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Anche  per  le  cefalosporine  parenterali,  ovviamente,  l’intervallo  di  somministrazione  

varia  in  funzione  dell’emivita  plasmatica.    

-­‐   Prima  e  seconda  generazione  

Farmaci  come  cefonicid  ed  il  non  più  disponibile  cefotetan  (II)  hanno  emivite  piuttosto  

lunghe  (rispettivamente  4,5  ore  e  3,5  ore)  che  ne  permettono  la  somministrazione  ogni  

24  ore  o  ogni  12  ore.  Viceversa,  per  farmaci  dall’emivitia  assai  breve  (0,8  ore)  come  

cefamandolo  e  cefoxitina  (II)  dobbiamo  per  forza  adottare  intervalli  di  4-­‐6  ore  per  poter  

mantenere  concentrazioni  efficaci  per  almeno  60%  del  tempo.  Il  legame  

farmacoproteico  è  variabile,  ma  prevalentemente  elevato,  e  questo  fa  sì  che  la  

distribuzione  tissutale  sia  molto  buona.  Naturalmente,  il  livello  di  antibiotico  al  picco  

che  si  raggiunge  con  questi  farmaci  parenterali  è  assai  superiore  (>  100  mcg/ml,  fino  

anche  a  260  mcg/ml)  a  quello  che  possiamo  ottenere  con  cefalosporine  orali.  

L’escrezione  è  ovviamente  renale  ed  è  richiesto  un  aggiustamento  posologico  congruo  

che  deve  essere  calibrato  sulla  base  di:  

-­‐ Valore  della  clearance  della  creatinina  

-­‐ Emivita  del  farmaco  che  vogliamo  usare  

  -­‐ Terza  e  quarta  generazione  

I  concetti  di  base  non  cambiano.  Per  quanto  riguarda  le  emivite,  abbiamo  un  ceftriaxone  

(III)  che  ha  addirittura  8  ore  di  emivita,  per  il  quale  potremo  senz’altro  pensare  alla  

monosomministrazione  (2  g).  La  cefotaxima  ha  bisogno  di  intervalli  più  ravvicinati  (6-­‐8  

ore)  in  ragione  della  sua  emivita  più  breve  (1  ora).  Per  quanto  riguarda  gli  altri  farmaci  –  

cefoperazone,  ceftazidima  e  cefepima  (IV)  –  l’emivita  è  di  circa  2  ore  e  l’intervallo  di  

somministrazione  può  essere  di  8-­‐12  ore.  Anche  qui,  ovviamente,  saranno  elevati  i  livelli  

al  picco  di  C  .  

max

Cefoperazone  e  ceftriaxone  hanno  anche  un  eccellente  legame  farmacoproteico  (>90%)  

che  ne  garantirà  evidentemente  un’ottima  distribuzione  e  permanenza  tissutale.    

Da  notare  che  ceftriaxone  e  cefoperazone,  oltre  ad  essere  accomunati  da  elevate  

concentrazioni  al  picco  e  da  elevato  legame  farmacoproteico,  condividono  anche  

un’importante  escrezione  biliare  che  rappresenta  un’importante  eccezione  

all’escrezione  prevalentemente  renale  delle  cefalosporine.  Il  cefoperazone,  in  

particolare,  ha  addirittura  il  70%  di  escrezione  biliare.  Il  ceftriaxone  si  attesta  sul  40%.  

Questo  è  importantissimo  in  clinica,  e  non  ci  sorprende  allora  che  questi  due  antibiotici  

siano  spesso  usati  per  il  trattamento  delle  infezioni  biliari  e  colecistiche.  Questa  stessa  

caratteristica,  però,  ha  anche  risvolti  negativi:  specialmente  nel  neonato,  infatti,  soggetto  

nel  quale  bisogna  adottare  dosi  pro  chilogrammo  di  peso  corporeo  più  elevate,  è  

possibile  la  formazione  di  precipitati  a  livello  colecistico.  Il  ceftriaxone,  quindi,  se  usato  a  

lungo,  può  favorire  la  formazione  di  calcoli.    

A  parte  queste  due  eccezioni,  anche  per  questi  farmaci  è  necessario  un  aggiustamento  

posologico  in  relazione  alla  clearance  della  creatinina  e  all’emivita  del  farmaco  in  

questione.    

Penetrazione  nei  liquidi  biologici  

Le  cefalosporine  sono  pur  sempre   -­‐lattamine,  e  quindi  analogamente  alle  penicilline  

β

penetrano  molto  male  nei  santuari  biologici.  Le  cefalosporine,  a  meningi  flogosate,  

difficilmente  vanno  oltre  al  20%  delle  concentrazioni  plasmatiche  nel  liquor.  Questo  non  

  20  

si  discosta  da  quanto  avevamo  osservato  per  le  penicilline,  molecole  estremamente  

idrosolubili.    

Nell’apparato  respiratorio  si  raggiungono  invece  ottime  concentrazioni  in  relazione  alla  

grande  vascolarizzazione  di  questi  distretti,  i  cui  capillari  sono  molto  porosi.  Da  rilevare  

come  cefotaxima  e  ceftriaxone,  farmaci  di  terza  generazione  parenterali,  raggiungano  

concentrazioni  davvero  notevoli  sia  nelle  secrezioni  bronchiali  che  nel  tessuto  

polmonare.  

Per  quanto  riguarda  le  concentrazioni  nel  latte  materno  e  il  passaggio  della  placenta  

valgono  le  stesse  considerazioni  fatte  per  le  penicilline.  

Per  quanto  riguarda  la  penetrazione  nell’umor  acqueo,  bisogna  notare  come  tra  le  

cefalosporine  si  distingua  cefuroxima,  che  raggiunge  concentrazioni  pari  al  10-­‐14%  di  

quelle  plasmatiche.    

  3.  Associazioni  Terapeutiche  

Le  associazioni  di  antibiotici  sono  fondamentalmente  di  due  tipi:  precostituite  ed  

estemporanee.  Di  precostituite  abbiamo  diversi  esempi:  amoxicillina  ed  acido  

clavulanico  (Augmentin),  sulfametossazolo  e  trimetoprim  (Bactrim),  quinupristina  e  

dalfopristina  (Synercid).  Le  associazioni  precostituite  devono  avere  un  loro  razionale  

nel  meccanismo  d’azione,  nelle  caratteristiche  chimico-­‐fisiche  (es:  non  possiamo  

mischiare  un  liposolubile  con  un  idrosolubile!),  nella  farmacologia  clinica.    

Le  associazioni  estemporanee  si  fanno,  per  esempio,  in  caso  di  gravi  infezioni  in  pazienti  

defedati,  laddove  sia  necessario  poter  ottenere  una  copertura  vastissima  su  un  grande  

varietà  di  batteri.  Quando  siamo  di  fronte  ad  un  paziente  immunodepresso  con  infezioni  

gravi,  il  problema  della  terapia  antibiotica  è  di  primo  piano:  questo  perché,  in  genere,  

non  esiste  un  antibiotico  in  grado  di  eliminare  completamente  fino  all’ultimo  battero.  In  

genere,  l’antibiotico  riduce  la  carica  batterica  a  livelli  che  possono  poi  essere  gestiti  dal  

sistema  immunitario.  Questo  non  può  avvenire  nel  paziente  immunocompromesso,  o  

avviene  con  grande  difficoltà.  Ecco  che  allora  in  queste  situazioni,  la  terapia  antibiotica  è  

mirata  alla   eradicazione   del  patogeno,  e  per  raggiungere  questo  obiettivo  possiamo  

ricorrere  ad  associazioni  estemporanee  di  antibiotici.  Quindi,  ricerchiamo  la  somma  

degli  effetti,  il  potenziamento  tra  una  classe  e  l’altra  ed  eventualmente  anche  un  

allargamento  dello  spettro.    

Associazioni  Precostituite  

Parlando  dell’anello   -­‐lattamico,  avevamo  chiarito  come  la  porzione  della  molecola  

β

responsabile  dell’azione  sulla  transpeptidasi  sia  il  carbonio  legato  all’ossigeno  tramite  

doppio  legame.  Avevamo  poi  parlato  delle   -­‐lattamasi,  mettendo  in  evidenza  come  esse  

β

vadano  ad  idrolizzare  proprio  il  legame  tra  carbonio  carbonilico  ed  azoto.  Si  era  detto  

che  un  ipotetico  composto  che  presentasse  una  struttura  con  un  doppio  legame  tra  quel  

carbonio  e  quell’azoto  sarebbe  insensibile  all’azione  delle   -­‐lattamasi,  se  non  addirittura  

β

inibitore,  ma  inattivo  come  antibiotico  in  quanto  incapace  di  acilare.  Avevamo  detto  

anche  che  esistono  composti   -­‐lattamici  utilizzati  proprio  come  inibitori  della   -­‐

β β

lattamasi  e  non  per  la  loro  azione  antibiotica,  cosomministrati  con   -­‐lattamine  molto  

β

attive.  Questi  composti  sono:   acido  clavulanico,  sulbactam,  tazobactam.    

1) Amoxicillina  +  Acido  clavulanico  

  21  

E’  disponibile  per  somministrazione  orale  e  parenterale.  Per  l’uso  orale,  in  Italia  si  

utilizza  la  formulazione  7:1  (amox  :  clav),  che  si  è  dimostrata  ampiamente  sufficiente  a  

coprire  tutte  le   -­‐lattamine  con  l’acido  clavulanico.  Il  rapporto  4:1,  un  tempo  usato  

β

anche  per  l’orale,  oggi  è  rimasto  nell’uso  endovenoso.    

L’augmentin  ha  avuto  un  successo  enorme,  soprattutto  per  quanto  riguarda  la  terapia  in  

comunità.  Gli  Stafilococchi  (purché  non  meticillino-­‐resistenti),  Heamophilus,  

Branhamella,  e  altri  batteri  tipici  delle  infezioni  di  comunità  che  erano  diventati  

resistenti  all’amoxicillina  grazie  alla  produzione  di   -­‐lattamasi,  tornano  ad  essere  

β

sensibili  grazie  all’aggiunta  dell’acido  clavulanico.    

Molto  buono  il  risultato  anche  su  gram  negativi  come  E.  coli,  Proteus,  spesso  

responsabili  di  infezioni  addominali,  e  di  altre  infezioni  sottodiaframmatiche,  oppure  su  

Klebsiella,  responsabile  di  polmoniti  nell’anziano.  Questi  patogeni  erano  diventati  

ampiamente  resistenti  all’amoxicillina,  e  grazie  all’aggiunta  del  clavulanato  siamo  

riusciti  a  recuperarli  nello  spettro  d’azione.    

Tuttavia,  vediamo  che  una  serie  di  batteri  produttori  di   -­‐lattamasi  cromosomiali  (vedi  

β

Pseudomonas)  sono  comunque  resistenti,  e  neanche  il  clavulanico  riesce  a  vincere  

questa  resistenza,  poiché  inefficace  su  quelle   -­‐lattamasi.    

β

Il  razionale  farmacocinetico  deriva  dal  fatto  che  amoxicillina  e  acido  clavulanico  

presentano  un  profilo  farmacocinetico  sostanzialmente  identico.    

2) Ticarcillina  +  Acido  clavulanico  30:1  

Oggi  è  questa  associazione  si  usa  pochissimo.  Questo  perché,  se  negli  anni  ’60  la  

ticarcillina  era  attiva  su  Pseudomonas,  oggi  non  lo  è  quasi  più,  neppure  con  la  copertura  

dell’acido  clavulanico.  

3) Ampicillina  +  Sulbactam  2:1  

È  molto  simile  al  coamoxiclav,  con  la  differenza  che  si  tratta  di  una  preparazione  per  uso  

esclusivamente  parenterale.  E’  un’associazione  che  non  presenta  vantaggi  rispetto  al  

coamoxiclav;  inoltre,  rispetto  al  coamoxiclav,  ampicillina  e  sulbactam  hanno  un  profilo  

farmacocinetico  meno  uniforme:  l’emivita  dell’ampicillina,  per  esempio,  è  più  lunga  

rispetto  a  quella  del  sulbactam.    

4) Piperacillina  +  Tazobactam  8:1  

E’  probabilmente  il  farmaco  più  usato  come  protocollo  di  inizio  terapia  nei  reparti  di  

terapia  intensiva  e  di  Medicina,  in  ragione  rispettivamente  dello  stato  critico  dei  pazienti  

e  della  diffusione  delle  resistenze  antibiotiche.  In  genere  si  somministra  a  posologia  di  4  

grammi  ogni  6  ore,  e  volendo  si  può  ricorrere  alla  strategia  dell’infusione  prolungata  (4  

ore)  per  aumentare  la  %  di  tempo  sopra  alla  MIC.  I  parametri  cinetici  (emivite,  AUC,  %  

di  eliminazione  renale)  sono  abbastanza  simili.  In  tutti  i  tessuti  (soprattutto  muscolo,  

mucosa  intestinale,  appendice  e  e  cute)  si  ottengono  concentrazioni  anche  nettamente  

superiori  alla  MIC,  mentre  il  tessuto  adiposo  e  l’omento  si  coprono  molto  peggio  proprio  

in  virtù  della  loro  composizione  chimica.  Si  migliora  molto  l’attività  su  enterococchi  

(commensali  che  diventano  patogeni  tipici  dei  pazienti  defedati),  MSSA,  E.  cloacae,  E.  

faecalis;  con  P.  aeruginosa  si  soffre  sempre  un  po’.    

Meccanismo  d’azione  

Questi  inibitori   -­‐lattamasici,  sono  inibitori  non  competitivi,  irreversibili  che  utilizzano  

β

un  meccanismo  suicida.  Essi  legano  le   -­‐lattamasi  anche  in  siti  differenti  da  quelli  

β

  22  

utilizzati  per  il  legame  con  penicilline  e  cefalosporine  e  vanno  incontro  a  

frammentazione.  I  frammenti  sono  pronti  a  reagire  formando  legami  covalenti  

irreversibili  con  l’enzima   -­‐lattamasico,  che  risulta  quindi  irreversibilmente  inattivato.  

β

Non  sono  apprezzabilmente  attivi  da  punto  di  vista  antibiotico.    

Spettro  

Come  inibitori   -­‐lattamasici,  sono  attivi  soprattutto  sulle   -­lattamasi  plasmidiche  (S.  

β β

aureus,  E.  coli,  diverse  enterobacteriaceae,  Klebsiella,  Shigella,  Neisseria,  le  plasmidiche  

di  Pseudomonas);    

Le   -­lattamasi  cromosomiche,  espresse  da  Pseudomonas,  Citrobacter,  Serratia,  

β

Enterobacter,  Klebsiella,  non  sono  inibite.  Le  cose  vanno  meglio  per  le   -­‐lattamasi  

β

cromosomiche  di  Moraxella,  Legionella  e  Bacteroides,  che  sono  invece  anch’esse  

sensibili  agli  inibitoti   -­‐lattamasici.    

β

  -­‐Lattamine:  Effetti  Collaterali  

β

Le   -­‐lattamine  sono  molecole  dotate  di  ottime  proprietà  di  tossicità  selettiva:  colpiscono  

β

selettivamente  la  sintesi  della  parete  batterica,  una  struttura  che  non  è  presente  nella  

cellula  eucariotica;  infatti,  con  le   -­‐lattamine  non  è  necessario  attenersi  così  

β

strettamente  ad  un  dosaggio  (come  invece  è  mandatorio  per  gli  aminoglucosidi,  per  

esempio),  e  si  può  salire  un  po’  oltre  la  posologia  raccomandata.  Tuttavia,  esiste  una  

tossicità  primaria  da   -­‐lattamine,  così  come  una  tossicità  secondaria,  quest’ultima  molto  

β

più  importante  e  e  frequente  della  prima.    

La   tossicità  primaria  da   -­lattamine  può  manifestarsi  in  diversi  modi  e,  in  generale,  

β

dipende  dalla  reazione  di  acilazione  che  la  molecola   -­‐lattamica  può  esercitare  al  di  

β

fuori  del  suo  bersaglio  terapeutico.    

-­‐ Sistema  Nervoso  Centrale  

La  tossicità  da   -­‐lattamine  si  manifesta  principalmente  con  episodi  convulsivi  e  

β

psicotici.  Questo  ha  più  probabilità  di  verificarsi  con  meningi  flogosate  e  per  alte  

dosi  di  farmaco,  oppure  quando  la   -­‐lattamina  è  usata  per  via  intratecale  per  

β

trattare  infezioni  del  SNC.  Più  esposti  a  questo  tipo  di  tossicità  sono  i  bambini,  

che  hanno  una  soglia  convulsiva  più  bassa  (infatti  possono  fare  episodi  

convulsivi  anche  semplicemente  perché  hanno  la  febbre).    

-­‐ Sistema  nervoso  periferico  

Le   -­‐lattamine  possono  dare  neuriti  periferiche  con  dolore  e  parestesie  e  una  

β

sindrome  simil-­‐mielite  trasversa.  Questo  è  dovuto  alla  diffusione  dal  sito  di  

inieizione  a  nervi  periferici  che  decorrono  nelle  vicinanze.  Si  può  prevenire  

scegliendo  bene  la  sede  di  iniezione.  

-­‐ Flebiti  e  reazioni  infiammatorie  nel  sito  di  iniezione  

Ancora  una  volta,  dipende  dal  meccanismo  di  acilazione.  Per  evitare  la  flebite  è  

necessario  tentare  di  variare  con  una  certa  frequenza  la  vena  scelta  per  

l’infusione.    

-­‐ Disturbi  gastroenterici  

Quasi  tutti  gli  antibiotici  somministrati  per  via  orale  danno  luogo  a  disturbi  

gastrointestinali:  nausea,  vomito,  diarrea.  

-­‐ Epatotossicità    

Soprattutto  l’acido  clavulanico  può  provocare  un  aumento  di  ALT  e  AST,  

probabilmente  su  base  immunitaria.    

  23  

-­‐ Reazioni  disulfiram-­simili  

Si  hanno  solo  con  i  composti  dotati  di  un  gruppo  metiltiotetrazolico  (3MTT)  in  

posizione  C3,  molti  dei  quali  sono  stati  tolti  dal  commercio  (es:  cefotetan,  

cefamandolo).  Il  disulfiram  è  una  molecola  utilizzata  per  trattare  le  dipendenza  

da  alcol  degli  etilisti.  Agisce  come  inibitore  della  aldeide  deidrogenasi  che  

converte  l’acetaldeide  che  origina  dal  metabolismo  dell’etanolo  in  acido  acetico.  

Il  blocco  dell’aldeide  deidrogenasi  determina  accumulo  di  acetaldeide  e  

conseguente  tossicità  da  acetaldeide,  molto  spiacevole  soprattutto  sul  piano  

cardiovascolare.  Il  gruppo  3MTT  esercita  lo  stesso  effetto  dell’Antabuse  

(disulfiram).    

