo (DNA fingerprint)
• Encode -> progetto di raccolta delle varianti dei promotori
• Splicing
  • Exon skipping => alterati i 2 nucleotidi adiacenti all’esone (siti donatore e accettore di splicing) => proteina certamente più corta, senza un esone
  • Intron retention => introne incluso nel trascritto => proteina lunga e instabile
  • Deep intronic variations => varianti al centro degli introni, lontane dai siti di splicing, ma che ne modificano il processo

Sindromi da gene contiguo

Le sindromi da gene contiguo sono situazioni nelle quali anomalie microscopiche (microduplicazioni o microdelezioni) portano a disordini genomici. Poiché sono coinvolti più geni, queste sindromi saranno caratterizzate da un fenotipo complesso. Il cosiddetto “fenotipo sindromico” è caratterizzato da una costellazione di elementi caratteristici:

• Disabilità intellettiva (DI)
• Difetti congeniti
• Dismorfismi peculiari

Se la sintomatologia comprende ritardo mentale, insufficienza renale, cardiopatia congenita e ritardo di crescita, è possibile che siano coinvolti anche 30 geni differenti!

Procedendo con la “dissezione fenotipica”, il genetista cerca di collegare ciascun sintomo al probabile gene causativo.