Sindromi cromosomiche e disordini genomici

LE ANALISI DI ASSOCIAZIONE

Le analisi di associazione si basano sul seguente assunto - prendo un cromosoma ancestrale,

lascio passare 20 meiosi (quindi 20 generazioni), poi questo cromosoma viene spezzettato e

ora si trovano pezzi di quel cromosoma in discendenti diversi. Questo succede perché in ogni

meiosi ci sono 1 o 2 crossing-over casuali per ogni braccio cromosomico.

Prendo ipertesi, analizzo il loro genoma e vedo se hanno qualcosa in comune. Voglio verificare

se SNP1 c’entra con l’ipertensione e quindi osservo come solo le SNP1 nelle diverse persone.

Per quel gene ho tre diversi genotipi AA, aa, Aa - misuro la pressione a tutti. Se questo SNP

non ha nulla a che fare con la pressione le tre disposizioni saranno sovrapponibili (A); se

invece influisce sulla pressione i grafici non saranno sovrapponibili (B).

GWAS - RISULTATI DI 5 MILIONI DI TEST.

Ogni puntino è lo SNP. Ci sono tutti i cromosomi e la posizione sul cromosoma è dato dal

punto lungo la x. Più alto è il puntino più quello

SNP influisce sul fenotipo. Sul

cromosoma 6 ce ne sono alcuni

più alti, ciò vuol dire che hanno

un forte impatto e quindi le

distribuzioni cambiano.

Colore degli occhi - si sa che ci sono combinazioni di due geni per cui gli occhi possono

essere di un certo colore.

Anche altre caratteristiche del viso sono legate a dei geni. HERITABILITY NASCOSTA - quota

di genetica che c’è ma che noi non riusciamo ad individuare. Non è detto che tutti i malati di

una malattia lo sono perché hanno quel genotipo. Ci sono le varianti rare: ad esempio una

malattia insorge de novo e ha un impatto enorme, ma dai vetrini non lo vedo. Gli SNP si

considerano uno alla volta, ma non vengono considerate le interazioni che possono esserci tra

diversi geni e che possono causare delle malattie. I limiti degli studi di associazione

(heritability nasconsta):

La gran parte dei GWAS non tiene conto delle CNV

▪ Ci sono indicazioni che la maggior parte della suscettibilità a malattie sia dovuta a

▪ un’eterogenea serie di mutazioni recenti

Le varianti rare sembrano avere un ruolo molto importante

▪ Non si considerano le interazioni tra geni

▪ Non si considerano i fenomeni epigenetici

▪

L’INTELLIGENZA E’ GENETICA? THE BELL CURVE

L’intelligenza è un tratto ipercomplesso. Se pensi che la parte genetica sia la prevalente allora

le scuole non servirebbero a niente e si nasce intelligenti o stupidi. Se pensi che la parte

genetica sia ridota allora pensi a investire sulle scuole.

The bell curve è un libro che arriva alle seguenti conclusioni:

Intelligence exists and is accurately measurable across racial, language, and national

▪ boundaries.

Intelligence is one of, if not the most, important factors correlated to economic, social,

▪ and overall success in the United States, and its importance is increasing.

Intelligence is largely (40% to 80%) heritable.

▪ No one has so far been able to manipulate IQ to a significant degree through changes in

▪ environmental factors—except for child adoption and that they conclude is not large in

the long term—and in light of these failures, such approaches are becoming less

promising.

The United States has been in denial of these facts. A better public understanding of the

▪ nature of intelligence and its social correlates is necessary to guide future policy decisions

Se il successo nella vita è determinato dall’intelligenza e l’intelligenza è genetica allora è inutile

investire sulle scuole (i repubblicani in America sfruttano molto questa cosa).

GOULD-Intelligenza e pregiudizio

Questo autore controbatte questa tesi. Prende tutte le varie ricerche fatte per tentare di

affermare che l’intelligenza è genetica e rifà gli stessi esperimenti per dimostrare che

l’intelligenza dipende più da fattori ambientali. Inoltre nel suo libro cerca anche di spiegare

perché si era arrivati a dire che l’intelligenza è genetica.

L’IMPORTANZA DELL’AMBIENTE

IL KURU - Kuru è il nome di una malattia riscontrata negli aborigeni della Nuova Guinea, ora

in gran parte debellata, che ha molte somiglianze con la malattia di Creutzfeldt-Jakob.

Nel 1955 il medico Vincent Zigas, decise di studiare l'anomalo incremento di patologie

neurologiche che colpivano in particolar modo le donne di alcune tribù di indigeni viventi allo

stadio primitivo nella Nuova Guinea. Prende in esame la tribù dei Fore della Papuasia, vittime

di una malattia particolare che gli indigeni chiamano kuru, parola che nella lingua locale

significa "tremore" o "brivido". Questa malattia porta inevitabilmente alla morte del malato ed

è caratterizzata da perdita di equilibrio, movimenti oculari innaturali e tremori vari. Zigas,

studiato il fenomeno, mette in allarme le autorità australiane. Inizialmente Zigas riteneva che

la malattia fosse dovuta ad un’infezione, ma non si scoprì alcun agente patogeno infettivo.