La   tossicità  cationica  da   -­lattamine   è  un  qualcosa  che  non  si  vede  più,  perché  

β

dipendeva  dal  fatto  che  alcune  preparazioni  molto  usate  in  passato  (penicilline  in  forma  

di  sali  sodici  e  potassici)  determinavano  un  notevole  apporto  di  cationi  e  potevano  

causare  squilibri  elettrolitici  con  mioclonie,  sensorio  obnubilato  e  convulsioni.  Ormai  

queste  preparazioni  non  sono  più  usate.    

La   tossicità  immuno-­mediata  è  molto  importante  e  può  essere  sia  umorale  che  

cellulare.  Le   -­‐lattamine  possono  dare  reazioni  immunomediate  con   tutti  i  meccanismi  

β

di  ipersensibilità:  immediata,  anticorpo-­mediata,  da  immunocomplessi,  DTH.   Lo  

spettro  clinico  delle  manifestazioni  è  molto  variabile:  si  va  da  manifestazioni  lievi  come  

prurito  ed  orticaria,  fino  all’anafilassi.  Quest’ultima  condizione  è  più  frequente  per  le  

penicilline  (1  su  10000)  che  per  le  cefalosporine,  e  la  sensibilizzazione  crociata  si  attesta  

sul  4-­‐15%.  Un  tempo  era  una  situazione  molto  più  comune  perché  si  usavano  molecole  

più  prone  a  dare  questo  tipo  di  effetto  (es:  Penicillina  G)  e  poteva  capitare  che  la  gente  

fosse  sensibilizzata  anche  solo  per  aver  bevuto  latte  di  vacche  trattate  recentemente  con  

penicillina  G  per  una  mastite.    

La  penicillina,  di  per  sé,  non  è  un  antigene,  ma  semmai  un  aptene.  La  struttura  aptenica  

maggiore  della  penicillina  è  il  penicilloile,  che  è  la  forma  di  trasformazione  spontanea  in  

presenza  di  gruppi  aminici  più  rappresentata  (>90%)  nel  nostro  organismo.  La  struttura  

che  funge  da  carrier  è  l’albumina,  proteina  che  lega  in  genere  acidi  deboli,  come  per  

l’appunto  sono  le   -­‐lattamine.  Quindi,  il  penicilloato,  che  è  un  composto  piuttosto  

β

stabile,  legandosi  all’albumina  forma  l’antigene  completo.  Quali  sono  le  possibili  

reazioni?  Abbiamo  detto  che  sono  teoricamente  possibili  tutti  i  tipi  di  ipersensibilità  

secondo  Gell  e  Coombs.    

1. IgE-­mediate  

Orticaria,  manifestazioni  dermatologiche,  eosinofilia,  angioedema,  diarrea,  

bronscospasmo,  anafilassi.  

2. Anticorpo-­mediate    

Emolisi,  trombocitopenia.  

3. Da  immunocomplessi  

Malattia  da  siero  (febbre  da  siero).  

4. DTH  

Dermatite  da  contatto  (es:  gente  che  lavora  alla  produzione  delle   -­‐lattamine).  

β

Prima  abbiamo  detto  che  la  ipersensibilità  crociata  tra  penicilline  e  cefalosporine  si  

verifica  solo  in  un  4-­‐15%  dei  casi.  Questo  si  spiega  con  il  fatto  che  le  cefalosporine,  una  

volta  somministrate  non  vengono  idrolizzate  ad  un  composto  stabile  come  accade  per  le  

penicilline  (penicilloato),  ma  sono  ulteriormente  reidratate.  Quindi,  hanno  una  minore  

possibilità  di  formare  un  antigene  completo  in  quanto  trascorrono  nella  forma  aptenica  

un  tempo  molto  più  limitato.    

 

  24  

Indicazioni  delle   -­‐Lattamine  

β

Le  penicilline  e  le  cefalosporine  sono  molto  usate,  senza  grosse  differenze,  nel  

trattamento  delle  infezioni  delle  vie  respiratorie  superiori  ed  inferiori;  si  usano  

anche  nelle  polmoniti  da  gram  negativi,  in  associazione  ad  altri  agenti  

chemioterapici.    

Nelle  infezioni  osteoarticolari  non  ci  sono  grosse  differenze  tra  penicilline  e  

cefalosporine,  e  in  generale  non  sono  farmaci  eccezionali  a  questa  applicazione  a  

causa  della  loro  scarsa  penetrazione  nel  tessuto  osseo.    

Vanno  bene  per  le  infezioni  di  cute  e  tessuti  molli  (es:  erisipela,  linfangite  

streptococcica),  meno  bene  chiaramente  per  una  cellulite  stafilococcica,  perché  

verosimilmente  sarà  in  giuoco  la  penicillino-­‐resistenza,  se  non  addirittura  la  

meticillino-­‐resistenza.    

Infezioni  chirurgiche  

Infezioni  intraddominali  

Infezioni  intestinali,  soprattutto  le  penicilline.  

Nelle  infezioni  epatobiliari  possono  essere  utili  molecole  come  il  ceftriaxone  che  

hanno  un’ampia  eliminazione  biliare.    

Nell’infezione  da  S.  Typhi  si  possono  usare  le  penicilline.  

Penicilline  e  cefalosporine  sono  utili  presidi  per  le  infezioni  genito-­‐urinarie,  

chiaramente  lasciando  fuori  quelle  causate  da  patogeni  intracellulari  come  clamidie  

e  ureaplasmi.    

Infezioni  ginecologiche.  

Meningiti  (e  non  encefaliti).  

Endocardite  streptococcica  e  enterococcica  (in  quest’ultimo  caso  solo  penicilline,  

perché  le  cefalosporine  sono  inattive  contro  gli  enterococchi).    

Setticemie  

Profilassi  chirurgica  (soprattutto  cefazolina,  shot  singolo).        

 

 

 

 

 

 

 

 

  25  

Aminoglucosidi  

  I.  Storia  

Il  primo  aminoglucoside  scoperto  è  stata  la  streptomicina,  metabolita  secondario  di  

Streptomyces  griseum,  e  dobbiamo  questa  scoperta  a  Selman  Waksman,  o  meglio,  ad  un  

suo  studente.  L’introduzione  della  streptomicina  è  stata  una  novità  epocale,  poiché  ha  

rappresentato  il  primo  vero  farmaco  in  grado  di  curare  la  tubercolosi.    

II.  Classificazione  

Mentre  nel  caso  delle   -­‐lattamine  ci  troviamo  di  fronte  ad  un’incredibile  varietà  di    

β

molecole  sviluppate  per  via  semisintetica  nel  corso  degli  anni,  molte  delle  quali  

importanti  dal  punto  di  vista  clinica  nel  corso  degli  anni  e  anche  nel  presente,  per  gli  

aminoglucosidi  le  molecole  importanti  sono  piuttosto  poche.  Dalla  fine  degli  anni  ’70  

non  sono  stati  introdotti  nuovi  aminoglucosidi.  Questo,  anche  perché  sono  molecole  

relativamente  difficili  da  modificare  con  nuovi  sostituenti:  si  arriva  facilmente  a  perdere  

attività  antibatterica,  legata  ad  un  rapporto  abbastanza  rigido  tra  gruppi  –OH  e  gruppi  

aminici.  

Gli  aminoglucosidi  prevedono  una  struttura  formata  da  un  aminociclitolo  centrale  

(streptidina  o  desossistreptamicina),  cui  sono  legati  due  zuccheri,  neutri  o  basici.    

Abbiamo  due  principali  gruppi:    

-­‐ Derivati  della  streptidina:    

Streptomicina  

Diidrostreptomicina  (rapidamente  ritirata  dal  commercio,  a  causa  della  

ototossicità).  

-­‐ Derivati  della  desossistreptamina:  

Attualmente  utilizziamo  solo  i  derivati  desossistreptaminici  4  e  6  sostituiti,  

poiché  i  4,5  sostituiti  sono  troppo  tossici.  L’unica  eccezione  è  la  neomicina,  per  

uso  topico  intestinale.    

I  4,6  sostituiti  si  dividono  in   naturali  (Gentamicina  ,Tobramicina,  

Kanamicina)   e   semisintetici  (Amikacina,  Netilmicina,  Isepamicina).  

Analizzando  la  struttura  chimica,  vediamo  molti  gruppi  –OH  e  molti  gruppi  –NH  :  

2

questo  ci  fa  capire  subito  che  siamo  di  fronte  a  molecole  molto  idrosolubili  –  ben  più  

delle   -­‐lattamine-­‐  e  polari,  quindi  potremmo  prevedere  un’azione  particolarmente  

β

spiccata  sui  gram  negativi,  poiché  molecole  così  idrosolubili,  relativamente  piccole  e  

policationiche  si  impegnano  facilmente  nei  canali  porinici  situati  nella  membrana  

esterna  dei  gram  negativi,  e  passando  invece  meno  bene  la  parete  dei  gram  positivi.  Una  

riduzione  del  pH  o  in  assenza  di  ossigeno,  però,  questo  meccanismo  di  ingresso  

attraverso  i  canali  porinici  non  è  altrettanto  efficace  e  pertanto  gli  aminoglucosidi  sono  

  26  

poco  attivi  negli  ascessi  e  non  toccano  gli  anaerobi.  Non  sono  assorbibili  per  via  orale,  

quindi  siamo  costretti  a  somministrarli  per  via  parenterale.   Non  hanno  grandi  

problemi  cinetici:   non  sono  legati  alle  proteine  plasmatiche,  non  vengono  

metabolizzati,  vengono  eliminati  per  via  renale  ed  hanno  quindi  emivite  piuttosto  

brevi.  Chiaramente,  trattandosi  di  farmaci  così  idrosolubili   non  sono  assorbibili  dal  

tratto  GI  e  pertanto  sono  riservati  all’esclusivo  uso  parenterale.  Come  accade  non  di  

rado  per  gli  antibiotici  (vedi  alcune  rifamicine),  l’assenza  di  biodisponibilità  orale  può  

costituire  il  razionale  per  l’impiego  di  alcune  molecole  come  antibatterici/disinfettanti  

per  uso  topico  intestinale  (per  esempio  per  trattare  le  sindromi  da  contaminazione  

batterica  del  tenue,  o  la  diarrea  del  viaggiatore).  Tra  gli  aminoglucosidi,  abbiamo  infatti  

la   neomicina,  molecola  che  viene  usata  in  associazione  alla  bacitracina  (Bimixin)  

proprio  per  questo  scopo.     Meccanismo  d’azione  

Gli  aminoglucosidi  agiscono  sulla  sintesi  proteica.  In  particolare,  essi  agiscono  sull’unità  

ribosomiale  minore,  la  30S.  La  presenza  dell’aminoglucoside  determina:  

-­‐ Blocco  dell’iniziazione  

-­‐ Blocco  della  traslazione  e  terminazione  prematura  della  sintesi  

-­‐ Incorporazione  di  aminoacidi  non  corretti  e  quindi  produzione  di  proteine  

anomale  

Questo  meccanismo  d’azione  sarebbe  evidentemente  più  batteriostatico  che  battericida,  

se  non  che  gli  aminoglucosidi  sono  fortemente  battericidi.  L’azione  battericida  si  può  

spiegare  con  la  produzione  di  proteine  anomale,  ma  anche  con  l’effetto  chelante  che  gli  

aminoglucosidi  hanno  nei  confronti  dei  cationi  bivalenti  (es:  calcio,  magnesio)  e  causano  

alterazioni  della  membrana  batterica,  portando  alla  morte  del  microrganismo.    

Come  si  accennava,  l’ingresso  all’interno  della  cellula  batterica  è  un  po’  particolare  e  si  

sviluppa  in  più  fasi.  In  una  prima  fase  –  ostacolata  dai  cationi  bivalenti  -­‐  una  piccola  

quota  del  farmaco  entra  nella  cellula  batterica  per  diffusione  passiva,  dopodiché,  

legandosi  al  ribosoma,  il  farmaco  dereprime  i  sistemi  di  trasporto  attivo  per  cui  aumenta  

l’uptake  di  farmaco  all’interno  della  cellula  batterica.  Il  problema  è  che  tali  sistemi  attivi  

sono  ossigeno-­‐dipendenti  e  pertanto  l’anaerobio  non  riesce  a  concentrare  a  sufficienza  

l’aminoglucoside  all’interno  della  cellula.  

Spettro  Antimicrobico  

Come  si  diceva,  essendo  farmaci  dotati  di  una  spiccata  idrosolubilità,  sono  attivi  

essenzialmente  sui   gram  negativi,  e  ne  coprono  un  gran  numero,  compresi  gram  

negativi  difficili  come  Pseudomoas  aeruginosa,  Acinetobacter,  Citrobacter,  Providencia,  

Serratia.  Providencia  e  Serratia  sono  in  genere  sensibili  solo  all’amikacina,  però.  L’unico  

gram  positivo  che  può  essere  compreso  nello  spettro  è  lo   stafilococco,  purché  sia  

meticillino-­‐sensibile,  perché  l’MRSA  è  notoriamente  polichemioresistente.  Quindi,  in  

sostanza,  gli  aminoglucosidi  hanno  rappresentato  il  principale  presidio  per  il  

trattamento  delle  infezioni  da  Gram  negativi,  anche  difficili.  Sono  passati  in  secondo  

piano  negli  anni  ’80  quando  sono  stati  introdotti  i  fluorochinoloni,  ancora  più  attivi.  

Recentemente,  però,  gli  aminoglucosidi  sono  tornati  nuovamente  alla  ribalta  come  

antibiotici  da  associare  estemporaneamente  alle   -­‐lattamine  per  trattare  le  infezioni  nei  

β

pazienti  defedati  qualora  ci  sia  di  mezzo  Pseudomonas  aeruginosa.    

Streptococchi  ed  enterococchi   sono  ampiamente  resistenti,  con  MIC  molto  elevate.  

90

Se  utilizziamo  una   -­‐lattamina  insieme  ad  un  aminoglucoside,  otteniamo  un’azione  

β

  27  

sinergica  sui  gram  positivi  perché  la   -­‐lattamina  provoca  la  perdita  di  integrità  della  

β

parete  batterica  e  l’aminoglucoside  può  così  penetrare  più  efficacemente.    

Resistenza  agli  aminoglucosidi  

La  resistenza  agli  aminoglucosidi  è  principalmente  causata  dalla  produzione  di  enzimi  

che  modificano  l’antibiotico.  Si  tratta  di  un  sistema  di  resistenza  molto  efficace  poiché  gli  

enzimi  modificanti  si  localizzano  nel  citosol  e  sono  pronti  a  ricevere  le  poche  molecole  di  

aminoglucoside  che  entrano  nella  EDP  (la  prima  fase,  passiva,  dell’ingresso  degli  

1

aminoglucosidi  nella  cellula)  e  modificando  la  struttura  delle  molecole  impediscono  che  

esse  si  leghino  ai  ribosomi,  evento  che  porterebbe  alla  derepressione  dei  sistemi  di  

trasporto  attivo  che  mediano  la  EDP .  Si  tratta  di  tre  famiglie  enzimatiche:  

2

acetiltransferasi,  fosfotransferasi  e  adeniltransferasi  (nucleotidiltransferasi).   Le  

acetiltransferasi  agiscono  sui  gruppi  aminici,  mentre  fosfotransferasi  e  adeniltrasnferasi  

agiscono  sui  gruppi  ossidrilici,  e  le  modificazioni  possono  riguardare  sia  l’aminociclitolo  

(streptidina  o  desossistreptamina)  che  gli  zuccheri  che  vi  sono  legati.  Il  meccanismo  più  

importante  è  la  fosforilazione,  che  comporta  una  completa  inattivazione  delle  molecole:  

si  conoscono  diverse  fosfotransferasi  con  diversa  specificità  di  substrato  per  gli  

aminoglucosidi.  Il  sito  critico  per  la  fosforilazione  è  il  3’-­‐OH  e  le  molecole  che  ne  sono  

sprovviste  (es:  gentamicina)  non  possono  quindi  essere  inattivate  con  questo  sistema.  

La  nucleotidilazione  non    è  un  meccanismo  frequentissimo  e  anche  qui  si  conoscono  

diversi  enzimi  in  grado  di  agire  su  più  punti  della  molecola.  La  N-­‐acetilazione  può  

avvenire  sui  gruppi  aminici  in  posizione  3,  2’  e  6’:  si  tratta  di  modificazioni  non  

necessariamenta  inattivanti  e,  per  di  più,  alcuni  farmaci  acetilati  in  particolari  posizione  

possono  inbire  altri  enzimi  modificatori.    

La  scoperta  di  questo  meccanismo  di  resistenza  ha  spinto  i  chimici  a  tentare  di  

proteggere  i  gruppi  aminici  e  ossidrilici  sensibili  mediante  l’aggiunta  di  sostituenti.  Così  

sono  nate  molecole  semisintetiche  come   l’amikacina  ( derivata  dalla  Kanamicina),  

l’isepamicina   (derivata  dalla  gentamicina)  e  la  netilmicina   (derivata  dalla  sisomicina).  

Tuttavia,  c’è  un  limite  alla  nostra  possibilità  di  coprire  questi  gruppi,  e  se  lo  superiamo  

perdiamo  l’attività  antibatterica.  Già  i  semisintetici  sopra  elencati,  per  esempio,  hanno  

una  battericidia  più  lenta  rispetto  a  molecole  come  gentamicina,  kanamicina  e  

tobramicina.  Tuttavia,  l’amikacina  è  il  più  attivo  degli  aminoglucosidi  proprio  in  ragione  

della  sua  elevata  resistenza  gli  enzimi  inattivanti.  La  netilmicina,  invece,  è  molto  

interessante  poiché  presenta  il  profilo  di  sicurezza  migliore.    

Altri  meccanismi  di  resistenza  sono:  

-­‐ Modificazione  della  30S  

Questa  è  importante  soprattutto  per  streptomicina,  perché  basta  una  singolo  

mutazione.  Per  altri  composti,  invece,  sono  necessarie  più  mutazioni.  

Potenzialmente  è  un  meccanismo  che  conferisce  elevata  resistenza,  ed  è  stato  

osservato  in  Pseudomonas,  che  produce  una  proteina  simile  al  16S  rRNA.    

-­‐ Alterazione  della  permeabilità  di  membrana  

E’  un  meccanismo  che  determina  la  resistenza  naturale  degli  anaerobi;  

modificazioni  del  patrimonio  porinico  acquisite  non  sono  un  meccanismo  molto  

importante  di  resistenza,  in  genere.    

  Farmacocinetica  

 

La  farmacocinetica  degli  aminoglucosidi  è  lineare:  aumentando  le  dosi  

aumentano  il  picco  e  l’AUC.    

