Schemi patologia generale

FISIOPATOLOGIA DEL METABOLISMO DEI LIPIDI E DEI

MUCOPOLISACCARIDI

1) LIPOIDOSI: DEF: Gruppo di malattie caratterizzato da errori congeniti del metabolismo, che

comportano la perdita o la deficienza di uno o più enzimi responsabili della degradazione di particolari lipidi.

Essi, pertanto, si accumulano nei tessuti, interferendo con le normali funzioni cellulari.

- forme più gravi: trasmesse come carattere autosomico recessivo e letali, sono spesso dovute ad accumulo di lipidi nei neuroni, provocando

degenerazione nervosa, ma nessun altro danno evidente a livello di altri sistemi;

- forme meno gravi, che causano per lo più una malattia generalizzata, da deposito meno massivo ma diffuso.

a) lipoidosi con accumulo di lipidi normali: sfingolipidosi: accumulo di lipidi

rappresentate soprattutto dalle

contenenti tutti la base sfingosina. caratterizzata dall’accumulo

- Fosfosfingolipidosi o malattia di Niemann-Pick, di sfingomielina, specialmente al livello del fegato e della

milza, causata da deficit di sfingomielinasi. Infatti la sfingomielina si accumula soprattutto nelle cellule fagocitarie del sistema reticolo-

endoteliale (cellule schiumose) concentrandosi in quegli organi che ne sono più ricchi, come fegato e milza, con epatosplenomegalia, cecità e

osservabile sulla retina con l’oftalmoscopio;

ritardo mentale. Segno particolare è la macchia rosso-ciliegia β-galattosidasi,

- Glicosfingolipidosi: a) GM1-gangliosidosi: causata dal deficit di che scindono il galattosio terminale della catena saccaridica

legata alla sfingosina di GM1 (ganglioside monosialico 1). Ciò provoca accumulo di GM1 anche nelle cellule tubulari

del rene, oltre che nel fegato e nella milza.

b) GM2-gangliosidosi: causata dal deficit delle esosoaminidasi lisosomiali A e B, necessarie per idrolizzare la N-acetil-

galattosamina legata alla sfingosina di GM2 (ganglioside monosialico 2). Un esempio di GM2-gangliosidosi è la

sindrome di Tay-Sachs, causata dalla deficienza ereditaria di esosoaminidasi A, che comporta accumulo di GM2 nei

neuroni del SNC e nelle cellule della retina (macchia rosso-ciliegia; cecità). Un altro esempio è la malattia di

Sandhoff, causata da deficienza di esosoaminidasi A e B.

c) Cerebrosidosi o Malattia di Gaucher, causata dal deficit di glucosilceramido idrosilasi e consistente in una fatale

degenerazione cerebrale, splenomegalia e anemia.

d) Malattia di Fabry o angiocheratoma corporis diffusum: glicosfingolipidosi non gangliosidica legata al cromosoma X

e quindi ha la sua piena espressione solo nell’uomo. Dovuta a deficienza dell’enzima α-galattosidasi che provoca

accumulo di ceramide triesoso.

b) lipoidosi con accumulo di lipidi anormali: un esempio è:

malattia autosomica recessiva nella quale si ha un’incapacità nel degradare i lipidi che

alattia di Refsum o atassia polineuritiforme,

- M

contengono acido fitanico, che provoca il loro accumulo. Come dice il nome, è caratt. da polineuropatia con miopatia e atassia cerebellare.

c) leucodistrofie: .

lipoidosi cerebrali che influenzano maggiormente la sostanza bianca

una β-galattosidasi che provoca l’accumulo di un lipide anormale, il

- leucodistrofia globoide o malattia di Krabbe: dovuta a deficienza di

“corpi

galattosil-ceramide, in globoidi” localizzati nel cervello.

così chiamata poiché dovuta all’accumulo nei nervi di un lipide (un

- leucodistrofia metacromatica: sulfatide, a causa della deficienza di

aril-solfatasi) che si colora metacromaticamente di giallo-marrone con il colorante cresil violetto.

