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Sindrome ed anticorpi antifosfolipidi

Appunti di immunologia clinica: lezione frontale integrata con studio autonomo dal libro di testo di riferimento, dell’Harrison e con articoli di PUB MED.

Ottimo per: preparare l’esame; preparare il test di abilitazione; preparare il concorso nazionale di specializzazione.

Esame di Immunologia clinica docente Prof. A. Afeltra

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• Emofilie → manca solo un fattore.

Dal punto di vista laboratoristico vediamo un aPTT aumentato, per cui ci aspetteremmo che la malattia è emorragica, ma in realtà è

trombotica. Questo perchè i fosfolipidi e le proteine associate sono necessarie come cofattori per la trombosi, ma anche per

l'anticoagulaizone. Se abbiamo aPL, il PL non può svolgere la sua funzione; ma il suo peso in questo bilancio è molto più importante

in senso anticuagulativo, per cui lascia l'equilibrio spostato verso al trombosi.

[In laboratorio è emorragica, in vivo è trombotica]

I PL oltre che nella coagulazione stanno nelle membrane, per cui possono dare una serie di citopenie. La citopenia più importante è la

piastrinopenia. Il pz molto probabilmente è un pz antifosfolipidico se ha un aPTT allungato e piastrinopenia.

Il pz ha un endotelio stressato dal punto di vista ossidativo, è un pz che ha poche piastrine ma poco aggregabili. Ha una via intrinseca

della coagulazione alterata con uno sbilanciamento trombotico.

La trombosi può essere una trombosi arteriosa o venosa che può avvenire in qualunque distretto: TAV, trombosi del tripode, trombosi

di qualunque vaso

Tutte quelle donne che non riescono ad avere una gravidanza fisiologica, che perdono spesso il bambino pare che abbiano una sindrome

da APS legata alla gravidanza, che hanno un anticorpo ancora sconosciuto che non si dosa con il LAC.

Alle donne che hanno questi problemi danno l'eparina.

Manifestazioni ostetrico-ginecologiche.

Ci sono delle ipotesi:

• ß2-GPI placentare antagonizza l'ipercoagulabilità fisiologica in corso di gravidanza ed è in grado di legarsi alla membrana

delle cellule sincizio-trofoblastiche.

• Durante la differenziazione e crescita del trofoblasto, la fosfatidilserina si esternalizza sulla membrana potendo interagire

con aPL circolanti: inibizione della crescita e differenziazione trofoblastica.

• Inibizione della fisiologica attività anticoagulante dell'annessina V che viene “spiazzata” dagli aPL.

Seguono fenomeni ischemici secondari a fenomeni trombotici e alterazioni dei fosfolipidi. Il bambino ha problemi e non riesce a

crescere.

Sembra esistere anche un meccanismo antinfiammatorio. Gli anticorpi antifosfolipidi possono creare un locus infiamamtorio nella

camera gestaizonale. Si sta cercando di capire quale sia il ruolo della terapia steroidea cercando di soppesare la % di peso del locus

infiammatorio, rispetto al fenomeno infiammatorio.

Patogenesi della neuro-APS.

Il coinvolgimento neurologico dell'APS è almeno in parte dovuto al verificarsi di eventi trombotici a livello dei vasi del SNC. Tuttavia,

alcune manifestazioni neurologiche in corso di APS, come la corea, la demenza e altri deficit cognitivi in assenza di lesioni dimostrabili

alla RMN encefalica, sono difficilmente spiegabili sulla base di eventi ischemici. D'altro canto la particolare concentrazione di

fosfolipidi a livello cerebrale fa ritenere possibile che i neuroni e le cellule della glia siano potenziali bersagli diretti degli aPL. Studi

in vitro hanno dimostrato che gli aPL sono in grado di indurre la depolarizzazione dei neuroni. Manifestazioni eccitatorie, come

l'epilessia e la corea, potrebbero essere provocate dalla depolarizzazione delle membrane sinaptiche. Inoltre durante l'apoptosi,

l'esposizione dei fosfolipidi, in particolare la fosfatidilserina, può rappresentare uno stimolo alla produzione degli aPL stessi. È stato

anche osservato che la fosfatidilserina è provvista di un' attività procoagulante diretta.

Una RMN mostra gliosi sottocorticale importante. È un pz multinfartiale che andrà incontro ad una demenza multinfartuale. Essendoci

fenomeni trombotici piccoli e misconosciuti, le sindromi neuropsichiatriche possono essere almeno in grande percentuale iscrivibili a

fenomeni embolici continuati e ricorrenti. Ci può essere danno cerebrale o misto. Gli anticorpi non dovrebbero attraversare la barriera

emato-encefalica. Un embolo va ad occludere e l'occlusione porta ad ischemia, con una piccola plica sottocorticale. Nel momento in

cui ho l'embolia avrò un fenomeno infiammatorio che mi porta ad una alterazione della barriera e se la barriera è alterata vengono

dismessi nella barriera una serie di anticorpi che non ci dovrebbero stare ma che nel LES possono venire prodotti e ci arrivano solo

quando viene lor permesso grazie ad infiammazione. Ad un evento acuto iniziale come la sindrome APS, può conseguire al livello

neuropsichiatrico fenomeni vascolari.

Possiamo avere un quadro di atrofia cerebrale. La gliosi continuativa, fenomeno di continui stroke porta ad atrofia cerebrale.

Aterosclerosi accelerata e rischio cardiovascolare nei pz con LES.