  28  

Come  abbiamo  detto,  si  tratta  di  molecole  idrosolubili,  dotate  di  biodisponibilità  

orale  insignificante  e  quindi  somministrate  esclusivamente  per  via  parenterale  

con  l’eccezione  dell’uso  particolare  della  neomicina.  La  natura  policationica,  la  

elevata  idrosolubilità  e  le  dimensioni  di  queste  molecole  ci  fanno  intuire  che  il  

volume  di  distribuzione  sia  sostanzialmente  limitato  all’acqua  extracellulare:  la  

distribuzione  tissutale  è  ottima,  ma  gli  aminoglucosidi  non  hanno  accesso  alle  

cellule  eucariotiche.  Gli  aminoglucosidi  hanno  una  distribuzione  di  tipo  

asimmetrico:   si  concentrano  eccezionalmente  bene  in  alcuni  organi,  come  

corticale  renale  e  ottavo  paio  di  nervi  cranici;  molto  bene  si  distribuiscono  anche  

al  pericardio,  alle  sinovie,  al  peritoneo  e  alla  pleura;  in  altri  organi,  come  

l’apparato  respiratorio,  raggiungono  concentrazioni  variabili  che  possono  essere  

anche  superiori  a  quelle  plasmatiche.  Gli  aminoglucosidi  non  tendono  a  

concentrarsi  nella  bile.  Scarsa  la  penetrazione  nell’umor  acqueo,  nel  secreto  

prostatico  e  nel  tessuto  osseo.    

 

Il  legame  farmacoproteico  è  inferiore  al  5%  per  tutte  le  molecole  aminoglucosidiche.  

Questo  comporta  una  grande  disponibilità  di  farmaco  attivo  ma  anche  una  notevole  

velocità  di  eliminazione,  dato  che  tale  processo  avviene  per  via  renale  per  filtrazione  

glomerulare  (anche  se  un  15%  dell’antibiotico  filtrato  viene  riassorbito).  Essendo  

farmaci  idrosolubili  sono  metabolicamente  stabili  e  non  vengono  metabolizzati  a  livello  

epatico.  Le  emivite,  adottanto  un  modello  bicompartimentale,  non  superano  infatti  le  2  

ore  e,   in  caso  di  insufficienza  renale  arrivano  a  circa  90-­100  ore,  proprio  in  virtù  

della  grande  importanza  della  clearance  renale  e  della  scarsissima  rilevanza  della  

clearance  epatica.  Adottando  un  modello  tricompartimentale,  invece,  osserviamo  come,  

ad  una  prima  fase  di  distribuzione  rapida  ed  ad  una  seconda  fase  di  eliminazione  con  

emivita  di  circa  2  ore,  segua  una  terza  fase  di  lento  rilascio  da  particolari  organi  che  può  

portare  ad  un  decadimento  delle  concentrazioni  plasmatiche  con  una  emivita  terminale  

che  può  arrivare  alle  100  ore.  Questi  organi,  dai  quali  gli  aminoglucosidi  ritornano  

lentamente  in  circolo,  sono  per  esempio  l’ottavo  paio  di  nervi  cranici,  l’orecchio,  la  

corticale  renale.  questa  osservazione  risulta  essere  molto  importante  se  pensiamo  che  

gli  aminoglucosidi,  essendo  farmaci  attivi  contro  i  gram  negativi,  sono  frequentemente  

impiegati  in  pazienti  anziani  o  comunque  immunocompromessi,  che  difficilmente  

avranno  una  normale  clearance  della  creatinina.  Già  a  50  anni  la  clearance  della  

creatinina  non  è  più  130  ml/min,  ma  circa  80  ml/minuto  (se  va  bene).  Quindi,  in  questi  

casi  si  rischia  di  avere  una  fase  di  eliminazione  molto  prolungata  e  contraddistinta  da  

concentrazioni  elevate  di  aminoglucoside.  Ora,  siccome  la  farmacodinamica  è  

concentrazione-­‐dipendente,  ma  la  tossicità  è   tempo-­dipendente,   un  aggiustamento  

posologico  è  essenziale,  e  può  essere  indicato  il  monitoraggio  delle  concentrazioni  

terapeutiche,  soprattutto  in  pazienti  anziani,  defedati,  tutti  i  casi  di  riduzione  della  

funzionalità  renale,  pazienti  con  fibrosi  cistica  che  sono  tipici  utilizzatori  degli  

aminoglucosidi.    

Gli  aminoglucosidi  sono   rapidamente  battericidi   (ricordiamo  però  che  netilmicina,  

isepamicina  e  amikacina  sono  meno  rapidi  degli  altri)  e  il  loro  effetto  è   concentrazione  

dipendente,  e  quindi  il  parametro  che  ci  interessa  è  il  rapporto  C /MIC,  che  deve  

max

essere  intorno  a  10.   Qui  bisogna  fare  una  piccola  osservazione:  attualmente  si  ritiene  

che  il  limite  di  MIC  per  la  chemiosensibilità  sia  4  mg/L  (cioè,  perché  un  patogeno  sia  

sensibile  deve  avere  una  MIC  di  aminoglucoside  inferiore  a  4mg/L).  In  realtà,  si  tende  

molto  a  sovrastimare  la  sensibilità  agli  aminoglucosidi:  si  considerano  sensibili  patogeni  

che  sono  ben  al  di  là  di  4  mg/L  come  MIC,  e  in  questi  casi  siamo  ampiamente  nella  

resistenza,  perché  è  raggiungere  picchi  10  volte  superiori  a  questi  valori  è  infattibile.    

  29  

  Ma  attenzione:  se  il  nostro  picco  supera  certi  valori  si  entra  nelle  concentrazioni  

tossiche.  Quindi  noi  dobbiamo  stare  in  equilibrio  tra  due  esigenze:  ottenere  un  picco  

elevato  ed  evitare  di  raggiungere  concentrazoni  tossiche.  Per  questo  spesso  si  ricorre  

all’intramuscolo  o  all’infusione  endovena  lenta.  Oggi  si  è  soliti  somministrare  l’intera  

dose  in  un’unica  somministrazione  giornaliera,  anche  perché  in  questo  modo  abbiamo  la  

stessa  efficacia  terapeutica  ma  otteniamo  concentrazioni  a  valle  inferiori  nell’intervallo  

di  somministrazione,  e  quindi  rischiamo  molto  meno  la  tossicità:  si  è  dimostrato  

chiaramente  che  in  questo  modo,  per  esempio,  possiamo  somministrare  gli  

aminoglucosidi  per  periodi  più  lunghi  prima  che  compaiano  segni  di  nefrotossicità.    

Un  altro  aspetto  importante  è  il   dosaggio:  amikacina  e  kanamicina  vanno  a  

15mg/kg/die,  mentre  per  le  altre  molecole  si  sta  sui  3-­‐5  mg/kg/die.  Nel  neonato  le  dosi  

pro  chilo  sono  leggermente  superiori.  

Tossicità  da  Aminoglucosidi  

La  tossicità  immuno-­‐mediata  non  esiste.  Abbiamo  però  tre  tipi  di  tossicità  primaria:  

-­‐ Nefrotossicità  

-­‐ Ototossicità  

-­‐ Blocco  Neuromuscolare  

Quelle  che  ci  interessano  maggiormente,  poiché  tranquillamente  riscontrabili  nella  

pratica  clinica,  sono  la  nefrotossicità  e  la  ototossicità.    

La  tossicità  neuromuscolare  non  è  molto  rilevante  sul  piano  clinico,  ma  è  abbastanza  

paradigmatica  per  quanto  attiene  al  meccanismo  generale  della  tossicità  da  

aminoglucosidi.  La  paralisi  neuromuscolare  è  dovuta  alla  inibizione  pre-­‐sinaptica  della  

liberazione  della  acetilcolina,  che  si  realizza  attraverso  il  chelaggio  degli  ioni  calcio  da  

parte  degli  aminoglucosidi:  infatti,  per  trattare  questo  effetto  collaterale,  si  usa  una  

soluzione  di  calcio.  È  una  situazione  che  si  può  verificare  in  pazienti  che  sono  stati  

curarizzati,  oppure  in  pazienti  miastenici.  Un  ulteriore  meccanismo  può  risiedere  nel  

blocco  del  recettore  post-­‐sinaptico  dell’acetilcolina.    

L’otossicità  è  particolarmente  pericolosa  poiché  non  facilmente  reversibile.  Se  si  crea  un  

danno  citotossico  alle  cellule  sensoriali  dell’apparato  cocleare,  esse  non  saranno  

facilmente  sostituibili.  Questo  si  vede  bene  nei  pazienti  che,  trattati  in  passato  con  

aminoglucosidi,  necessitano  poi  di  ulteriori  trattamenti.  In  questi  pazienti  la  soglia  di  

ototossicità  non  è  la  stessa  della  popolazione  generale,  ma  sarà  più  bassa.  Come  per  la  

nefrotossicità,  non  ci  sono  molecole  che  presentino  da  questo  punto  di  vista  un  profilo  di  

sicurezza  nettamente  migliore:  forse  la   netilmicina  è  relativamente  sicura  per  l’VIII  

paio  di  nervi  cranici.  Il  meccanismo  della  ototossicità  sembra  da  ricercare  in  un  danno  

a  carico  delle  cellule  della  stria  vascolare,  deputate  al  mantentimento  nell’endolinfa  di  

un  rapporto  Na/K  inverso  a  quello  della  perilinfa  e  del  sangue.  È  stato  proposto  un  

danno  genotossico  a  carico  del  DNA  mitocondriale,  che  porterebbe  al  venir  meno  della  

fosforilazione  ossidativa  nelle  cellule  della  stria  vascolare,  con  carenza  di  ATP  e  

disfunzione  dei  sistemi  di  pompaggio  degli  ioni  potassio  e  sodio.  Per  la  gentamicina,  

inoltre,  si  conosce  un  meccanismo  mediato  da  un  suo  metabolita  tossico,  capace  di  

sequestrare  il  calcio  e  bloccare  i  canali  del  calcio:  gli  antiossidanti  fornirebbero  una  

protezione  da  questo  meccanismo.  Comunque  sia,  le  alterazioni  riscontrabili  sono  un  

danno  alle  cellule  cocleari  che  parte  dalla  base  della  coclea  (sensori  delle  alte  frequenze)  

e  una  degenerazione  analoga  a  carico  delle  cellule  della  macula  e  della  cupola.  Fattori  di  

rischio  per  la  ototossicità  sono:   dose  giornaliera  e  cumulativa,  durata  della  terapia  

ed  eventuale  cosomministrazione  con  altri  farmaci  ototossici.  Attenzione  anche  alle  

concomitanti  infezioni  dell’orecchio  interno.    

  30  

La  nefrotossicità  è  importante  anche  perché,  essendo  gli  aminoglucosidi  eliminati  

essenzialmente  per  via  renale,  questo  può  essere  un  meccanismo  che  porta  ad  un  

ulteriore  diminuzione  del  numero  di  nefroni  funzionanti  in  pazienti  con  clearance  della  

creatinina  già  abbassata.  Come  abbiamo  detto,  gli  aminoglucosidi  hanno  la  prerogativa  

di  una  distribuzione  asimmetrica  con  un  particolare  accumulo  a  livello  della  corticale  

renale  e  lento  rilascio.  Questo  accumulo  può  essere  davvero  ingente  (centinaia  di  mg/kg  

di  tessuto).  Anche  il  riassorbimento  tubulare  gioca  un  ruolo  fondamentale.  Il  

meccanismo  prevede  un  iniziale  legame  con  i  fosfolipidi  di  membrana.  A  questo  punto,  

l’aminoglucoside  –  che  non  passa  le  membrane  cellulari  eucariotiche  -­‐  viene  

internalizzato  con  l’aiuto  di  una  proteina  chiamata  megalina;  nella  cellula,  

l’aminoglucoside  va  ad  interagire  chimicamente  con  bersagli  vari,  quali  acidi  nucleici,  

mitocondri,  lisosomi:  ne  consegue  un’inibizione  delle  fosfolipasi    lisosomiche  e  

citosoliche  e  la  denaturazione  di  diversi  organuli  cellulari.  Nel  tubulo  prossimale  si  

verifica  una  disfunzione  dei  meccanismi  di  trasporto  ionico  poiché,  in  carenza  di  ATP,  il  

gradiente  della  pompa  sodio-­‐potassica  è  fortemente  ridotto.  Il  nefrone  coinvolto  va  

incontro  a  chiusura  reninica  (vasocostrizione  dell’arteriola  afferente  mediata  

dall’angiotensina  II)  che  scatta  quando  la  macula  densa  percepisce  una  riduzione  della  

concentrazione  salina  nel  liquido  che  le  arriva.  Tuttavia,  la  lesione  renale  tende  a  

riparare  molto  rapidamente  se  il  trattamento  è  durato  massimo  7-­‐8  giorni.    

Indicazioni  

Gli  aminoglucosidi  sono  indicati  in  una  serie  di  infezioni  sostenute  da  gram  negativi,  

Pseudomonas  o  da  S.Aureus.  L’antibiotico  di  scelta  per  le  infezioni  da  patogeni  

particolarmente  difficile  (Pseudomonas,  Serratia,  enterobacter)  dovrebbe  essere  la  

gentamicina,  ma  solo  quando  antibiotici  dotati  di  migliore  profilo  di  sicurezza  non  siano  

risultati  efficaci.  Ultimamente  stanno  recuperando  una  buona  parte  dei  campi  di  

impiego  che  erano  stati  loro  sottratti  dai  fluorochinoloni:  la  resistenza  a  questi  ultimi,  

però,  cresciuta  esponenzialmente  subito  dopo  la  loro  introduzione  negli  anni  ’80,  ha  

portato  ad  un  ritorno  importante  agli  aminoglucosidi.  

-­‐ Infezioni  respiratorie  da  Gram  negativi  (Klebsiella,  Pseudomonas,  

Moraxella,  Haemophilus…)  

-­‐ Infezioni  urinarie  da  gram  negativi  (E.  coli,  Proteus,  Serratia,  Enterobacter,  

Pseudomonas…)  

-­‐ Sepsi  da  gram  negativi  

-­‐ Infezioni  intraddominali  

-­‐ Infezioni  chirurgiche   (se  sono  stati  aperti  i  visceri)  

-­‐ Endocarditi  da  gram  negativi  

-­‐ Tularemia    

-­‐ Peste  

-­‐ Infezioni  della  cute   (Gentamicina  per  uso  topico  con  o  senza  betametasone)  

 

 

 

 

 

 

 

  31  

Macrolidi  e  Ketolidi  

 

Sono  farmaci  molto  importanti  poiché  si  utilizzano  soprattutto  per  il  trattamento  delle  

infezioni  respiratorie.  Il  capostipite  dei  macrolidi  è  il  macrolide  naturale   eritromicina,  

oggi  sempre  più  spesso  soppiantata  dai  macrolidi  semisintetici  per  una  serie  di  motivi  

che  vedremo.  Altri  macrolidi  naturali  sono:  

-­‐ Spiramicina,   ancora  molto  usata  in  ambito  odontoiatrico  

-­‐ Josamicina  (16C),  ancora  usata  per  le  infezioni  respiratorie  

-­‐ Oleandomicina    

-­‐ Midecamicina  (16C)  

Molto  importante  sono  però  oggi  i   macrolidi  semisintetici,   alcuni  dei  quali  molto  usati:  

-­‐ Claritromicina,   molto  usato,  per  esempio  nell’eradicazione  di  H.  pylori.  

-­‐ Azitromicina  ,   un  azalide  molto  usato.  

-­‐ Rokitamicina  (16C)  

-­‐ Roxitromicina  

-­‐ Fluritromicina  

-­‐ Miocamicina  (16C),  molto  usata  in  Toscana  anche  per  una  questione  

“territoriale”  (è  prodotta  dalla  Menarini).    

I  macrolidi  naturali  sono  comparsi  sulla  scia  dell’eritromicina,  scoperta  negli  anni  ’50,  

mentre  i  semisintetici  sono  nati  successivamente  come  tentativo  di  far  fronte  alla  scarsa  

biodisponibilità  orale  dei  macrolidi  naturali.  ILa  struttura  macrolattonica  consiste  infatti  

in  un  anello  macrociclico  a  14,  15  o  16  (spiramicina,  josamicina,  midecamicina,  

rokitamicina,  miocamicina)  membri,  corredata  anche  da  residui  glicidici  basici  e  neutri  

legati  in  varia  posizione.  Tale  struttura  presenta  grossi  problemi  di  asorbimento  per  via  

orale.  Pertanto,  la  stessa  eritromicina  deve  essere  formulata  come  estere  per  poter  

avere  una  certa  biodisponibilità  orale:  essa  infatti  viene  degradata  nello  stomaco  in  

forma   emichetalica   o   spirochetalica,  e  in  questo  modo  la  sua  biodisponibilità  non  

supera  il  15%.  Pertanto,  gli  esteri  hanno  rappresentato  per  anni  l’unica  soluzione  a  

questo  problema,  con  tutti  gli  aspetti  scomodi  che  li  caratterizzano  (necessità  di  essere  

attivati  ad  opera  delle  esterasi).  Negli  anni,  l’uso  dei  semisintetici  si  è  particolarmente  

affermato  poiché  queste  molecole  hanno  una  buona  biodisponibilità  orale  e  un  migliore  

profilo  farmacocinetico.  Inoltre,  i  semisintetici  sono  nati  a  metà  degli  anni  ’80  come  

farmaci  con  la  prerogativa  dell’utilizzo  per  le  infezioni  respiratorie  e  sono  stati  per  

questo  molto  utilizzati.    

Azitromicina   possiede  un  anello  macrociclico  a  15  membri,     contenente  un  atomo  di  

azoto  metilato  in  posizione  9alfa.   Roxitromicina   possiede  una  lunga  catena  laterale.  

Fluritromicina   ha  un  atomo  di  fluoro  in  posizione  C8.   Claritromicina   ha  un  gruppo  

metossilico  in  posizione  7.  Sono  tutte  modifiche  della  parte  “alta”  della  molecola,  proprio  

quella  stessa  parte  che  va  incontro  a  degradazione  a  pH  acido.  Sono  quindi  tentativi  di  

proteggere  dalla  degradazione  quelle  aree,  allo  scopo  di  migliorare  la  biodisponibilità  

orale.    

Alla  fine  degli  anni  ’90  la  ricerca  si  è  spostata  su  molecole  diverse  ( chetolidi),  in  cui  uno  

dei  due  zuccheri  era  sostituito  con  una  funzione   3-­cheto,  come  la   telitromicina,  dotata  

anche  di  un  gruppo  metossilico  in  posizione  6  che  previene  l’emichetalizzazione.  