2) ALTERAZIONI DELLE LIPOPROTEINE DEL PLASMA:

deficienza familiare di α-lipoproteine

a) malattia di Tangier: per (HDL), che hanno la funzione di rimuovere il colesterolo

LDL in eccesso. Infatti i suoi esteri si accumulano soprattutto a livello delle tonsille, che si presentano con una sovracolorazione arancio o giallo-

grigia al di sopra della normale mucosa rossa. Inoltre, anche le cellule del sistema reticolo-endoteliale risultano ripiene di esteri di colesterolo. Nei

pazienti affetti si riscontra anche neuropatia periferica e spesso manifestazioni vascolari di varia entità.

deficit o assenza di β-lipoproteine

b) acantocitosi: (LDL)

rara malattia autosomica recessiva dovuta a e caratt. da steatorrea (eccesso

di grasso nelle feci, per riassorbimento di acidi grassi rallentato a causa della carente formazione di chilomicroni), debolezza muscolare, strabimo e

protuberanze irregolari o “spine”

disturbi cardiovascolari. Nei soggetti affetti da questa malattia, i globuli rossi presentano sulla loro superficie e

vengono perciò chiamati acantociti. Questo avviene per diminuzione della componente lipoproteica della membrana eritrocitaria.

b) iperlipoproteinemie: dovute a eccesso di lipoproteine. Vi sono 5 tipi:

- tipo I o iperchilomicronemia familiare: rara affezione caratt. da plasma lattescente, xantomi (degenerazioni della pelle di colore

giallastro, dovute ad accumulo di lipidi) e dolori addominali.

- tipo II o iperbetalipoproteinemia (LDL): caratt. da elevata incidenza di aterosclerosi, xantelasmi (depositi di colesterolo giallastri,

localizzati sotto la pelle al di sopra o intorno alle palpebre) e xantomi. Per questo motivo è anche chiamata xantomatosi familiare.

caratt. da aumento sia di β-lipoproteine

- tipo III: che di altri lipidi (colesterolo e trigliceridi), da frequenti lesioni aterosclerotiche e xantomi.

- tipo IV: caratt. da accumulo di VLDL ed è spesso associata a aterosclerosi, obesità e diabete.

- tipo V o dislipemia mista: caratt. segni che consistono nella combinazione variabile di quelli relativi alla iperlipoproteinemia di tipo I e di

tipo IV.

3) MUCOPOLISACCARIDOSI: DEF: anomalie del metabolismo di mucopolisaccaridi =

glicosamminoglicani, cioè catene di disaccaridi (acido uronico + aminozuccheri,

come glucosamina o galattosamina) che si ripetono. Spesso i glicosamminoglicani

sono legati fra di loro per formare proteoglicani (mucoproteine), importanti

elementi strutturali del tessuto connettivo.

I sei tipi di mucopolisaccaridosi principali sono i seguenti:

a) tipo I o malattia di Hurler: detta anche gargoilismo perché caratt. da alterazioni scheletriche (nanismo, grave cifosi e difetti

cranici che conferiscono una caratteristica facies) e da un aumento di grandezza del tessuto connettivale delle labbra, della lingua (macroglossia),

dell’endocardio e delle arterie coronarie (come anche quelle si presentano ingrandite per l’accumulo

del cuore. Infatti, le cellule di molti altri tessuti)

di mucopolisaccaridi acidi specialmente nei lisosomi. Un segno caratt. della malattia è il cronico scolo di muco nasale, di composizione diversa da

quella normale, dovuto ad alterazione delle ghiandole mucipare e all’infossamento della radice del naso (naso a sella). Nelle urine si ha eliminazione

di dermatan-solfato e eparan-solfato nel rapporto 2:1.

b) tipo II o malattia di Hunter: caratt. da manifestazioni simili alla malattia precedente ma meno gravi. La malattia è legata al

cromosoma X, per cui nelle madri eterozigote le cellule saranno “a mosaico”, cioè alcune presenteranno l’accumulo di mucopolisaccaridi altre no. A

differenza della malattia di Hurler, nelle urine si ha eliminazione di dermatan-solfato e eparan-solfato nel rapporto 1:1.

