Sindrome ed anticorpi antifosfolipidi

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Definizione

La sindrome da anticorpi antifosfolipidi è una malattia autoimmune sistemica caratterizzata da:

• Trombosi arteriose e/o venose recidivanti.
• Abortività ricorrente.
• Titoli elevati di Ab antifosfolipidi (APL).

La PAPS colpisce il sesso femminile con un rapporto di 2:1 rispetto a quello maschile.

Storia

Nei primi anni dello scorso secolo, la sifilide era un problema importante. Avevano messo a punto dei test per vedere chi tradiva. Dal punto di vista molecolare erano test arretrati. Tuttavia ci sono test non treponemici che ci danno un'idea se il paziente ha la sifilide. Il VDRL si positivizza dopo circa 15 giorni dopo il contagio. Succedeva che il paziente aveva delle manifestazioni cliniche, si faceva il VDRL ed era positivo. In realtà il VDRL è molto sensibile ma molto poco specifico. Va a dosare anticorpi antifosfolipidi che si positivizzano all'inizio della malattia. Ci sono tuttavia pazienti autoimmuni che hanno VDRL alta anche se non hanno la malattia. Nel 1983 viene descritta questa malattia da Hughes, che la chiama sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

Classificazione

È una malattia eterogenea. Dobbiamo identificare 3 sottogruppi:

• APS primaria (PAPS) → Un paziente ha solo la sindrome da APS e non si evidenziano segni clinici o dati di laboratorio caratteristici di altre connettiviti. È la forma più frequente. Possiamo chiamare una APS primitiva solo quando sono passati 5 anni dalla diagnosi e non c'è nessun'altra malattia autoimmune.
• APS secondaria (SAPS) → Nella maggior parte dei casi associata a LES, ma anche ad altre malattie a patogenesi immunologica, quali la sindrome di Sjogren e l'Artrite Reumatoide.
• APS catastrofica → È veramente catastrofica.

Patogenesi

Non è stata ancora del tutto chiarita, tuttavia si ritiene che svolgano un ruolo predisponente sia fattori di ordine genetico, sia anomalie di ordine immunologico e coagulativo quali responsabili dell'evento trombotico.

Aspetti immunogenici

È stata evidenziata l'esistenza di un'aggregazione familiare, nonché di una significativa associazione tra produzione di anticorpi anti-fosfolipidi e leucemia acuta (LA) e alcuni antigeni del MHC. Un polimorfismo a livello del gene della β2GPI, responsabile della sostituzione valina/leucina in posizione 247 del V domain, appare correlato con una maggiore produzione di anticorpi anti-β2GPI.

Anticorpi antifosfolipidi (aPL)

Sono una famiglia eterogenea di specificità autoanticorpi appartenenti alla classe IgG, IgM e IgA. Rivolte verso i fosfolipidi a carica negativa (anionici) e a disposizione esagonale. Questo tipo di anticorpi si ritrova nelle malattie infettive. Invece gli aPL che si riscontrano nelle malattie autoimmuni riconoscono neoepitopi derivanti dall'interazione tra i fosfolipidi anionici e alcune proteine note come “cofattori”. Non sono soltanto contro la molecola fosfolipide, ma anche contro proteine che legano i fosfolipidi per espletare la loro funzione. Di alcune non sappiamo se l'epitopo sia comune.

Anticorpi verso PL anionici

• Cardiolipina (aCL)
• Acido fosfatidico (aPA)
• Fosfatidilinositolo (aPI)
• Fosfatidilserina (aPS)

Anticorpi verso PL a carica neutra

• Fosfatidilcolina (aPC)

Anticorpi verso PL “zwitterionici”

• Fosfatidiletanolamina (aPE)

Anticorpi verso proteine leganti PL

• β2-GPI
• Protrombina
• Annessina V
• Proteina C
• Proteina S
• Chininogeni a basso/alto PM

Dobbiamo avere chiari due concetti: avere un autoanticorpo, come anche nel LES, non vuol dire avere la malattia. Le malattie laboratoristiche sono una chimera che non esiste. Il fatto che ci sia un'anomalia di laboratorio trova un senso nella sindrome clinica. La presenza aPL può esserci in tumori, infezioni ecc. Dire che c'è una sindrome da anticorpi aPL significa che ci sono anche le manifestazioni cliniche.

I tre reperti di laboratorio, che verranno chiesti sono

• Anticardiolipina (aCL) → Nel 1990 veniva dimostrato che requisito indispensabile per l'interazione tra gli anticorpi aCL e la cardiolipina, posta in fase solida, è la presenza di una proteina sierica, la b2-glicoproteina I (β2-GPI), denominata "cofattore" per il ruolo da essa svolto. Sono state quindi avanzate delle ipotesi:
  1. La molecola riconosciuta dagli anticorpi aCL è un antigene complesso i cui epitopi sono presenti sia sui fosfolipidi sia sulla β2-GPI.
  2. β2-GPI aumenta l’affinità di legame tra il fosfolipide e l’anticorpo.
  3. β2-GPI si lega ai fosfolipidi ed esercita una modificazione conformazionale che ne potenziando l’antigenicità.
  4. β2-GPI = reale bersaglio (epitopi criptici).
• Anti-β2-GPI → La β2 – GPI è:
  • Proteina circolante: 50 kDa, concentrazione plasmatica ca. 200 mg/mL
  • Lega i fosfolipidi anionici.
  • Agisce come inibitore naturale del processo trombotico: conversione protrombina a trombina, attivazione cascata intrinseca e della proteina C
  • Promuove la clearance di prodotti di ossidazione, quali oxLDL
  • Composta da 5 domains, ciascuno di circa 60 aminoacidi:
    1. I = principale epitopo per aPL
    2. V = 82 aminoacidi, sequenza (KNKEKK) a carica positiva con cui si lega ai fosfolipidi anionici (cardiolipina, fosfatidilserina)