Queste  modificazioni  ha  aumentato  la  stabilità  in  ambiente  acido,  ha  aumentato  la  

potenza  nei  confronti  dei  gram  positivi,  ha  superato  in  parte  i  problemi  di  resistenza  e  

ha  migliorato  l’azione  di  inibizione  della  sintesi  proteica,  che  è  poi  il  meccanismo  

  32  

d’azione  di  questi  farmaci.  Il  miglioramento  dell’azione  sui  ribosomi  e  la  maggiore  

stabilità  alle  pompe  di  efflusso  e  alle  forme  di  resistenza  MLS,  sono  generati  dalla  catena  

aromatica  laterale.  

L’emivita  dei  chetolidi  è  piuttosto  lunga  (10  ore),  il  metabolismo  è  epatico  (CYP3A4  e  

altri  sistemi  microsomiali),  l’escrezione  è  biliare.  Il  dosaggio:  800  mg  qd.  

   Tuttavia,  i  chetolidi  in  realtà  hanno  subito  alterne  vicende:  la  telitromicina  è  

praticamente  fuori  dal  commercio,  e  le  circostanze  ricordano  molto  quelle  che  si  

verificarono  per  la  talidomide,  nel  senso  che  fu  usato  uno  studio  effettuato  sulla  base  di  

dati  falsi.  Per  quanto  riguarda  la   cetromicina,  è  possibile  che  venga  approvata  in  tempi  

abbastanza  rapidi.    

Gli  effetti  collaterali  dei  chetolidi  più  comuni  sono:    

-­‐ Nausea,  vomito,  diarrea  

-­‐ Colite  associata  agli  antibiotici  

-­‐ Turbe  visive  (molto  raro)  

-­‐ Allungamento  del  cQT   Azione  

I   macrolidi   interferiscono   con   la   sintesi   proteica   della   cellula   procariotica   mediante   il  

legame   con   la   subunità   ribosomiale   maggiore   50S,   in   particolare   con   l’rRNA   23S.   Il  

macrolide   causa   l’inibizione   dell’allungamento   della   catena   aminoacidica   mediante  

l’inibizione   dell’attività   peptidil-­transferasica   che   trasferisce   l’aminoacido   legato   al  

tRNA  alla  catena  peptidica  nascente  –  meccanismo  simile  a  quello  del  cloramfenicolo.  I  

macrolidi   agiscono   inoltre   inibendo   la   traslocazione   delle   subunità   riibosomiali   e,  

secondo   alcuni,   possono   anche   causare   la   dissociazione   prematura   del   tRNA   dalla  

subunità  50S.  Quindi,  un’azione  che  si  sviluppa  su  almeno  tre  aspetti  della  traduzione.  

La   telitromicina  ha  un  vantaggio:  mentre  l’eritromicina  è  attiva  solo  sul  quinto  dominio  

dell’rRNA   23S,   la   telitromicina   agisce   anche   sul   secondo   dominio.   Pertanto,   ha   una  

possibilità   di   doppio   legame   sulla   subunità   50S,   quindi   maggiore   potenza.   Inoltre,  

possedendo   due   siti   di   legame,   è   più   protetta   dalle   mutazioni   a   carico   di   un   sito  

recettoriale,  perché,  qualora  se  ne  alteri  uno,  ve  ne  è  sempre  un  secondo,  e  una  doppia  

mutazione   è   un   evento   più   raro.   Telitromicina,   quindi,   è   attiva   anche   nei   casi   di  

macrolido-­resistenza.    

 Chiaramente,   allora,   i   macrolidi   sono   farmaci   prevalentemente   batteriostatici,   o  

semmai   dotati   di   lenta   battericidia.   I   macrolidi   naturali   hanno   inoltre   un’azione  

tempo   dipendente,   mentre   quelli   semisintetici   mostrano   un   effetto  

concentrazione-­dipendente.   Quindi,   oltre   a   differenze   di   ordine   cinetico,   abbiamo  

anche   differenze   di   ordine   farmacodinamico.     Questo   dato   è   abbastanza   recente   ed   è  

stato   rifiutato   a   lungo   soprattutto   dai   gruppi   di   ricerca   americani.     È   stato   però  

ampiamente   dimostrato,   in   modelli   animali,   che   i   macrolidi   semisintetici   hanno  

un’azione   strettamente   concentrazione-­‐dipendente:   la   stessa   dose   giornaliera   di  

macrolide  semisintetico  è  molto  più  efficace  se  somministrata  in  un’unica  volta  piuttosto  

che  a  piccole  dosi  più  ravvicinate.  Quindi,  il  parametro  che  a  noi  interessa  è  il   C /MIC.    

max

L’arrivo   dei   macrolidi   semisintetici   hanno   rivoluzionato   la   terapia   delle   infezioni  

respiratorie.    

Spettro  antimicrobico  

Lo  spettro  antimicrobico  dei  macrolidi  è  tipicamente  rivolto  fondamentalmente  ai  gram  

positivi   (ricordiamo   che   sono   molecole   liposolubili)   ,   con   allargamenti   ad   alcuni   gram  

  33  

negativi   e,   in   alcuni   casi,   anche   ad   alcuni   anaerobi.   I   macrolidi   naturali   sono   molecole  

liposolubili,   e   ancora   di   più   lo   sono   i   macrolidi   semisintetici,   da   qui   la   loro   azione   sui  

gram  positivi.  Essendo  farmaci  che  penetrano  ottimamente  le  cellule  eucariotiche,  sono  

attivi  anche  nei  confronti  dei  patogeni  intracellulari.    

Vediamo  quindi  compresi  nello  spettro:  

-­‐ Cocchi  gram  positivi,  sia  aerobi  che  anaerobi.    

S.   pneumoniae,   S.   pyogenes   (β-­‐emolitico   responsabile   delle   faringotonsilliti),   S.  

aureus;  Peptococcus,  Peptosptreptococcus.  

-­  Bacilli  gram  positivi  aerobi  ed  anaerobi.  

Listeria,  Gardnerella,  B.  anthracis;  Clostridium  sp.  

-­‐ Cocchi  gram  negativi  

Neisseria,  Moraxella  

-­‐ Bacilli  gram  negativi  aerobi  e  anaerobi  

Heamophilus  (in  genere  più  presente  nei  portatori  di  BPCO  e  nei  fumatori,  perché  cresce  

benissimo   in   presenza   di   tabacco,   che   agisce   proprio   come   un   fattore   di   crescita),  

Legionella,  Bordetella;  Campylobacter.  

-­‐ Altri  

Mycoplasma   pneumoniae,   Chlamydia   (oggi   non   causa   quasi   più   tracomi,   bensì   uretriti  

aspecifiche,   che   hanno   sostituito   in   buona   parte   la   gonorrea,   e   la   polmonite   atipica),  

Rickettsia,   Treponema   pallidum,   Toxoplasma   gondii,   M.   avium.     Ricordiamo   infine  

l’attività   contro   Helicobacter   pylori,   aerobio   facoltativo   e   intracellulare   facoltativo:   la  

claritromicina   è   impiegata   nel   regime   terapeutico   di   prima   linea,   perché   è   in   grado   di  

raggiungere  il  patogeno  anche  quando  si  annida  dentro  alle  cellule.  La    

Resistenza  

Un  primo  meccanismo  di  resistenza  ai  macrolidi  è  rappresentato  dalle   pompe  di  

efflusso,  codificate  da  geni   mefA.  In  questo  caso,  le  pompe  di  efflusso  non  sono  

alimentate  da  forze  motrici  ioniche  come  nel  caso  delle  pompe  che  estrudono  i  

fluorochinoloni,  ma  sono  ATP-­‐dipendenti.  Le  pompe  di  efflusso  conferiscono  una  

resistenza  di  basso  livello:  le  MIC  non  salgono  eccessivamente,  arrivano  di  solito  a  1-­‐2  

mg/L,  e  se  pensiamo  che  i  macrolidi  semisintetici  possono  tranquillamente  arrivare  –  a  

dosi  standard  –  a  concentrazioni  tissutali  anche  nell’ordine  di  10  mg/L,  capiamo  che  

questo  tipo  di  resistenza  è  facilmente  superabile  con  tali  composti,  ma  non  con  

eritromicina,  che  non  presenta  la  stesse  ottime  caratteristiche  di  liposolubilità  e  

distribuzione  tissutale.    

Il  meccanismo  più  importante  nel  determinismo  della  resistenza  ai  macrolidi  è  invece  la  

modifica  del  recettore.    È  codificata  da  geni  denominati   ErmB  e  può  essere  

costitutiva  o  inducibile.   La  distinzione  tra  resistenza  costitutiva  ed  inducibile  è  un  po’  

evanescente:  la  resistenza  costitutiva  è  quella  che  il  batterio  dimostra  fin  dal  primo  

incontro  con  l’antibiotico,  ed  inducibile  è  quella  resistenza  che  viene  fuori  durante  la  

terapia.  In  realtà,  quindi,  la  differenza  è  molto  sottile.  Questo  punto  è  importante,  perché  

molto  aziende  hanno  fatto  leva  sul  fatto  che  i  macrolidi  a  16  atomi  hanno  una  resistenza  

inducibile  a  differenza  di  quelli  a  14  atomi  che  ce  l’hanno  costitutiva,  e  questo  viene  

spacciato  per  un  vantaggio  terapeutico.  In  realtà,  capiamo  bene  che  basta  una  prima  

  34  

passata  di  antibiotico  per  far  sì  che  la  resistenza  inducibile  emerga.   Si  tratta  di  una  

resistenza  di  tipo   MLS  (Macrolidi  –  Lincosamidi  –  Streptogramine  B),  in  quanto  le  

metilasi  che  la  determinano  agiscono  metilando  un  bersaglio  comune  a  queste  classi  di  

farmaci,  determinando  quindi  resistenza  crociata.    

Con  l’avvento  dei  semisintetici,  i  macrolidi  sono  passati  dal  ruolo  di  farmaco  alternativo  

alle   -­‐lattamine  in  pazienti  con  ipersensibilità,  a  farmaci  di  prima  scelta  nella  terapia  

β

delle  infezioni  respiratorie.  Questo  ha  causato  una  crescita  abbastanza  rapida  delle  

resistenze.  Negli  anni  cavallo  tra  fine  anni  ’80  e  inizio  anni  ’90,  la  resistenza  di  S.  

pyogenes  era  intorno  al  3-­‐8%  (teniamo  conto  che  un  antibiotico  che  ha  resistenza  

minore  al  10%  su  un  dato  batterio  è  considerato   antibiotico  di  scelta).  Fino  all’inizio  

degli  anni  ’90,  quindi,  i  macrolidi  erano  antibiotici  di  scelta  nel  trattamento  delle  

faringotonsilliti  da  pyogenes.  Adesso,  invece,  siamo  stabili  su  un  30-­‐40%  di  resistenza  di  

S.  pyogenes,  con  picchi  anche  molto  elevati.  Pertanto,  i  macrolidi  non  sono  più  antibiotici  

di  prima  scelta.  Tuttavia,  è  anche  vero  che  S.  pyogenes  fa  resistenza  mediante  il  sistema  

delle  pompe  di  efflusso:  quindi,  se  riuscissimo  ad  avere  un  antibiotico  che  raggiunga  

elevate  concentrazioni  tissutali,  potremmo  ipotizzare  un  dimezzamento  dei  livelli  di  

resistenza  (15%).  Ciò  non  vale  per  S.  pneumoniae,  che  ha  resistenze  su  livelli  del  40%.  

Laddove  siano  state  usate  molto  le  streptogramine  (Francia,  Asia,  territori  francesi…)  S.  

Pneumoniae  ha  resistenze  superiori  al  90%,  con  induzione  di  resistenza  MLS  tramite  

geni   Erm.   In  genere,  poi,  se  S.  pneumoniae  è  sensibile  alle  penicilline  è  sensibile  anche  ai  

macrolidi,  altrimenti,  se  è  intermedio  o  resistente  alle  penicilline,  è  molto  probabile  la  

resistenza  crociata.  Pertanto,  oggi,  l’uso  dei  macrolidi  per  le  infezioni  respiratorie  si  è  

fortemente  ridotto.    

Negli  USA  la  resistenza  è  prevalentemente   Mef,  mentre  in  Europa  siamo  

prevalentemente   Erm.    

  Farmacocinetica  

Si  assumono  per  via  orale;  eritromicina  esiste  in  formulazione  endovenosa  ma  si  usa  

molto  poco.  Azitromicina  e  claritromicina  possono  essere  usati  per  via  endovenosa,  

quindi  si  può  fare  switch-­‐therapy:  ci  comincia  per  via  endovenosa  in  ospedale  e  si  

largamente  continua  per  via  orale.  In  genere,  però,  i  macrolidi  si  usano  in  comunità  e  

pertanto  la  via  più  utilizzata  è  quella  orale.  La   biodisponibilità  inferiore  al  30%  di  

eritromicina  non  esterificata  viene  migliorata  notevolmente  da  claritromicina  (55%)  e  

azitromicina  (37%),  che  era  ciò  che  ci  aspettavamo  da  questi  nuovi  macrolidi  

semisintetici.    

Le   emivite  variano  considerevolmente.  Se  con  eritromicina  si  va  da  1,5  a  3  ore,  con  i  

semisintetici  si  sono  ottenute  modificazioni  inattese:  claritromicina  ha  4-­‐5  ore  di  

emivita,  mentre  azitromicina  addirittura  40  ore.  Infatti,  azitromicina  viene  venduta  in  

confezioni  da  3  compresse  da  500  mg:  se  ne  assume  una  al  giorno  per  tre  giorni,  

dopodiché  il  farmaco-­‐accumulo  risultante  è  sufficiente  per  coprire  una  settimana  di  

trattamento,  infatti  vediamo  che  nei  tessuti  (osso  compreso)  l’azitromicina  mantiene  

per  diversi  giorni  una  concentrazione  terapeutica.    

Posologie:  

Eritromicina:  250  mg  qid  

Claritromicina:  500  mg  bid  

Azitromicina:  500  mg  qd  

  35  

Sono  farmaci   metabolizzati  dal  CYP450  e  danno  pertanto  molte  interazioni.  

L’eliminazione  renale  assume  un  ruolo  marginale  (3-­‐40%),  mentre  molto  più  cospicua  è  

l’eliminazione  fecale:  40-­‐80%.    

Essendo  farmaci  liposolubili,  non  occupano  solo  l’acqua  extracellulare,  ma  anche  quella  

intracellulare,  entrano  largamente  nelle  cellule.  Se  per  eritromicina  nei  tessuti  si  

raggiungono  concentrazioni  non  superiori  a  3  volte  quelle  sieriche  contemporanee,  con  

claritromicina  e  azitromicina  si  può  arrivare  addirittura  a  7  o  30  volte,  rispettivamente.  

Questo,  perché  tali  molecole  sono  fondamentalmente  molto  liposolubili  e  penetrano  

incredibilmente  bene  all’interno  dei  tessuti:  sono  detti  proprio  per  questo  “ farmaci  

tissutali”.  In  particolare,  c’è  uno  speciale  tropismo  per  l’apparato  respiratorio,  fatto  che  

ha  giustificato  l’impiego  estensivo  che  si  è  fatto  (  e  si  fa)  di  questi  farmaci  per  le  infezioni  

respiratorie.    

Per  i  macrolidi,  inoltre,  è  descritto  un  comportamento  molto  interessante.  Essi,  infatti,  si  

una  volta  nel  sangue   si  concentrano  all’interno  dei  polimorfonucleati,   raggiungendo  

conentrazioni  pari  anche  a  200  volte  quelle  plasmatiche  (azitromicina).   I  

polimorfonucleati,  quindi,  li  accumulano  al  proprio  interno  e,  una  volta  raggiunto  il  sito  

di  infezione  –  verso  il  quale  essi  sono  richiamati  dagli  stimoli  chemiotattici  –  li  liberano  

sotto  lo  stimolo  del  batterio.  Questo  fa  sì  che  al  livello  dei  tessuti  sede  di  infezione  i  

macrolidi  si  concentrino  particolarmente  bene.  Infatti,  se  si  vanno  a  misurare  le  

concentrazioni  nei  tessuti  infetti  e  in  quelli  normali,  si  può  constatare  effettivamente  

una  notevole  differenza.    

Il  legame  farmacoproteico  è  elevato  (65-­‐90%)  per  eritromicina,  piuttosto  buono  per  

claritromicina  (65-­‐70%,  quindi  rilevante)  e  scarso  per  azitromicina,  12-­‐50%.    

Effetti  Collaterali  

Gli  importanti  effetti  collterali  dei  macrolidi  sono  quelli  di  tipo   gastrointestinale   e  

l’epatotossicità.    

Tra  gli   effetti  gastroenterici  sono  da  ricordare  diarrea,  nausea  e  vomito.  Questi  effetti  

sono  tipici  degli  antibiotici  somministrati  per  via  orale,  poiché  il  farmaco  entra  in  

contatto  con  il  microbiota  intestinale  causandone  una  alterazione  qualitativa  e  

quantitativa.  In  più,  però,  abbiamo  il  dolore  addominale:  questo  si  ha  perché  

l’eritromicina  aumenta  i  livelli  di   motilina,  un  ormone  deputato  al  controllo  della  

peristalsi;  ciò  causa  aumento  della  motilità  intestinale  e  conseguente  sensazione  

dolorosa  di  spasmo.  Questo  effetto  è  talmente  marcato  che  l’eritromicina  è  stata  usata  a  

lungo  come  stimolante  della  peristalsi  nei  pazienti  che,  in  seguito  ad  operazioni  

chirurgiche  sull’addome,  vanno  transitoriamente  in  ileo  adinamico.  Esistono  anche  

tentativi  farmacologico  di  utilizzare  molecole  correlate  all’eritromicina  (motilidi)  per  

stimolare  il  transito  gastrointestinale.    

L’epatotossicità  è  molto  rara  ed  è  più  o  meno  sui  livelli  di  quella  data  dal  coamoxiclav.  Il  

meccanismo  risiede  nella  struttura  della  molecola  e  nella  sua  itnerferenza  con  il  sistema  

del  citocromo  P450.  L’eritromicina  possiede  infatti  due  zuccheri  (L-­‐cladinosio  e  D-­‐

desosamina)  legati  in  posizione  3  e  5,  che  agiscono  come  due  bracci  chelanti.  Cosa  

chelano?  I  gruppi  eme  del  CYP450.  Quindi,  abbiamo  una  grande  varietà  di  interazioni  

farmacologiche:  esse  si  verificano  sicuramente  con  eritromicina,  molto  più  raramente  

con  claritromicina  e  sono  virtualmente  assenti  con  azitromicina  e  con  i  macrolidi  a  16  

atomi  –  cioè,  josamicina,  spiramicina,  midecamicina,  rokitamicina,  miocamicina.  Da  

quando  conosciamo  bene  i  meccanismi  di  epatossicità,  l’eritromicina  è  sempre  meno  

  36  

usata  e  la  troleandomicina  è  stata  addirittura  ritirata  dal  commercio.  La  telitromicina  

aveva  una  tossicità  intermedia  tra  quella  di  eritromicina  e  quella  di  claritromicina.    