c) tipo III o malattia di Sanfilippo: caratt. soprattutto da nanismo e ritardo mentale, con deformità fisiche meno severe.

d) tipo IV o malattia di Morquio: caratt. soprattutto da nanismo ma non ritardo mentale. I pazienti hanno tipica facies a mascella

prominente, naso corto e bocca larga.

e) tipo V o malattia di Scheie: viene vista come variante della malattia di Hurler, ma con maggiore escrezione urinaria di

dermatan-solfato. Presenta anche irsutismo, retinite pigmentosa e marcata opacità corneale.

f) tipo VI o malattia di Maroteaux-Lamy: è un’altra variante della malattia di Hurler, con maggiore escrezione urinaria di

dermatan-solfato e deformità scheletriche in assenza assoluta di deficit intellettivo.

FISIOPATOLOGIA DEL METABOLISMO DEGLI AMMINOACIDI

Include: - alterazioni del metabolismo degli amminoacidi;

- alterazioni del trasporto degli amminoacidi, sia a livello dei tubuli renali, sia a livello delle cellule della parete intestinale.

In entrambe queste forme (causate da malattie ereditarie, metaboliti nefrotossici endogeni, farmaci nefrotossici) il sintomo

fondamentale è costituito dalla aminoaciduria.

1) ALTERAZIONI DEL METABOLISMO DEGLI AMMINOACIDI:

a) fenilchetonuria: malattia autosomica recessiva da alterazione del catabolismo della fenilalanina, che comporta un

a causa dell’assenza dell’enzima E’

blocco nella ossidazione della fenilalanina a tirosina fenilalanina idrossilasi nel fegato.

caratt. da aumento dei livelli plasmatici di fenilalanina, eliminazione urinaria di fenilalanina, di acido fenilpiruvico e di acido fenillattico (questi

ultimi due prodotti da transaminasi che tentano di ridurre la quantità di fenilalanina presente) e da un ritardato sviluppo mentale (per assenza di

tirosina e per i livelli plasmatici più bassi di tutti gli amminoacidi essenziali, che non permettono una corretta sintesi proteica). Altri segni clinici



spesso presenti sono le lesioni cutanee di tipo eczematoso e pigmentazione ridotta (colorito più chiaro della pelle). La diagnosi è semplice test



con cloruro ferrico: aggiunta di gocce di cloruro ferrico nelle urine. Se diventano verdi-olivastre fenilchetonuria. Un sorprendente effetto

terapeutico si ha con una dieta povera in fenilalanina. dovuta anch’essa ad alterazione del catabolismo della

b) alcaptonuria: rara malattia autosomica recessiva fenilalanina.

Tuttavia, in questo caso, si ha l’assenza dell’enzima che impedisce la conversione dell’acido

acido omogentistico ossidasi, l’acido

omogentistico (catabolita derivante dalla fenilalanina) in acido maleilacetoacetico. Così, omogentistico si accumula nelle

esposte all’aria).

urine, viene ossidato e trasformato in un pigmento nerastro simile alla melanina (colorazione nerastra delle urine In condizioni

normali l’acido omogentistico non viene escreto nemmeno in tracce nelle urine, poiché ha un rapido metabolismo epatico e renale. Si può avere

anche pigmentazione (detta ocronosi) delle cartilagini e di altri connettivi e artrite. Questi altri segni vengono utilizzati per la diagnosi di

alcaptonuria qualora nei soggetti con possibile malattia non sia presente iperpigmentazione delle urine.

2) ALTERAZIONI DEL TRASPORTO DEGLI AMMINOACIDI:

dall’accumulo e dalla formazione di calcoli di

a) cistinuria: malattia autosomica recessiva caratterizzata cistina nel rene,

nell’uretere e nella vescica. La sintomatologia compare di solito nella seconda o terza decade di vita con coliche renali, infezioni ed infine

insufficienza renale. I calcoli ai raggi X si presentano opachi per il loro alto contenuto di zolfo. Il trattamento della cist