Nel 1957, Zigas si reca nella zona maggiormente colpita, accompagnato dal microbiologo e

pediatra statunitense Carleton Gajdusek, allo scopo di stilare una statistica del fenomeno

kuru. Con il tempo i due studiosi giungono a ritenere che la malattia sia legata all'usanza

cannibalistica di mangiare, durante alcuni riti sacri, il cervello dei cadaveri. Zigas preleva

alcuni campioni di sangue e di cervello dalle vittime morte di kuru e li spedisce perché siano

analizzati: non vengono trovate tracce di virus. Dopo il primo anno di studio, i due pubblicano

i loro risultati: il 60% delle donne adulte ed un terzo dei bambini a cui viene dato da mangiare

il cervello dei defunti contrae la malattia. Gli uomini adulti, che in quanto cacciatori mangiano

solo i muscoli dei defunti, vengono risparmiati dal kuru. Dopo questo studio, dal 1957 viene

proibito il rito del cannibalismo: negli anni successivi l'incidenza del kuru diminuisce

sensibilmente. In tempi recenti (2001), i rari casi riscontrati sono stati attribuiti a contagi

risalenti a prima del divieto.

Si tratta di una malattia da PRIONI. Non c’è un agente patogeno infettivo. Nel cervello di

queste persone è stata ritrovata una proteina, particolarmente resistente (una proteina

prionica), nei neuroni che ne provoca la morte. Se guardi gli amminoacidi che compongono

questa proteina vedi che sono gli stessi della proteina espressa normalmente dal cervello di

tutti noi. Quello che cambia è l’AVVOLGIMENTO, mentre la sequenza amminoacidica è la

stessa. Di solito questa proteina può essere distrutta, ma in questi casi no. Questa proteina si

comporta come un agente infettivo, infatti fa diventare sbagliata la proteina giusta, le fa

cambiare conformazione e in questo modo il numero di proteine sbagliate aumenta. Le

persone della tribù, mangiando il cervello delle persone morte assumevano proteine

sbagliate.

In questo caso notiamo come l’ambiente possa provocare malattie senza alcuna base

genetica, la cui trasmissione è ad esempio legata alla tradizione culturale.

I PRIONI: Il prione è un agente patogeno di natura proteica e con elevata capacità

moltiplicativa, responsabile delle encefalopatie spongiformi trasmissibili (EST), malattie

neurodegenerative che hanno esito fatale nell’uomo (malattia di Creutzfeldt-Jakob, sindrome

di Gerstmann-Sträuss;ler-Scheinker e insonnia fatale sporadica o familiare) e negli animali

(scrapie della pecora e capra, encefalopatia spongiforme bovina o BSE. Il termine – che deriva

dall’inglese prion, acronimo di proteinaceus infectious only particle – è stato coniato per sottolineare

l’ipotesi che l’agente infettivo sia composto soltanto da proteine, senza la presenza di acidi nucleici. Il

prione è un agente infettivo con caratteristiche non convenzionali: ha dimensioni più piccole dei virus ed

è incredibilmente resistente alle procedure impiegate per rimuovere o inattivare virus, batteri, funghi o

altri microrganismi noti. Metodi fisici, come il calore, e metodi chimici, come il trattamento con fenolo,

cloroformio, formaldeide e alcoli sono inefficaci; una consistente riduzione della carica infettiva si ottiene

solo con un prolungato trattamento in autoclave (calore umido a elevata pressione) a 132 °C per almeno

un’ora o con procedure chimiche capaci di idrolizzare le proteine (idrossido o ipoclorito di sodio ad alte

concentrazioni). Non è possibile identificare alcun acido nucleico associato con il prione e questo rende

completamente inutilizzabili le tecniche di biologia molecolare usate per identificare singole particelle

virali nei tessuti o fluidi biologici. Nei tessuti infetti da encefalopatie spongiformi trasmissibili è presente

una proteina anomala, la proteina prionica patologica (PrPEST), che deriva da un’alterata struttura

tridimensionale della proteina prionica cellulare (PrPC). Studi sulla struttura tridimensionale della PrPC

hanno dimostrato che questa è altamente conservata tra le diverse specie di Mammiferi e che proteine

simili sono presenti anche in Rettili, Uccelli, Anfibi e Pesci. Nei Mammiferi la PrPC è legata alle membrane

cellulari mediante un’ancora di glicosil-fosfatidil-inositolo (GPI), suggerendo un suo possibile

coinvolgimento nella trasduzione del segnale o nell’adesione cellulare.

LE VARIANTI RARE E GLI ISOLATI GENETICI

Un modo per cercare le varianti rare, ossia varianti che non si sono mai viste, è studiare gli

isolati genetici.

Le caratteristiche di base di un isolato genetico-geografico sono:

Localizzazione geografica isolata (montagna, scarse vie di comunicazione, etc);

▪ Eventuale presenza di una barriera linguistica;

▪ Numero di fondatori non particolarmente elevato;

▪ Numero ridotto di cognomi;

▪ Elevato tasso di endogamia (matrimoni all’interno del paese);

▪ Scarsa emigrazione ed immigrazione (soprattutto di immigrazione)

▪

Gli isolati genetici sono quindi costituiti da popolazioni molto piccole, isolate geograficamente e

con pochi contatti con l’esterno. Per questo motivo queste persone spesso sono quasi tutte

imparentate, hanno un genoma molto simile e quindi è più facile trovare delle variazioni.

Il primo a studiare questi isolati è stato il ricercatore islandese Kári Stefansson , che ha fondato

l’azienda deCODE genetics con l’obiettivo di studiare gli islandesi per tentare, tramite il loro

DNA e i registri genealogici, di creare un database di genomi. In order to build a database of

genomes, deCODE needed blood samples from as many Icelanders as possible, as well as

access to their health records. Parliament granted permission to tap into those records, along

with an exclusive license to assemble, maintain and market the resulting data. Thousands of

citizens donated blood, and many bought shares in deCODE as well. E’