Interazioni  ben  documentate  per  eritromicina:  

-­‐ Teofillina  

-­‐ Ciclosporina  

-­‐ Carbamazepina  

-­‐ Terfenadina  

Poi  ve  ne  sono  di  più  rare  o  dubbie:  

-­‐ Warfarin  

-­‐ Contraccettivi  orali  

-­‐ Clozapina  

-­‐ Digossina  

-­‐ Benzodiazepine  

-­‐ Lovastatina  

-­‐ Glibenclamide  

-­‐ Metilprednisolone  

-­‐ Zidovudina  

Cioè,  in  pratica,  tutti  farmaci  metabolizzati  dal  CYP3A4,  che  viene  inibito  dalla  

eritromicina:  le  concentrazioni  di  tali  farmaci  aumentano  potendo  determinare  

fenomeni  tossici.  

Altri  effetti  collaterali  sono:  

-­‐ Reazioni  di  ipersensibilità  

-­‐ Allungamento  del  QTc:  i  macrolidi  possono  scatenare  torsioni  di  punta.    

Infine,  ricordiamo  l’ototossicità.  È  un  effetto  raro,  se  ne  sono  documentati  51  casi,  

relativi  a  quando  si  utilizzava  l’eritromicina  per  via  endovenosa.  L’ototossicità  si  era  

manifestata  con  tinnito  e  sordità  transitoria.  Non  è  quindi  un  effetto  da  riportare  come  

caratteristico  dei  macrolidi.  

  Indicazioni  

-­‐ Infezioni  respiratorie  basse  ed  alte  

E’  l’uso  più  importante  che  si  è  fatto  dei  macrolidi.  

 

-­‐ Infezioni  cutanee  

Perché  sono  attivi  nei  confronti  dei  gram  positivi.    

 

-­‐ Infezioni  odontoiatriche  

Sia  la  spiramicina  che  la  claritromicina  rappresentano  farmaci  di  scelta  per  l’uso  

odontoiatrico.    

 

-­‐ Infezione  da  Helicobacter  pylori  

Il  protocollo  di  eradicazione  prevede  in  prima  linea  claritromicina,  amoxicillina  e  

inibitori  di  pompa.  La  claritromicina  è  attiva  contro  l’Helicobacter  perché  lo  

riesce  a  raggiungere  all’interno  delle  cellule  quando  esso  vi  si  rifugia.    

 

-­‐ Diarrea  da  Campylobacter  

  37  

-­‐ Infezioni  sessualmente  trasmesse  

   

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  38  

Glicopeptidi  

 

 

Introduzione  

I  glicopeptidi  sono  farmaci  di  importanza  notevole  in  chemioterapia  antimicrobica.  

Avevamo  già  incontrato  i  glicopeptidi  quando  avevamo  presentato  le  caratteristiche  

generali  degli  antibiotici,  ed  in  particolare  avevamo  classificato  i  glicopeptidi  tra  quegli  

antibiotici  dotati  di  battericidia   tempo-­dipendente   (insieme  alle   -­‐lattamine,  ai  

β

monobattami  e  ai  macrolidi  naturali).  Quindi,  anche  per  i  glicopeptidi  il  parametro  che  a  

noi  interessa  è  il   T>MIC,   cioè  quanto  a  lungo  sono  mantenute  concentrazioni  anche  di  

poco  superiori  alla  MIC  durante  l’intervallo  di  somministrazione.  Pertanto,  parametri  

cinetici  importanti  per  quanto  riguarda  i  glicopeptidi  sono  le   emivite  e  la  

concentrazione  alla  valle  (presumendo  comunque  che  quelle  al  picco  siano  di  molto  

superiori  alla  MIC).    

I  glicopeptidi  furono  scoperti  negli  anni  ’50  nel  contesto  di  uno  screening  a  largo  spettro  

che  era  in  corso  in  quegli  anni  per  identificare  nuovi  metaboliti  secondari  di  specie  

batteriche  per  un  possibile  uso  clinico.  La  vancomicina  fu  ben  presto  identificata  come  

metabolita  secondario  dello   Streptomyces  orientalis,   e  già  nel  1956  veniva  utilizzata  in  

clinica.    Essa  produceva  degli  eclatanti  successi  nel  trattamento  delle  infezioni  da  specie  

gram  positive  resistenti  alle  penicilline,  in  primis  gli  Stafilococchi.  In  quegli  anni  non  

erano  ancora  disponibili  la  meticillina  e  le  isoxazolil-­‐penicilline,  e  la  vancomicina  

rappresentava  un  validissimo  presidio  terapeutico.  Aveva  però  il  difetto  di  essere,  in  

quegli  anni,  ancora  abbastanza  impuro  e  questa  impurità  determinava  un’amplificazione  

degli  effetti  collaterali  intrinseci  alla  molecola.  Con  l’introduzione  di  nuove  molecole  sia  

β-­‐lattamiche  (es:  penicilline  isossazoliche,  cefalosporine  resistenti  alle  penicillinasi)  che  

non,  per  molti  anni  si  è  riusciti  a  contrastare  la  penicillino-­‐resistenza  senza  dover  

ricorrere  alla  vancomicina.  Tra  gli  anni  ’70  e  gli  anni  ’80,  però,  ha  fatto  la  sua  comparsa  il  

problema,  oggi  più  che  mai  preoccupante,  della   meticillino-­resistenza  degli  

stafilococchi.   In  sostanza,  sono  comparsi  ceppi  di  stafilococchi  con  mutazioni  a  carico  

delle  PBP  completamente  resistenti  alle  molecole   -­‐lattamiche.  In  casi  del  genere  non  

β

c’entra  quindi  la  produzione  di  enzimi   -­‐lattamasici;  in  questo  contesto,  i  glicopeptidi  

β

sono  tornati  in  auge  poiché  attivi  nei  casi  di   meticillino-­‐resistenza.  Questo,  perché  –  

come  vedremo  –  essi  non  agiscono  sulle  PBP,  bensì  direttamente  sul  dimero  D-­‐Alaninico,  

tant’è  che  la  principale  causa  di  resistenza  ai  glicopeptidi  è  proprio  la  sostituzione  di  una  

delle  due  D-­‐Ala  con  una  D-­‐Serina  o  con  un  D-­‐Lattato.    

Quindi,  la  ricerca  proseguì  e  si  isolò  la   teicoplanina   dal  brodo  di  coltura  di  Actinoplanes  

teichomyceticus.    

  39  

Classificazione  e  

Azione  

La  chimica  è  come  sempre  molto  importante,  poiché  nella  chimica  risiede  la  relazione  

struttura-­‐attività  biologica  delle  molecole.    

Come  possiamo  qualificare  i  glicopeptidi  dal  punto  di  vista  chimico?  Si  tratta  di  una  

struttura   oligopeptidica  con  7  elementi  aminoacidici:  la  struttura  di  base  è  quindi  un  

eptapetide.   Questa  struttura  di  base  presenta  al  suo  interno  almeno  tre  strutture  

ciclizzate:  infatti,  tra  l’aminoacido  in  posizione  2  e  quello  in  posizione  4  si  viene  a  creare  

un  anello  per  ciclizzazione  tra  gruppo  aminico  e  carbossilico;  ugualmente,  una  struttura  

ciclica  si  crea  tra  l’aminoacido  in  posizione  4  e  quello  in  posizione  6,  e  così  pure  tra  

l’aminoacido  in  posizione  5  e  quello  in  posizione  7.  Vi  sono  poi  alcuni  antibiotici  –  del  

gruppo  della   avoparcina  –  che  presentano  un’ulteriore  struttura  ciclica  che  si  viene  a  

formare  tra  l’aminoacido  in  posizione  1  e  quello  in  posizione  3,  e  sono  pertanto  dotati  di  

quattro  strutture  cicliche  anziché  tre.  Possiamo  quindi  affermare  che  esistano  

glicopeptidi  triciclici  e  glicopeptidi  tetraciclici.  Cinque  di  questi  sette  aminoacidi  sono  

costanti,  ma  gli  aminoacidi  in  posizione  1  e  3  variano:  per  cui  essi  saranno  differenti  a  

seconda  che  il  glicopeptide  considerato  sia  un  derivato  della   vancomicina,   della  

ristocetina   o  della   avoparcina.   Nella  figura  sopra,  gli  aminoacidi  varianti  sono  colorati  

in  viola.  Nonostante  tutte  queste  notazioni,  necessarie,  di  carattere  chimico,  le  molecole  

glicopeptidiche  di  cui  disponiamo  per  l’uso  clinico  come  chemioterapici  antimicrobici  

sono  soltanto  due:  la   vancomicina  (che  presenta  asparagina  e  metilisoleucina  in  

posizione  3  ed  1)   e  la   teicoplanina  (derivato  dell’avoparcina,  dotata  di  due  para-­

idrossifenilglicine).   Nessun  derivato  ristocetinico  ha  raggiunto  l’applicazione  clinica.  

La  struttura  oligopeptidica  così  configurata  viene  ad  assumere  una  morfologia  a  tasca  se  

vista  in  maniera  tridimensionale,  e  viene  denominata   aglicone.  Il  nome  deriva  dal  fatto  

che  a  questo  nucleo  peptidico  sono  aggiunti   sostituenti  glicidici  (da  qui  il  nome  di  

glicopeptidi).  Questi  zuccheri  variano  da  una  molecola  all’altra  e  sono  in  genere  zuccheri  

neutri  o  aminozuccheri.  La   vancomicina   ha  come  sostituenti,  legati  all’aminoacido  in  

posizione  4,  un   D-­Glucosio   e  una   D-­Glucosamina.   Per  la   teicoplanina   abbiamo  un   D-­

mannosio   e  due   D-­glucosamine  legati  in  posizioni  diverse.  Nel  caso  della  teicoplanina  

abbiamo  poi  dei  residui  di   acidi  grassi   con  catene  alifatiche  di  varia  lunghezza   che  

configurano  le  diverse  isoforme  di  teicoplanina:  infatti,  la  teicoplanina  che  viene  

  40  

somministrata  ai  pazienti  è  il  risultato  di  una  fermentazione  microbica  portata  avanti  

dall’Actinoplanes  teichomyceticus  con  successiva  estrazione  dal  brodo  di  fermentazione  

di  una  serie  di  derivati.  L’Actinoplanes  teichomyceticus  produce  la  struttura  della  

teicoplanina  base,  priva  di  residui  di  acidi  grassi,  ma  anche   cinque  isoforme  

(denominate  TA  1-­‐5)  dotate  di  una  componente  lipidica.  Pertanto,  se  volessimo  essere  

2

fino  in  fondo  corretti  nella  nostra  terminologia,  dovremmo  definire  la  teicoplanina  come  

lipoglicopeptidico.    

I  glicopeptidi,  prevedibilmente,  sono  strutture  di  elevato  peso  molecolare.  La  

vancomicina  si  attesta  intorno  ai  1450  Da,  mentre  la  teicoplanina  base  pesa  più  o  meno  

1500  Da.  Le  isoforme  della  teicoplanina  dotate  di  componente  lipidica  arrivano  

tranquillamente  a  1800  Da.  Queste  caratteristiche  la  dicono  lunga  sulle  capacità  di  

passaggio  delle  biomembrane:  se  somministrati  per  via  orale  hanno  una  biodisponibilità  

trascurabile  (1-­‐2%).  Questa  caratteristica,  unitamente  all’attività  sui  gram  positivi,  

rappresenta  il  razionale  dell’impiego  di  questi  antibiotici  per  talune  infezioni  del  tratto  

gastrointestinale,  per  esempio  per  la  colite  da  Clostridium  difficile  in  alternativa  al  

metronidazolo.  Sempre  in  relazione  all’elevato  peso  molecolare  di  queste  molecole,  

possiamo  aspettarci  che  non  siano  in  grado  di  attraversare  agevolmente  i  canali  porinici  

presenti  sulla  membrana  esterna  dei  gram  negativi,  e  pertanto  saranno  scarsamente  

attivi  nei  confronti  di  tali  batteri  quando  essi  sono  nella  loro  interezza  anatomica.  Infatti,  

i  glicopeptidi  mostrano  in  vitro   attività  pressoché  esclusiva  sui  gram  positivi,  aerobi  

ed  anaerobi,  e  pertanto  sono  indicati  per  il  trattamento  delle  infezioni  sostenute  da  

questi  patogeni.  

Veniamo  quindi  ad  illustrare  l’attività  antimicrobica  dei  glicopeptidi.  L’azione  dei  

glicopeptidici  si  basa  sulla  formazione  di   legami  ad  idrogeno  tra  alcuni  residui  

aminoacidici  dell’aglicone  ed  il  dimero  D-­‐Alaninico,  una  delle  strutture  più  rilevanti  dal  

punto  di  vista  reattivo  nella  molecola  peptidoglicanica.    

Il  legame  tra  glicopeptide  e  dimero  D-­‐Alaninico  impedisce  l’interazione  di  quest’ultimo  

con  la  catena  penta-­‐glicinica  della  catena  peptiglicanica  nascente,  cosicché  la  reazione  di  

transpeptidazione  non  può  avere  luogo  e  i  crosslinks  non  possono  essere  formati  per  

ingombro  sterico.  Per  questo  tipo  di  azione,  quindi  è  coinvolta  solo  la  porzione  

oligopeptidica.  Inoltre,  l’ingombro  sterico  inibisce  anche  la  reazione  di  

transglicosilazione,   quel  processo  fondamentale  per  l’accrescimento  in  senso  lineare  

della  molecola  peptidoglicanica  mediante  la  formazione  del  legame  tra  unità  di  acido  N-­‐

acetil-­‐muramico  e  N-­‐acetil-­‐glucosamina.  Quindi,  in  definitiva  l’effetto  a  livello  dei  

processi  enzimatici  che  sottendono  all’integrità  della  parete  batterica  si  ha  a  causa  di:  

  41  

-­‐ Legame  con  il  dimero  di  D-­‐Ala  e  impedimento  dell’azione   transpeptidasica  

-­‐ Impedimento  sterico  della  reazione   transglicosilasica  

Nel  caso  della   teicoplanina,  possiamo  descrivere  ulteriori  azioni  determinate  dalle  

componenti  lipidiche:  esse  determinano  l’ancoraggio  della  teicoplanina  alla  membrana  

batterica,  e  questo  evento  favorisce  il  legame  del  glicopeptide  al  dimero  D-­‐Alaninico,  in  

quanto  la  molecola  di  teicoplanina  si  trova  a  colocalizzare  con  i  dimeri  D-­‐alaninici.    

Per  quanto  riguarda  la   vancomicina,  è  possibile  le  dimerizzazione  di  due  molecole,  

evento  che  porta  ad  un  aumento  dell’efficacia  del  mascheramento  del  dimero  destro-­‐

alaninico:  infatti,  un  dimero  di  vancomicina  può  legare  a  cavaliere  due  residui  D-­‐

alaninici,  aumentando  così  l’ingombro  sterico  e  l’efficacia  dell’inibizione  dei  processi  

biosintetici.  

Spettro    

A  livello  di  MIC,  vediamo  che  la  vancomicina,  e  ancor  più  la  teicoplanina,  inibiscono  la  

crescita  degli   Streptococchi  (pyogenes,  pneumoniae,  viridans)  sia  penicillino  

sensibili  che  penicillino  resistenti  con  concentrazioni  molto  basse.  Solo  il   -­‐emolitico  ha  

β

MIC  più  elevate,  ma  siamo  sempre  nell’ordine  di  0,25  -­‐  1  mg/L  per  la  vancomicina  e  

meno  di  0,12  mg/L  per  la  teicoplanina.  La  penicillino  resistenza  non  comporta  

apprezzabili  variazioni  di  MIC:  in  tutti  i  casi  siamo  di  fronte  a  MIC  ben  inferiori  a  1  mg/L,  

quindi  facilmente  ottenibili  con  l’uso  di  questi  antibiotici  in  vivo,  le  concentrazioni  alla  

valle  sono  facilmente  garantite;  se  pensiamo  che  la  soglia  di  chemiosensibilità  è  di  8  

mg/L  per  la  teicoplanina  e  4  mg/L  per  la  vancomicina  capiamo  che  la  sensibilità  è  

elevata.    

Molto  sensibili  risultano  essere  anche  alcuni   gram  positivi  anaerobi:   Clostridium  

perfringens,  Clostridium  difficile,  Listeria  monocytogenes.    

Per  quanto  riguarda  gli   stafilococchi  (S.  Aureus,  S.  Epidermidis)   dobbiamo  rilevare  

come  sia  nei  casi  di  meticillino-­‐suscettibilità,  sia  nei  casi  di  meticillino-­‐resistenza,  i  

glicopeptidi  risultino  efficaci,  e  le  MIC  non  variano  in  modo  apprezzabile.  Sono  però  

necessarie  due  precisazioni:  la  prima,  è  relativa  alla  maggiore  efficacia  della  

vancomicina  rispetto  alla  teicoplanina,  che  sugli  stafilococchi  ha  MIC  più  elevate.  

Addirittura,  alcuni  S.  epidermidis  sono  resistenti  alla  teicoplanina,  ma  questo  fenomeno  

è  comunque  minoritario.  Molto  più  importante  è  l’emergenza  di  Stafilococchi  aurei  

  42  

dotati  di   resistenza  intermedia  ai  glicopeptidi:   per  ora  la  percentuale  di  resistenti  

intermedi  o  elevati  è  piuttosto  bassa,  ma  siccome  l’uso  dei  glicopeptidi  si  fa  sempre  

maggiore  soprattutto  in  reparti  ospedalieri,  è  ragionevole  pensare  che  la  resistenza  ai  

glicopeptidi  sia  un  fenomeno  destinato  a  crescere.    

Per  quanto  riguarda  gli   enterococchi,  patogeni  ormai  largamente  resistenti  alle   -­‐

β

lattamine  e  responsabili  di  infezioni  quali  sepsi  ed  endocardite,  nei  loro  confronti  i  

glicopeptidi  hanno  MIC  che  vanno  da  livelli  molto  bassi  (0,01  mg/L)  fino  alla  soglia  di  

chemiosensibilità.  Purtroppo,  però,  già  a  partire  dagli  anni  ’90  –  soprattutto  nei  reparti  

di  terapia  intensiva  –  a  causa  dell’uso  intensivo  dei  glicopeptidi  per  combattere  le  gravi  

infezioni  enterococciche,  si  è  determinata  l’insorgenza  di  cloni  enterococcici  che,  

veicolando  dei  geni  di  resistenza  particolari  che  costituiscono   operoni  (in  genere  

trasposoni  legati  a  plasmidi),  esprimono  un  fenotipo  resistente.  Se  ne  conoscono   tre  tipi  

(più  altri  due,  molto  meno  rari):  il   VanA,  il  VanB  ed  il  VanC.  Tutti  questi  genotipi  

determinano  resistenza  di  grado  variabile  nei  confronti  della   vancomicina:  VanA  

determina  un  grado  estremo  di  resistenza;  VanB  determina  un  grado  intermedio  di  

resistenza;  VanC  codifica  invece  per  un  livello  di  resistenza  meno  importante.  Se  invece  

andiamo  a  vedere  quali  siano  i  livelli  contemporanei  di  resistenza  alla   teicoplanina,  

vediamo  che  per  VanA  sono  praticamente  equivalenti.  Per  il  VanB,  invece,  la  resistenza  

non  è  crociata  e  quindi  la  teicoplanina  è  attiva.  Chiariremo  tra  poco  la  ragione.  Stessa  

cosa  accade  per  il  VanC,  che  è  sensibile  alla  teicoplanina.  Nel  1993  la  resistenza  in  

terapia  intensiva  sfiorava  il  15%,  un  valore  molto  elevato.    