Nel LES: 30% delle morti avviene per CAD, con un RR di 50 tra le donne con età di 35-44 anni; 2/3 degli eventi si verifica prima dei

55 anni.

Un discorso simile si può fare anche nei pz con anticorpi antifosfolipidi. Ci sono molecole come la β2GPI che funzionano e hanno un

effetto sullo stress ossidativo importante. È una parte che dobbiamo conoscere ma non nel particolare.

Two Hit Hypothesis.

La sola positività degli autoanticorpi non è sufficiente per dare una sindrome, ma è vero che sono pz che dismettono una serie di

autoanticorpi, tra cui anche gli antifosfolipidi e questa può rimanere staible. Un autoanticorpo IgG sarà uno più dedicato rispetto ad

una forma IgM, ma non basta per dare la malattia. È necessario che ci sia un secondo colpo che dia la malattia trombotica.

Topi a cui fanno gli aPL si è visto che hanno una serie di cascate trombotiche se si infondono basse dosi di ????. Potrebbe essere vero

il contrario: una ragazza giovane, che fuma, ad un certo punto comincia a produrre gli autoanticorpi antifosfolipidi e comincia la

malattia.

Mimetismo moelcolare.

Un pregressa infezione assomiglia ad una delle nostre cellule, il linfocita B si sbaglia e si fanno autoanticorpi.

Asherson e Shoenfeld hanno dimostrato la presenza di alti livelli di aB2GPI in topi immunizzati con: Clamidia pneumophila,

Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Tossoide tetanico.

Gharavi et al. hanno indotto la formazione di aPL patogeni immunizzando i topi con peptidi sintetici aventi omologia di sequenza per

la proteina di 72 kD dell’Adenovirus, CMV e Bacillus subtilis.

Criteri.

Sono stati formulati dei criteri classificativi clinici e di laboratorio.

Non sono diagnostici, ma classificativi. Ci servono perchè ci aiutano nella diagnosi. L'unico criterio diagnostico clinico è il parete

dell'immunologo. Ci vogliono almeno un criterio clinico e uno di laboratorio.

Criteri clinici.

1. Trombosi vascolare → Uno o più episodi di trombosi (arteriosa, venosa, piccoli vasi) confermata con esami strumentali o

es. istologico (eccetto la trombosi dei vasi superficiali).

2. Patologia della gravidanza.

• Una o più morti fetali > 10 settimana di gestazione (feto normale all'ecografia o all'esame diretto)

• Una o più nascite premature <34 settimana di gestazione (feto morfologicamente normale) per preeclampsia severa,

eclampsia o insufficienza placentare severa

• Tre o più aborti spontanei consecutivi <10 settimana di gestazione (escludere cause anatomiche e ormonali materne e cause

cromosomiche materne e paterne)

La decima settimana è un momento fondamentale della gravidanza. L'aborto, se non ricorrente è un evento che si può considerare

parafisiologico. Dopo la 10° settimana la gravidanza deve essere portata a termine. Prima un aborto è parafisiologico.

Criteri di laboratorio.

1. Lupus Anticoagulant (LAC) → In almeno due occasioni, a distanza di almeno 12 settimane. È un test che valuta una

famiglia di anticorpi. Il test non è immunologico, ma un test biologico. Va vedere un allungamento del test di coagulazione

dovuto alla presenza di un anticorpo e non da una coagulopatia.

2. Anticorpi anticardiolipina di classe IgG o IgM, a medio o alto titolo (>40GPL or MPL, o >99th percentile), in almeno due

occasioni, a distanza di almeno 12 settimane, valutati mediante test ELISA standardizzato

3. Anticorpi antiβ2GPI di classe IgG o IgM, (con titolo >99th percentile), in almeno due occasioni, a distanza di almeno 12

settimane, valutati mediante test ELISA standardizzato

La singola determinazione non è suggestiva di niente. Gli anticorpi si possono positivizzare per un certo tempo. Ci può essere un errore

di laboratorio.

Clinica.

Le trombosi periferiche possono essere venose profonde, superficiali o arteriose. È più semplice avere trombosi dove c'è stasi negli

arti inferiori. Il rischio el pz è embolia polmonare, stroke, la trombosi coronarica è abb difficile, trombosi mesenteriche, trombosi renali.

Ogni distretto può essere colpito.

La livedo reticularis è tipica delle malattie microangiopatiche e della sindrome da APS.

Manifestazioni cliniche all’esordio (%).

• Trombosi venose profonde 31.7

• Trombocitopenia (<100.000 pl.ml) 21.9

• Livedo reticularis 20.4

• Stroke 13.1

• Tromboflebiti superficiali 9.1

• Embolia polmonare 9

• Abortività 8.3

• TIA 7

• Anemia emolitica 6.6

Cause di mortalità.

• Infezioni 21%

• IMA 19%

• Stroke 13%

• Neoplasie 11%

• CAPS 9%

• Embolia polmonare 9%

APS catastrofica (CAPS).

Si tratta di una condizione nella quale si verifica un prevalente coinvolgimento dei piccoli vasi a differenza. Di quanto avviene nell'APS

classica nella quale invece vengono interessati i vasi arteriosi e venosi di grosso calibro. Le caratteristiche cliniche dell'APS catastrofica

sono:

1. evidenza clinica di coinvolgimento di almeno tre organi o apparati: Rene 78%; Polmone 66%; SNC 56%; Cuore 50%; Cute

50%.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia
SSD:
A.A.: 2014-2015

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Gabriel_strife di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Immunologia clinica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Campus biomedico - Unicampus o del prof Afeltra Antonella.

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