Altri  patogeni  inclusi  completamente  nello  spettro  di  azione  dei  glicopeptidi  sono  

Corynebacteria   e   Bacilli   gram  positivi.    

 

Resistenza:  Gli  operoni    

I  meccanismi  genetici  sono  complessi.  A  noi  interessa  anzitutto  rilevare  come  l’insieme  

di  geni  che  caratterizza  il   genotipo  VanA  codifichi  per  una  serie  di  molti  enzimi  che  

agiscono  di  concerto  nel  determinismo  del  risultato  fenotipico  finale:  l’enterococco  

VanA  non  possiede  più  normali  dimeri  D-­‐Alaninici,  bensì  codifica  dimeri   D-­Ala/D-­

Lattato.  Quindi,  sostituiscono  l’amminoacido  terminale  del  dimero  del  pentapeptide.  In  

questo  modo,  si  modifica  profondamente  l’affinità  di  legame  tra  glicopeptide  e  dimero,  e  

le  MIC  schizzano  a  livelli  che  non  si  possono  raggiungere  dal  punto  di  vista  clinico.  Il  

fenotipo  VanA  è   indotto  da  vancomicina,  e  così  pure   VanB,  anch’esso  contraddistinto  

dalla  sostituzione  del  dimero  D-­‐alaninico  con  un  dimero  di  tipo  D-­‐Ala/D-­‐Lattato.  

Teicoplanina,  invece,  è  in  grado  di  indurre  VanA  ma  non  VanB:   questo  spiega  il  

motivo  della  sensibilità  alla  teicoplanina  degli  enterococchi  VanB.   Le  specie  di  

enterococco  in  cui  l’induzione  del  fenotipo  resistente  si  ha  con  maggiore  facilità  sono  E.  

faecalis  ed  E.  faecium.  Sia  VanA  che  VanB  possono  essere  sia  cromosomici  che  

plasmidici.  

 Il  fenotipo   VanC  comporta  la  codifica  di  un  dimero   D-­Ala/D-­Ser:  anche  questo  

condiziona  –  seppure  meno    -­‐  l’affinità  di  legame.  È  un  fenotipo  sia  costitutivo  che  

inducibile,  cromosomico,  e  generalmente  interessa  specie  di  enterococco  non  patogene  

per  l’uomo.    

Per  gli   stafilococchi   si  è  creato  negli  anni  uno  scenario  simile  a  quello  che  si  è  creato  per  

gli  enterococchi.  Il  livello  di  resistenza  di  S.  aureus  alla  meticillina  si  è  fatto  sempre  

maggiore,  e  si  è  fatto  imponente  il  numero  di  ceppi  sensibili  esclusivamente  alla  

vancomicina:  questo,  perché  tali  batteri  insieme  alla  meticillino-­‐resistenza  si  portano  

dietro  una  vera  e  propria  polichemioresistenza  derivata  anche  da  processi  coniugativi,  

  43  

quindi  acquisita  per  via  orizzontale.  Il  problema  è  allora  la  meticillino-­‐resistenza  è  in  

genere  predittiva  di  resistenza  alla  grande  maggioranza  delle  classi  di  antibiotici  che  

potrebbero  costituire  un’alternativa  terapeutica  alla  terapia  con  glicopeptidi:  

aminoglucosidi,  fluorochinoloni.  Detto  questo,  è  evidente  che  se  la  vancomicina  

rappresenta  oggi  l’unico  antibiotico  efficace  contro  un  certo  numero  di  Stafilococchi  

MRSA,  il  problema  dell’emergenza  della  resistenza  alla  vancomicina  è  uno  spettro  

piuttosto  inquietante.  Una  delle  prime  osservazioni,  puramente  su  base  morfologica,  

sugli  stafilocochi  con  resistenza  intermedia  ai  glicopeptidi,  identifica  una   parete  

peptidoglicanica  notevolmente  ispessita.   Dal  punto  di  vista  molecolare,  questa  

osservazione  morfologica  è  stata  spiegata  con  la  presenza  di  un   peptidoglicano  

alterato,  iperespresso,   che  nel  suo  ambito  presenta  un  elevatissimo  numero  di  

residui  D-­Alaninici:  tutti  questi  siti  leganti  i  glicopeptidi  fanno  sì  che  siano  necessarie  

molte  più  molecole  di  glicopeptide  per  inibire  la  formazione  della  parete,  per  arrivare  

cioè  alla  saturazione  di  questo  grande  numero  di  ligandi.  

Per  gli   stafilococchi  aurei  altamente  resistenti  ai  glicopeptidi,  è  stata  evidenziata  la  

presenza  del  genotipo   VanA:  chiaramente  si  deve  essere  verificato  un  fenomeno  di  

coniugazione  tra  un  enterococco  e  uno  stafilococco.  Questo  fenomeno  si  verifica  in  un  

numero  esiguo  di  ceppi  di  S.  aureus  ma  è  potenzialmente  disastroso  poiché  conferisce  

resistenza  anche  alla  teicoplanina.    

  Farmacologia  Clinica  

In  ragione  dell’elevato  peso  molecolare  e  della  trascurabile  biodisponibilità  orale,  l’unica  

via  di  somministrazione  è  quella  endovenosa  per  la  vancomicina,  mentre  la  teicoplanina  

può  anche  essere  somministrata  per  via  intramuscolare.  La  vancomicina  non  può  essere  

somministra  per  via  intramuscolare  a  causa  del  suo  elevato  potenziale  irritante  e  lesivo  

per  il  tessuto  muscolare:  se  per  errore  si  somministra  vancomicina  intramuscolo,  si  

causa  una  vasta  area  di  infiammazione  che  evolve  poi  in  encrosi  tissutale  e  conseguente  

fibrosi.  La  teicoplanina  comunque  viene  raramente  somministrata  intramuscolo,  perché  

i  glicopeptidi  sono  farmaci  che  si  usano  prevalentemente  in  ospedale,  per  il  trattamento  

di  infezioni  gravi  sostenute  da  germi  sensibili:  la  partita  si  gioca  in  pochi  giorni,  massimo  

quindici  giorni.  La  via  intramuscolare  si  sceglie  per  quelle  infezioni  a  lenta  evoluzione,  

subacute,  come  l’osteomielite  (4-­‐6  settimane  di  trattamento).    

L’infusione  di  vancomicina  deve  durare  più  di  un’ora  (meglio  90  minuti),  mentre  

teicoplanina  può  essere  somministrata  o  per  fleboclisi  di  pochi  minuti,  o  per  bolo  della  

durata  di  cinque  minutil.  Il  motivo  per  cui  vancomicina  non  può  essere  somministrata  

per  bolo  è  di  ordine  tossicologico  (reazioni  anafilattoidi).    

Le  concentrazioni  al  picco  per  dosi  che  rivestono  un  ruolo  terapeutico  sono  nell’ordine  

dei  20-­‐50  mg/L  per  vancomicina  e  intorno  a  40  mg/L  per  quanto  riguarda  teicoplanina.  

I  dosaggi  dei  due  farmaci  sono  generalmente  di  15  mg/kg/die  per  vancomicina  (circa  1  

g/dose  bid)  e  6-­‐12  mg/kg  per  teicoplanina  (400-­‐800  mg/dose  qd  –  la  teicoplanina  è  

disponibile  solo  in  fiale  da  200  mg).    

Le  concentrazioni  alla  valle  per  la  vancomicina  sono  nell’ordine  di  5-­‐12  mg/L  alle  24  

ore.  Già  questo  dice  che,  somministrando  1  g  ogni  12  ore,  noi  siamo  tranquillamente  

sicuri  di  restare  sempre  sopra  alla  MIC.  Per  la  teicoplanina,  che  si  somministra  in  fase  di  

mantentimento  ogni  24  ore,  i  livelli  sono  intorno  a  5  mg/L,  quindi  pericolosamente  

vicini  alla  soglia  di  sicurezza  (8  mg/L  in  vitro):  quindi  per  la  fase  di  induzione  la  

teicoplanina  dovrebbe  essere  somministrata  ad  intervalli  di  tempo  più  ristretti  e  

possibilmente  ad  una  dose  più  alta  della  dose  standard.    

  44  

Sono  antibiotici  che  si  legano  relativamente  bene  alle  proteine  plasmatiche:  fino  al  55%  

per  la  vancomicina  e  addirittura  90%  per  la  teicoplanina.  Questo  dato  fa  sì  che  in  un  

certa  misura  vari  il  volume  di  distribuzione  dei  due  antibiotici:  è  maggiore  quello  della  

teicoplanina,  sia  per  il  suo  maggiore  legame  farmacoproteico,  sia  per  la  sua  componente  

lipidica.  A  logica,  quindi,  la  sua  distribuzione  tissutale  dovrebbe  essere  migliore.    

Le  emivite  terminali  variano  significativamente  tra  i  due  antibiotici:  sole  4-­‐8  ore  per  la  

vancomicina,  e  addirittura  più  di  80  ore  per  la  teicoplanina,  e  questo  rende  ragione  del  

fatto  che  la  teicoplanina  possa  essere  somministrata  –  in  fase  di  mantenimento  –  ad  

intervalli  più  larghi  (ogni  24  ore),  a  differenza  della  vancomicina  (ogni  12  ore).    

Entrambi  i  farmaci  vengono  abbondantemente  escreti  tramite  l’emuntorio  renale  per  

filtrazione  glomerulare  e  hanno  uno  scarso  livello  di  metabolizzazione  epatica  ed  

eliminazione  biliare.  La  funzione  renale  ha  un  effetto  profondo  sull’emivita  della  

vancomicina  (aumenta  da  4-­‐8  ore  fino  a  9  giorni):  il  soggetto  anefrico  può  richiedere  la  

dialisi  per  l’eliminazione  del  farmaco  oppure,  se  ciò  non  è  possibile,  è  necessario  

modulare  la  dose  e  l’intervallo  di  somministrazione.  Il  dato  è  analogo  per  la  teicoplanina,  

che  può  arrivare  ad  emivite  di  circa  7  giorni  nel  nefro-­‐paziente.    

Per  quanto  riguarda  i  livelli  che  si  raggiungono  al  livello  dei  tessuti,  dobbiamo  avere  in  

mnte  che  si  tratta  di  farmaci  che  hanno  un  volume  di  distribuzione  abbastanza  

contenuto,  simile  a  quello  dei   -­‐lattamici.  Ci  aspetteremo  quindi  un’ottima  penetrazione  

β

a  livello  dei  tessuti  maggiormente  sanguificati,  e  molto  meno  bene  a  livello  dei  tessuti  

santuario  protetti  da  barriere  specializzate.  La  nostra  previsione  non  si  discosta  dalla  

realtà.  Otteniamo  concentrazioni  particolarmente  alte  nella  tonsilla,  nel  fegato,  nel  

pancreas,  nelle  urine  (ovviamente).  In  altri  fluidi  biologici  la  concentrazione  è  più  

difficile:  liquido  peritoneale,  sinoviale,  parete  colecistica.  Particolarmente  bassa  la  

concentrazione  nella  bile  (quindi  non  potremo  usare  i  glicopeptidi  per  infezioni  biliari!).  

Teicoplanina  raggiunge  concentrazioni  apprezzabili  (plasma:tessuto  1:1)  a  livello  del  

tessuto  osseo  e  delle  cartilagini,  nella  appendice  atriale,  nel  miocardio,  nel  pericardio  e  

anche  nel  muscolo  scheletrico.  Peggiore  la  concentrazione  nei  tessuti  adiposi  (omento,  

grasso  mediastinico,  sottocutaneo):  questo  ci  deve  scoraggiare  dall’utilizzo  dei  

glicopeptidi  per  infezioni  della  cute  e  dei  tessuti  molli  (es:  cellulite  stafilococcica)  ed  

entro  certi  limiti  anche  per  infezioni  cardiache.    

Posologie  Specifiche  per  teicoplanina  

Infezioni  da  gram  positivi  

Per  pazienti  con  infezioni  di  moderata  entità:   induzione  con  3  dosi  da  6  mg/kg  ogni  12  

ore  iv;   mantenimento  con  6  mg/kg  ogni  24  ore  iv.  I  pazienti  con  lieve  decremento  della  

funzione  renale  richiedono  solo  un  aggiustamento  della  dosi  di  mantenimento,  con  

intervallo  di  somministrazione  di  48  ore  (sempre  le  stesse  dosi  di  400  mg).  Nei  pazienti  

con  grado  di  compromissione  renale  grave,  dopo  il  solito  regime  di  induzione  invariato,  

la  somministrazione  della  dose  unitaria  di  mantenimento  di  400  mg  deve  avvenire  ogni  

72  ore.  Nei  pazienti  con  infezioni  particolarmente  severe  (es:  artrite  settica,  ustioni,  

monoterapia  per  endocardite  da  S.  aureus)  si  rende  necessario  un  incremento  del  

dosaggio  con  800  mg/dose:  ogni  12  ore  per  3  dosi  nella  fase  di  induzione,  seguiti  da  un  

mantentimento  da  800  mg  ogni  24  ore.    

Profilassi  chirurgica  

Es:  chirurgica  ortopedica,  chirurgia  vascolare,  chirurgia  cardiotoracica,  tipi  di  intervento  

in  cui  si  potrebbe  teoricamente  rischiare  un’infezione  da  MRSA.    

  45  

Si  somministra  teicoplanina  in  singola  somministrazione  perioperatoria  dell’entità  di  

800  mg.  

  Reazioni  Avverse  

Per  quel  che  riguarda  la   vancomicina,  c’è  da  dire  che  ancora  oggi  sono  più  frequenti  

rispetto  a  quelle  causate  dalla  teicoplanina,  ma  erano  molto  più  frequenti  un  tempo,  

quando  le  preparazioni  ancora  non  erano  sufficientemente  pure.  

1. Tromboflebite:   con  vancomicina  può  avvenire  proprio  in  virtù  del  suo  potere  

irritante.  Accade  nel  5-­‐10%  dei  casi.  Non  succede  con  teicoplanina.    

2. Nefrotossicità:  attualmente  è  intorno  al  5%;  bisogna  evitare  la  

cosomministrazione  con  altri  farmaci  nefrotossici  (furosemide,  aminoglucosidi,  

ciclosporina).  È  richiesto  monitoraggio  delle  concentrazioni  oppure  della  

clearance  della  creatinina.  Praticamente  assente  con  teicoplanina.    

3. Rash  Cutaneo:   abbastanza  frequente.  Anche  con  teicoplanina.  

4. Neutropenia:   anche  con  teicoplanina.  

5. Ototossicità:  è  rara  e  si  verifica  con  vancomicina.  La  ototossicità  può  essere  

irreversibile  e  si  realizza  per  il  raggiungimento  di  concentrazioni  pari  almeno  a  

30  mg/L  alla  valle:  si  tratta  di  concentrazioni  molto  alte,  ma  che  si  possono  

raggiungere  in  pazienti  con  funzione  renale  molto  depressa.  Per  questo  risulta  

essere  importantissimo  il  monitoraggio  delle  concentrazioni  terapeutiche  nei  

pazienti  con  ridotta  funzionalità  renale.  

6. Sindrome  dell’uomo  rosso:    Si  verifica  con  vancomicina.  Si  tratta  di  una  

reazione  orticardioide  che  può  essere  generalizzata  a  tutti  i  distretti  cutaneo  

oppure  localizzata  al  collo.  Questo  avviene  in  seguito  a  liberazione  di  istamina  

tramite  reazione  anafilattoide  (non  IgE-­‐mediata,  quindi)  ed  è  concentrazione  

dipendente,  per  questo  vancomicina  deve  essere  somministrata  in  infusione  

prolungata  (90-­‐120  minuti).  Se  si  scende  sotto  i  60  minuti,  si  induce  nella  

maggioranza  dei  pazienti  questa  reazione,  che  potenzialmente  può  portare  allo  

shock.  Estremamente  rara  con  la  teicoplanina,  e  addirittura  si  mette  in  dubbio  la  

cross-­‐reattività  tra  i  due  antibiotici.  

7. Disturbi  gastrointestinali:   diarrea,  movimenti  degli  enzimi  epatici  

(teicoplanina).    

Sembra  esserci,  quindi,  un  vantaggio  per  teicoplanina  sul  piano  della  tossicità.  

  Indicazioni  

Trattamento  delle  infezioni  sostenute  da  gram  positivi  resistenti  ai   -­‐lattamici:  se  i  

β

batteri  sono  sensibili  ai   -­‐lattamici  i  glicopeptidi  non  dovrebbero  essere  usati  per  

β

nessuna  ragione.  Unica  eccezione,  le  infezioni  causate  da  gram  positivi  in  pazienti  che  

abbiano  avuto   allergie  alle   -­lattamine.    

β

Colite  associata  agli  antibiotici   che  non  risponda  al  metronidazolo  o  a  potenziale  

rischio  di  vita,  sottointendendo  che  il  responsabile  sia  il   clostridium  difficile.   In  questo  

caso  l’uso  è  orale.    

Profilassi  dell’endocardite  conseguente  a  determinate  procedure  nei  pazienti  a  

rischio.    

  46  

Profilassi  per  interventi  chirurgici  con  impianto  di  protesi   in  istituzioni  dove  sia  

elevato  il  rischio  da  MRSA  o  da  MRSE.      

Nuovi  Glicopeptidi  

La  ricerca  si  sta  dedicando  alla  progettazione  di  una  molecola  che  possa  incarnare  le  

caratteristiche  del  glicopeptide  ideale:  

-­‐ Elevato  grado  di  attività  intrinseca  nei  confronti  dei  gram  positivi,  compreso  

MRSA,  ma  possibilmente  non  dovrebbe  essere  influenzato  dalla  resistenza  alla  

vancomicina  dell’enterococco  e  dello  stafilococco  aureo,  e  quindi  dovrebbe  avere  

attività  nei  confronti  dei  terminali  aminoacidici  alterati  e  nei  confronti  degli  

stafilococchi  che  iperesprimono  il  dimero  destro-­‐alaninico.  

-­‐ Elevata  battericidia  

-­‐ Dovrebbe  garantire  elevate  concentrazioni  a  livello  dei  tessuti  target  al  fine  di  

mantenere  molto  a  lungo  concentrazioni  superiori  alla  MIC.  Contestualmente,  

dovrebbe  avere  lunga  emivita  e  possibilmente  dovrebbe  anche  passare  la  

barriera  ematoencefalica,  a  differenza  di  quanto  accade  con  vancomicina  e  

teicoplanina.    

-­‐ Profilo  di  tossicità  migliore  possibile  

Queste  caratteristiche  si  realizzano  per  tre  antibiotici:   Oritavancina,  Dalbavancina,  

Telavancina.   Questi  antibiotici  stanno  ricevendo  l’approvazione  della  FDA  per  il  

trattamento  di  particolari  infezioni  sostenute  da  batteri  resistenti  ai  glicopeptidi,  alla  

meticillina  e  alla  penicillina,  proprio  in  funzione  del  fatto  che  possiedono  un’attività  

intrinseca  particolarmente  favorevole.  I  risultati  per  ora  sono  eccellenti,  e  questi  

antibiotici  potrebbero  essere  uno  strumento  preziosissimo  nel  futuro,  perché  in  grado  di  

stroncare  anche  i  temibili  VanA.  

Vi  sono  altri  antibiotici  altamente  attivi  nei  confronti  di  gram  positivi  

polichemioresistenti:  è  il  caso  del   Linezolid  (un  oxazolidinone),  la   Tigeciclina  (una  

glicilciclina)   e  la   Daptomicina  (un  lipopeptide).   Ci  sono  poi  addirittura  antibiotici  

sperimentali  nell’ambito  dei   -­‐lattamici  che  hanno  attività  anche  nei  confronti  

β

dell’MRSA.    

La   daptomicina   è  un  lipopeptide  simile  ai  glicopeptidi,  ma  privo  di  componenti  

zuccherine.  Il  meccanismo  d’azione  è  diverso  da  quello  dei  glicopeptidi:  si  assiste,  al  

livello  della  membrana  plasmatica  batterica,  ad  un  fenomeno  di  oligomerizzazione  

dell’antibiotico  e  creazione  di  una  alterazione  dei  canali  ionici  in  relazione  

all’interazione  tra  membrana  batterica  e  code  lipidiche  della  daptomicina.  Quindi,  si  crea  

una  perdita  di  oligoelementi  e  di  ioni  al  livello  della  cellula  batterica  che  quindi  perde  

vitalità.    

 

 

 

 

 

 

  47  

Fluorochinoloni  

 

Introduzione  

I  fluorochinoloni  sono  farmaci  attivi  contro  la  maggior  parte  dei  germi  utilizzati  a  scopo  

di  bioterrorismo:  Francisella  tularensis,  Yersinia  pestis,  Bacillus  anthracis.  Si  tratta  di  

farmaci  molto  duttili  dal  punto  di  vista  dello  spettro  d’azione:  possono  essere  usati  per  

le  infezioni  da  bioterrorismo,  hanno  attività  contro  mycobacterium  tuberculosis  e  

pertanto  possono  essere  usati  come  antitubercolari  nei  casi  di   multi-­drug  resistance,  

nonché  nelle  infezioni  da  micobatteri  non  tubercolari  ( M.  intracellulare  complex).  Hanno  

attività  anche  nei  confronti  di  Toxoplasma  gondii,  quindi  anche  in  ambito  

antiparassitario.      

Classificazione    

Il  primo  fluorochinolone  è  stato  l ’acido  nalidixico,  ancora  in  vendita  sotto  il  nome  

commerciale  di  Neg-­‐Gram,  nome  che  lascia  intuire  l’attività  di  tale  farmaco  nei  confronti  

dei  gram  negativi.  L’acido  nalidixico  è  usato  come  antisettico  urinario,  si  assume  per  os  e  

si  concentra  esclusivamente  nelle  urine,  ed  è  pertanto  indicato  per  le  infezioni  del  tratto  

urinario  non  complicate  –  cioè  senza  coinvolgimento  d’organo.  Le  infezioni  urinarie  

contratte  in  comunità  sono  date  nell’80%  dei  casi  da  E.  Coli,  o  al  massimo  da  altri  tipi  di  

Enterobacteriaceae,  batteri  che  rientrano  nello  spettro  dell’acido  nalidixico.      

L’acido  nalidixico  è  stato  scoperto  negli  anni  ’60,  e  la  seconda  generazione  di  

fluorochinoloni  ha  seguito  a  ruota  negli  anni  ’80.  L’acido  nalidixico  fu  identificato  come  

metabolita  di  scarto  nella  produzione  della  clorochina,  uno  dei  principali  antimalarici:  

quindi,  un  farmaco  praticamente  a  costo  zero  che  ben  si  prestava  a  successive  

elaborazioni.  Accanto  all’acido  nalidixico  comparvero  altri  farmaci  di  struttura  

chinolonica  che  oggi  definiamo  di   prima  generazione:  

-­‐ Acido  nalidixico  

-­‐ Acido  oxolinico    

-­‐ Cinoxacina  

-­‐ Acido  pipemidico  

-­‐ Acido  piromidico  

L’acido  pipemidico  è  venduto  ancora  oggi  (Pipram)  e  viene  impiegato  sempre  con  

antisettico  urinario.    

All’inizio  degli  anni  ’80  si  è  avuta  la  svolta:  si  è  aggiunto  un  atomo  di   fluoro  alla  

struttura  chinolonica  e  sono  nati  i   fluorochinoloni    propriamente  detti,  i  farmaci  che  

oggi  ascriviamo  alla  seconda  generazione:  

  48  

-­‐ Ciprofloxacina  

-­‐ Enoxacina  

-­‐ Norfloxacina  

-­‐ Ofloxacina  

-­‐ Pefloxacina    

L’enoxacina  è  l’unica  molecola  non  dotata  dell’atomo  di  fluoro.  La  molecola  di  

riferimento  è  ancora  la   ciprofloxacina  (Ciproxin),  molecola  molto  usata  sia  in  ospedale  

che  fuori.  Altre  molecole,  come  la  ofloxacina,  sono  oggi  meno  usate.  Ofloxacina  ha  avuto  

un  certo  successo  come  collirio  e  pomata  oftalmica  per  il  trattamento  di  infezioni  

congiuntivali  (Exocin).  

Arriviamo  quindi  alla   terza  generazione:  

-­‐ Levofloxacina  

-­‐ (Clinafloxacina)  

-­‐ (Gatifloxacina)  

-­‐ Sparfloxacina  

-­‐ (Trovafloxacina)  

-­‐ Moxifloxacina  

-­‐ Gemifloxacina    

La   levofloxacina   è  una  molecola  un  po’  sui  generis  poiché  non  dotata  di  tutte  le  

caratteristiche  che  qualificano  i  composti  di  terza  generazione.  In  realtà,  la  levofloxacina  

è  uno  dei  due  isomeri  che  compongono  la  ofloxacina:  questa  molecola  di  seconda  

generazione  è  in  realtà  una  miscela  racemica  di  due  isomeri,  uno  dei  quali  è  la  

levofloxacina,  che  è  anche  l’unica  dotata  di  attività.  Per  questo,  una  volta  che  i  chimici  

sono  riusciti  ad  ottenere  la  levofloxacina  pura,  tale  molecola  è  stata  commercializzata  ed  

è  entrata  a  far  parte  della  terza  generazione.  Alcuni  composti  di  terza  generazione  

(quelli  tra  parentesi)  sono  stati  ormai  abbandonati;  il  farmaco  registrato  per  l’uso  in  

Italia  è  la   moxifloxacina,  ormai  usato  da  tempo  ma  ultimamente  protagonista  di  una  

serie  di  effetti  collaterali  che  sono  emersi.    

  Meccanismo  d’Azione  

  49  

I  fluorochinoloni  inibiscono  le  topoisomerasi  II  (girasi)  e  IV  batteriche.  La  topoisomerasi  

II,  DNA-­‐girasi,  risulta  essere  costituita  da  due  subunità  –  A  e  B  –  ed  i  fluorochinoloni  

inibiscono  selettivamente  la  subunità  A.    

La  topisomerasi  IV  è  definita  come   enzima  decatenante:  essa  è  in  grado  di  creare  della  

interruzioni  a  singolo  filamento  nel  DNA.  Essa  agisce  di  concerto  con  la  Dna  girasi  che,  

invece,  è  in  grado  di  introdurre  un  superavvolgimento  negativo  ruotando  sul  filamento  

lasciando  intatto  dalla  topoisomerasi  IV.  A  cosa  serve  questo  meccanismo  combinato?  

Pensiamo  ad  una  classica  cellula  batterica  bacillare:  si  tratta  di  strutture  non  più  grandi  

di  1X2  mikron.  L’acido  desossiribonucleico  batterico  è  lungo  circa  1-­‐2  millimetri.  

Chiaramente,  allora,  esso  deve  essere  compattato  secondo  una  struttura  

sufficientemente  piccola  da  poter  dimorare  senza  problemi  in  una  cellula  mille  volte  più  

piccola.  Questo  può  essere  ottenuto  proprio  grazie  agli  enzimi  che  agiscono  sulla  

topologia   del  DNA,  tra  cui  proprio  la  topoisomerasi  IV  e  la  DNA-­‐girasi:  essi  permettono  

di  mantenere  la  struttura  superavvolta  del  DNA  batterico  intorno  al   core   di  RNA.  Il  

chinolone  forma  un  complesso  stabile  con  la  DNA  girasi  e  il  DNA  che  si  trova  ad  essere  

interrotto:  così  facendo,  esso  “blocca”  la  DNA  girasi.  Il  DNA  rimane  quindi  frammentato  

per  l’azione  della  topoisomerasi  IV  e  questo  evento  porta  all’attivazione  delle   nucleasi  

batteriche,  che  in  tempi  molto  rapidi  frammentano  il  DNA  alterato  e  portano  quindi  alla  

citocidia.   Questo  sarebbe  un  meccanismo  di  salvataggio,  ma  viene  ad  essere  deleterio  in  

quanto  i  siti  in  cui  le  nucleasi  sono  chiamate  ad  agire  sono  tantissimi,  e  l’effetto  globale  

invece  di  essere  la  rimozione/rimaneggiamento  dei  segmenti  alterati  è  la  totale  

frammentazione  del  DNA.   La  battericidia  dei  fluorochinoloni  è  quindi  molto  rapida,  

impiega  massimo  20  minuti  per  verificarsi,  a  differenza  delle   -­‐lattamine  che  

β

impiega  2-­‐3  ore  per  verificarsi.  

Nei  fluorochinoloni  di   seconda  generazione  come  ciprofloxacina,  il  principale  target  

sembra  essere  la  DNA  girasi,  enzima  particolarmente  importante  per  i  gram  negativi,  

che  infatti  rappresentano  il  principale  bersaglio  dei  fluorochinoloni  di  seconda  

generazione.    

 Invece,  per  i  farmaci  di   terza  generazione  –  come  moxifloxacina  -­‐  si  ha  un  doppio  

bersaglio:  nel  gram  negativo  sono  prevalentemente  colpite  le  DNA  girasi,  mentre  nel  

gram  positivo  il  principale  target  sembra  essere  la  topoisomerasi  IV.  Lo  spettro  è  quindi  

più  largo.    

Il  meccanismo  d’azione  sul  DNA  ci  aveva  illuso:  si  era  infatti  pensato  che  la  resistenza  

non  avrebbe  rappresentato  un  grosso  problema,  proprio  perché  il  meccanismo  d’azione  

sul  DNA  avrebbe  agito  da  bonificatore  di  plasmidi,  impedendone  il  trasferimento  

orizzontale,  l’evento  più  temibile.  Fino  a  relativamente  pochi  anni  fa,  in  effetti,  si  

riteneva  che  la  resistenza  ai  fluorochinoloni  fosse  solamente  cromosomica:  oggi,  

purtroppo,  sappiamo  che  può  essere  anche  di  tipo  plasmidico.  Dapprima  è  comparso  un  

plasmide  che  conferisce  resistenza  all’acido  nalidixico,  dopodiché  sono  gradualmente  

comparsi  plasmidi  che  conferiscono  resistenza  anche  ai  fluorochinoloni.    

 

Rapporto  Struttura-­‐Attività  

Con  i  fluorochinoloni  è  possibile  avere  un  preciso  rapporto  struttura-­‐attività  e  un  

altrettanto  preciso  rapporto  struttura-­‐effetti  collaterali,  che  ci  permetterà  di  capire  

perché  alcune  molecole  sono  state  abbandonati.  

La  struttura  chinolonica  ha  alcuni  elementi  tipici:  il  gruppo  4-­‐chinolinico  e  il  gruppo  

carbossilico  in  posizione  3,  che  sono  essenziali  per  l’attività  delle  molecole.  I  chinoloni  di  

  50  

prima  generazione  (antisettici  urinari)  si  configurano  come  molecole  spiccatamente  

idrosolubili.    

Nella   seconda  generazione,   la  modifica  principale  rispetto  ai  vecchi  antisettici  urinari   è  

l’aggiunta  di   un  atomo  di  fluoro  in   posizione  6  che  qualifica  i  fluorochinoloni  veri  e  

propri.  Il  fluoro  in  posizione  6  modula  l’attività  antibatterica  rendendola  più  potente.  In  

posizione  7  troviamo  varie  strutture:  spesso  abbiamo  l’anello   piperazinico   o,  meno  

frequentemente,   pirrolidinico.  L’anello  piperazinico   ha  effetto  sia  sulla  

farmacocinetica  –  rende  questi  farmaci  biodisponibili  per  os  –  che  sulla  

farmacodinamica,  aumentando  la  potenza  antimicrobica.    

Andando  verso  la   terza  generazione,  si  è  tentato  di  aumentare  la  liposolubilità:  si  è  

aumentato  il  numero  di  atomi  di  fluoro  (trovafloxacina  ne  ha  tre),  oppure  si  è  tentato  di  

modificare  la  struttura  in  posizione  7,  che  nella  moxifloxacina  non  è  più  un  anello  

piperazinico  bensì  un  anello  diazociclico.  Un’eccezione  è  levofloxacina,  che  

fondamentalmente  è  ancora  un  seconda  generazione.    

Effettivamente,  l’aggiunta  del  fluoro  in  posizione  6  e  del  gruppo  piperazinico  in  

posizione  7  ha  prodotto  un  aumento  della  liposolubilità  di  queste  molecole,  che  hanno  

anche  alcuni  gruppi  idrofili.  Si  tratta,  sostanzialmente,  di  molecole  quasi   anfotere,   a  

differenza  dei  chinoloni  di  prima  generazione  (antisettici  urinari)  che  sono  invece  

molecole  spiccatamente  idrosolubili.  

La  posizione  2  è  molto  vicina  alla  3  e  alla  4  –  essenziali  per  l’attività  –  pertanto  è  meglio  

non  modificarla.  

La  posizione  1 ,  in  genere,  modula  la  farmacocinetica  e  la  potenza,  e  generalmente  vi  si  

trova  un   isopropile.  

Le  posizioni  8  e  5   modulano  rispettivamente  farmacocinetica  ed  azione  sui  gram  

negativi  (8)  ed  azione  sui  gram  positivi  (5).  I  sostituenti  in  queste  posizioni  sono  però  

responsabili  anche  del  rapporto   struttura-­tossicità.  

  Spettro  d’Azione  

L’acido  nalidixico  comprende  nel  suo  spettro  alcuni  gram  negativi  enterobatteriacei  

spesso  responsabili  di  infezioni  urinarie:  E.  Coli,  Proteus,  Klebsiella,  N.  Gonorrheae.  

Enterococchi,  S.  Aureus  e  Pseudomonas  sono  invece  completamente  resistenti.  

Norfloxacina  è  stata  la  molecola  di  passaggio  verso  la  seconda  generazione:  aumenta  

l’attività  nei  confronti  dei  batteri  che  erano  già  compresi  nello  spettro  dell’acido  

nalidixico  e  c’è  anche  una  prima  apertura  verso  altri  batteri  che  prima  non  erano  

compresi  nello  spettro,  come  P.  aeruginosa,  S.  aureus  e  E.  faecalis,  le  cui  MIC  cominciano  

ad  essere  vicine  alla  chemiosensibilità.    

Ciprofloxacina  (prototipo  della  seconda  generazione),  utilizzatissima  nelle  infezioni  

urinarie,  mostra  una  ottima  attività  nei  confronti  dei  gram  negativi  enterobatteriacei  e  si  

ha  una  apertura  interessante  nei  confronti  di  P.  aeuroginosa  e  S.  aureus,  purché  

meticillino-­‐sensibile.  Gli  enterococchi  continuano  a  rimanere  al  di  fuori  della  

chemiosensibilità,  e  gli  streptococchi  non  sono  eccezionalmente  sensibili.  Più  o  meno  

uguale  la  situazione  per  ofloxacina  e  pefloxacina.  Si  ottiene  un’ottima  attività  su  

enterobacteriacee    come  E.  coli,  Klebsiella,  Enterobacter,  ma  anche  gram  negativi  

particolarmente  problematici  come  Serratia,  Proteus  e  Pseudomonas.  Oltre  a  

  51  

quest’ottima  attività  su  enterobacteriaceae  e  gram  negativi  difficili,  sono  inclusi  nello  

spettro  anche  gram  negativi  più  banali  come  Haemophilus  e  Neisseria.    

-­‐ La  terza  generazione  dei  fluorochinoloni  è  stata  pensata  per  essere  più  attiva  

delle  precedenti  nei  confronti  dei  gram  positivi,  sia  respiratori  (Streptococchi)  

che  stafilococchi  ed  enterococchi,  batteri  al  di  fuori  dello  spettro  delle  molecole  

di  seconda  generazione.  Per  fare  questo,  si  è  tentato  con  successo  di  aumentare  

la  liposolubilità  aggiungendo  atomi  di  fluoro  e  sostituendo  il  gruppo  

piperazinico  con  un  diazociclico.  Nel  migliorare  l’attività  sui  gram  positivi,  si  è  

persa    inevitabilmente  parte  dell’attività  sui  gram  negativi,  poiché  la  

liposolubilità,  se  aiuta  ad  attraversare  la  parete  dei  gram  positivi,  peggiora  

fortemente  la  capacità  di  passare  attraverso  i  canali  porinici.  Se  E.  coli  è  ancora  

compreso  nello  spettro,  i  gram  negativi  difficili  non  lo  sono  più.  Ancora  compresi  

sono  però  Neisseria  ed  Haemophilus.    

Oltre  all’ottima  azione  sui  gram  positivi,  con   moxifloxacina  si  ottiene  attività  

sugli  anaerobi,  sugli  intracellulari  e  sui  micobatteri.    

Levofloxacina,  che  viene  ascritta  alla  terza  generazione,  in  realtà  si  comporta  come  

un  farmaco  di  seconda  generazione  che  abbia  perso  un  po’  di  attività  nei  confronti  di  

P.  aeruginosa.  Oggi  levofloxacina  è  molto  usata  nella  terapia  empirica  delle  

polmoniti  acquisite  in  comunità  quando  non  si  possa  determinare  con  esattezza  il  

patogeno  implicato,  in  alternativa  all’associazione  di  una   -­‐lattamina  con  un  

β

macrolide.  Questo  perché,  se  la   -­‐lattamina  copre  i  gram  positivi  e  il  macrolide  copre  

β

gli  atipici  intracellulari,  il  fluorochinolone  è  attivo  in  entrambi  i  casi.    

Attività  su  Toxoplasma  e  Plasmodium  

Un  discorso  a  parte  va  fatto  per  spiegare  l’attività  dei  fluorochinoloni  (ed  anche  dei  

macrolidi  e  dei  lincosamidi)  nei  confronti  di  Toxoplasma  e  di  altri  protozoi.  Si  sa  che  tali  

microrganismi  sono  dotati  di  strutture  denominate   apicoplasti,  masserelle  delimitate  

da  quattro  membrane  e  contenenti  materiale  genetico,  molto  somiglianti  a  strutture  

analoghe  presenti  nelle  alghe.  Questi  apicoplasti  sono  tuttaltro  che  strutture  vestigiali  e  

sono  indispensabili  per  il  metabolismo  degli  acidi  nucleici  del  protozoo.  Pertanto,  i  

fluorochinoloni  ed  i  macrolidi,  penetrando  negli  apicoplasti  e  interferendo  con  il  

materiale  genetico  determinano  la  morte  del  protozoo.  L’azitromicina,  per  esempio,  

finisce  per  avere  un’attività  paragonabile  a  quella  della  clorochina.    

Capiamo  quindi  che  i  fluorochinoloni,  attivi  contro  alcuni  gram  negativi  anche  difficili  ,  

gram  positivi,    e  addirittura  nei  confronti  di  protozoi  e  miceti  (potenziano  l’azione  di  

alcuni  antifungini),  somministrabili  anche  per  os,  hanno  sollevato  un  grandissimo  

entusiasmo,  soprattutto  se  pensiamo  che  gli  unici  farmaci  disponibili  prima  di  allora  

attivi  contro  P.  aeruginosa  erano  gli  aminoglucosidi,  somministrabili  esclusivamente  per  

via  parenterale.  Pertanto,  l’abbinamento  tradizionale  di   -­‐lattamine  e  aminoglucosidi  

β

per  Pseudomonas  e  gram  negativi  difficili  è  stato  ampiamente  soppiantato  dai  

fluorochinoloni,  salvo  poi  tornare  in  auge  in  tempi  recenti,  poiché  i  fluorochinoloni,  usati  

in  modo  errato  per  molti  anni,  tendono  a  dare  rapidamente  fenomeni  di  resistenza:  oggi  

anche  il  semplice  E.  coli  sfiora  il  30-­‐35%  di  resistenza  in  Italia.    

  Resistenza  

 

1. Alterazione  del  bersaglio  

  52  

Cioè,  alterazione  genetica  della  DNA  girasi  e/o  della  Topoisomerasi  IV.  Si  tratta  di  

alterazioni  ormai  molto  diffuse  sia  nei  gram  positivi  che  nei  gram  negativi.  Una  doppia  

alterazione  enzimatica,  rara,  è  potenzialmente  un  evento  in  grado  di  conferire  elevati  

livelli  di  resistenza.    

2. Perdita  delle  porine  

3. Pompe  di  efflusso  

Le  pompe  di  efflusso  sono  un  meccanismo  di  resistenza  molto  importante  per  i  

fluorochinoloni,  ma  anche  per  i  macrolidi  e  per  le  tetracicline,  e  ben  sviluppato  sia  nei  

gram  negativi  che  sui  gram  positivi.  Le  pompe  di  efflusso  non  sono  certo  nate  per  gli  

antibiotici,  bensì  per  liberare  la  cellula  batterica  da  metalli  pesanti  e  tensioattivi:  sono  

particolarmente  efficaci  nell’eliminazione  delle  sostanze  anfifiliche…  Tutto  ciò  che  non  

entra  dalle  porine  viene  ripompato  all’esterno.  Il  sistema  delle  pompe  di  efflusso  è  

particolarmente  temibile,  perché,  a  differenza  dei  sistemi  enzimatici  inattivanti,  non  

distrugge  il  farmaco  e  quindi  favorisce  la  messa  in  atto  di  una  pressione  selettiva  nei  

confronti  dei  batteri  resistenti.    

Un  ulteriore  problema  è  che  lo  sviluppo  di  resistenza  ai  fluorochinoloni  può  essere  di  

tipo   step-­wise:  il  patogeno  wild-­‐type  –  in  presenza  di  uso  del  chinolone  -­‐  acquisisce  la  

resistenza  gradualmente,  passo  dopo  passo,  anche  nel  corso  di  una  singola  terapia,  

diventando  sempre  meno  sensibile  ed  infine  resistente.  Errori  nelle  dosi  e  nella  

posologia  sono  alla  base  di  buona  parte  di  questi  processi.  Il  largo  uso  che  si  è  fatto  dei  

chinoloni  in  comunità  è  stato  davvero  disastroso  da  questo  punto  di  vista.  Questo,  come  

vedremo  tra  poco,  è  importante,  perché  se  si  usano  –  come  purtroppo  si  è  spesso  fatto  -­‐

concentrazioni  insufficienti  di  fluorochinoloni  (C /MIC  inferiore  a  100),  si  va  a  favorire  

max

questo  processo  step-­‐wise  graduale,  che  in  due  settimane  può  anche  determinare  

resistenza  completa.    

Se  la  resistenza  ai  fluorochinoloni  è  stata  tradizionalmente  considerata  cromosomica,  

oggi  sappiamo  che  esistono  anche  meccanismi  plasmidici:  è  stato  inizialmente  descritto  

un  plasmide  che  conferisce  resistenza  ai  fluorochinoloni  dotati  di  anello  piperazinico  in  

quanto  codificante  per  una  N-­‐Acetiltransferasi  in  grado  di  agire  sia  sugli  aminoglucosidi  

che  sui  fluorochinoloni.  Oggi  sappiamo  che  questo  tipo  di  resistenza  è  ampiamente  

diffuso  nel  mondo.     Farmacologia  Clinica  

I  fluorochinoloni,  come  gli  aminoglucosidi,  sono  antibiotici  concentrazione-­‐dipendenti.  I  

parametri  cinetici  che  ci  interessano  sono  il  C /MIC  e  l’AUC/MIC.  Per  avere  efficacia  

max

bisogna  raggiungere  un  rapporto  di  AUC/MIC  di  almeno  125,  per  avere  eradicazione  del  

patogeno  in  pochi  giorni  bisognerebbe  arrivare  oltre  250.  Ora,  se  teniamo  conto  che  

l’AUC  per  un  farmaco  come  ciprofloxacina  è  di  circa  50  mg/ml  h,  capiamo  che  il  limite  di  

chemiosensibilità  si  gioca  su  MIC  di  circa  0,5  mg/ml.  Oggi,  però,  i  limiti  di  sensibilità  

(break-­‐points)  sono  ampiamente  sovrastimati,  mentre  già  0,5  dovrebbe  essere  l’ultima  

spiaggia:  anche  questo  fatto  ha  determinato  un  uso  improprio  dei  chinoloni.    

Inoltre,  ha  inciso  anche  un  certo  modo  di  pensare,  molto  diffuso  alla  fine  degli  anni  ’90,  

che  si  basava  sull’osservazione  che  il  parametro  C /MIC  non  era  da  considerarsi  fisso:  

max

se  per  P.  aeruginosa  erano  palesemente  necessari  valori  superiori  a  125,  per  S.  

pneumoniae  sembravano  bastare  valori  di  30-­‐40.  Questa  scuola  di  pensiero  ha  spinto  

molto  per  l’uso  massiccio  dei  chinoloni  nelle  infezioni  respiratorie,  finché  non  è  risultato  

evidente  il  continuo  innalzamento  delle  MIC  per  tantissime  specie,  anche  quelle  

tradizionalmente  sensibili  (E.  coli).    

  53  

Per  quanto  riguarda  il  rapporto  C /MIC,  perché  la  terapia  abbia  successo  si  deve  

max

andare  oltre  10.    

Sono  dotati  di  effetto  post-­‐antibiotico  e  quindi  nel  lasso  di  tempo  in  cui  il  batterio  è  sotto  

effetto  antibiotico  essi  tendono  ad  essere  meno  efficaci:  per  questo  si  tende  a  

somministrarli  1  o  2  volte  al  giorno,  in  relazione  alle  emivite.    

La  biodisponibilità  orale  è  molto  buona:  70-­‐85%  per  ciprofloxacina,  100%  per  

levofloxacina,  90%  per  moxifloxacina.  Per  questo  sono  stati  farmaci  rivoluzionari,  

poiché  univano  un’ottima  attività  nei  confronti  di  Pseudomonas  e  altri  gram  negativi  

difficili  (seconda  generazione)  ad  un’ottima  biodisponibilità  orale.    

Il  volume  di  distribuzione  è  ampiamente  nell’acqua  corporea  totale:  segno  di  ottima  

penetrazione  nelle  cellule.  Essendo  composti  anfoteri,  passano  benissimo  nei  tessuti:  

raggiungono  10  volte  le  concentrazioni  plasmatiche  nelle  urine,  nella  bile  e  in  altri  

liquidi  organici  (sperma,  liquido  prostatico),  4  volte  le  concentrazioni  plasmatiche  negli  

organi  di  pertinenza  otorinolaringoiatrica  (es:  uso  nelle  otiti  e  nelle  sinusiti,  uno  degli  

abusi  che  più  ha  determinato  l’avvento  delle  resistenze).  Raggiungono  poi  

concentrazioni  doppie  di  quelle  plasmatiche  nel  polmone,  nella  prostata,  nei  tessuti  

ginecologici.  Si  eguagliano  le  concentrazioni  ematiche  in  generale  in  tutti  i  tessuti  ben  

vascolarizzati,  e  anche  nella  cute.  Addirittura,  cosa  molto  apprezzabile,  concentrazioni  

pari  al  50%  di  quelle  contemporanee  plasmatiche  si  ritrovano  nel  liquor  

cefalorachidiano  oppure  nell’osso,  tessuti  dove  in  genere  gli  antibiotici  penetrano  

piuttosto  male.    

Il  legame  farmacoproteico  è  al  massimo  50%,  quindi  non  ci  interessa  dal  punto  di  vista  

cinetico  (dovrebbe  essere  superiore  al  70%).    

L’eliminazione  è  prevalentemente  renale,  almeno  per  gatifloxacina,  levofloxacina  e  

ciprofloxacina.  Per  moxifloxacina  e  prulifloxacina  invece  è  più  importante  la  clearance  

epatica.  Prulifloxacina  è  stata  sviluppata  in  Italia  e  commercializzata  da  un  paio  d’anni:  è  

simile  alla  ciprofloxacina,  ma  con  una  cinetica  meno  facilitata.    

  Reazioni  Avverse  

Riallacciandosi  a  quello  che  dicevamo  poco  fa  circa  l’innalzamento  delle  AUIC,  è  bene  

dire  subito  che  i  fluorochinoloni  non  sono  come  le   -­‐lattamine:  non  possiamo  

β

incrementare  la  dose  indefinitamente,  perché  essi  causano  reazioni  avverse  ben  precise  

e,  prevedibilmente,  legate  in  modo  particolarmente  preciso  alla  loro  struttura  chimica  

(rapporto  struttura-­‐effetti  collaterali).  

1. I  gruppi  4-­chinolonico  e  3-­carbossilico  tendono  a  chelare  cationi  bivalenti  

Questo  è  ovvio:  il  chinolone  sfrutta  il  magnesio  –  a  cui  si  lega  –  per  formare  il  complesso  

con  la  DNA  girasi  ed  il  DNA  che  caratterizza  il  suo  meccanismo  d’azione.  Alla  lunga,  

questo  effetto  sul  magnesio  può  determinare  effetti  collaterali.  Se  si  effettua  terapia  

prolungata  con  fluorochinoloni  è  opportuno  tenere  sotto  controllo  la  magnesemia,  che  

non  si  abbassi  troppo.  L’ipomagnesemia  da  fluorochinoloni  è  stata  osservata  e  si  

estrinseca  con   allungamento  del  QTc,  alterazioni  a  carico  delle  articolazioni,  fino  

alla   rottura  spontanea  nel  tendine  d’Achille.   Questi  effetti  collaterali  si  osservano  con  

tutti  i  fluorochinoloni.   Soggetti  particolarmente  a  rischio  sono  gli  anziani,  i  soggetti  in  

terapia  con  corticosteroidi,  trattati  a  lungo  con  fluorochinoloni  (soprattutto  

levofloxacina  e  moxifloxacina).  

  54  

L’allungamento  del  QT  si  vede  soprattutto  nelle  donne  e  negli  anziani;  è  una  situazione  

aritmogena  che  può  degenerare  in  torsione  di  punta,  soprattutto  se  si  associano  farmaci  

che  creano  squilibri  elettrolitici.  La  terapia  per  la  torsione  di  punta  è  proprio  la  

somministrazione  di  magnesio.      

Le  alterazioni  cartilaginee  hanno  determinato  la  controindicazione  all’uso  nel  paziente  

pediatrico.  In  realtà,  nel  bambino  non  è  mai  stato  osservato  un  reale  effetto  dannoso  a  

carico  delle  cartilagini,  e  in  alcuni  casi  i  fluorochinoloni  vengono  infatti  impiegati:  tipico  

è  il  caso  della  fibrosi  cistica,  dove  MRSA  e  Pseudomonas  la  fanno  da  padroni.    

2. Un  gruppo  metilico  in  posizione  5  può  dare  fototossicità  

Il  gruppo  in  posizione  5  aumenta  l’attività  sui  gram  positivi,  ma  se  è  un  idrogeno  o,  

ancora  di  più,  un  metile,  può  determinare  reazioni  fototossiche  (es:  

fotosensibilizzazione  cutanea,  ustioni).  

3. L’anello  pirrolidinico  o  piperazinico  in  posizione  7  può  creare  interferenza  

con  la  trasmissione  GABAergica  (GABA )  e  con  FANS  derivati  dell’acido  

A

proprionico   (Ibuprofene,  flurbiprofene,  ketorolac…).  

 

4. Cloro  e  fluoro  in  posizione  8  

Esso  serve  ad  aumentare    l‘attività  contro  anaerobi  e  gram  negativi.  Se  però  

aggiungo  un  alogeno  (cloro  o  fluoro),  aumento  l’interazione  con  i  FANS  e  la  

fototossicità.    

5. Isopropile  in  posizione  1  

             Aumenta  l’interazione  con  metilxantine  (es:  teofillina,  caffeina…)  

Altri  effetti  sono  di  tipo   gastroenterico,  ma  incidono  comunque  meno  rispetto  a  quanto  

accade  con  le   -­‐lattamine.  Gli  effetti   metabolici   sono  poco  importanti.    

β

Per  gli  effetti   neurologici   occorre  una  piccola  parentesi.  Abbiamo  visto  che  i  

fluorochinoloni  possono  deprimere  la  trasmissione  GABAergica:  questo  può  dare  una  

sintomatologia  da  stimolazione  del  sistema  nervoso  centrale  per  inibizione  GABAergica  

(GABA ),  stimolazione  NMDA  e  alterazione  del  metabolismo  della  serotonina.  Questi  

A

eventi  potranno  dare  un  quadro  di  insonnia,  soprattutto  nei  primi  giorni  di  terapia  e  ad  

alte  dosi.  Si  verificano  alterazioni  dell’umore,  della  memoria,  il  paziente  può  sentirsi  

confuso,  si  possono  persino  avere  episodi  psicotici  e  maniacali.    

L’inibizione  GABA ,  in  alcuni  casi,  può  portare  ad  episodi  convulsivi,  soprattutto  quando  

A

il  chinolone  è  associato  a  FANS  derivati  dell’acido  propionico.  

Le   reazioni  di  sensibilizzazione  sono  molto  rare  ma  si  possono  verificare:  si  può  

arrivare  fino  allo  shock  anafilattico  da  fluorochinoloni.    

Altri  effetti  (ematopoietici,  sensoriali,  respiratori)  sono  molto  rari.  

I  fluorochinoloni  sono  inibitori  del  CYP1A,  con  aumento  delle  concentrazioni  dei  farmaci  

metabolizzati  da  questa  particolare  isoforma  del  CYP450.    

Interazioni  farmacologiche  

-­‐ Teofillina  

  55  

-­‐ Warfarin  

-­‐ Antiacidi  (diminuiscono  la  biodisponibilità)  

Il  chinolone  viene  assorbito  in  misura  molto  minore  (20%):  il  periodo  di  

sicurezza  sarebbe  di  ben  6  ore  tra  assorbimento  degli  uni  e  degli  altri.    

 

-­‐ Digossina  (glicoproteina-­‐P)  

-­‐ Oppiacei  

-­‐ Probenecid  

  Indicazioni  

Teoricamente,  le  applicazioni  dei  fluorochinoloni  sarebbero  vastissime.  

-­‐ Tutte  le  infezioni  urinarie  (eccetto  composti  di  terza  generazione)  

-­‐ Infezioni  respiratorie    

-­‐ Infezioni  dermatologiche  

-­‐ Infezioni  intestinali  (soprattutto  ciprofloxacina  per  enterocolite  e  febbre  

tifoide)  

-­‐ MST  (anche  clamidia)  

-­‐ Infezioni  ginecologiche  

-­‐ Osteomieliti  

-­‐ Profilassi  chirurgica  e  in  infezioni  recidivanti  

Questa  è  stata  la  rovina  dei  fluorochinoloni,  l’essere  così  versatili.  Sono  stati  usati  a  

sproposito  sia  in  ospedale  che  in  comunità,  anche  in  virtù  della  loro  biodisponibilità  

orale.  Il  risultato,  è  che  oggi  ci  siamo  giocati  l’efficacia  di  molte  molecole  su  molte  specie  

batteriche,  e  dobbiamo  ricorrere  ai  vecchi  aminoglucosidi  o  ai  carbapenemi.  Anche  per  

questo  oggi  assistiamo  ad  un  grande  revival  di  molecole  che  erano  considerate  ormai  

obsolete  (polimicine  e  polimixine).    

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  56  

Nuovi  Agenti  Antimicrobici  

 

Abbiamo  già  affrontato  i  glicopeptidi  nella  lezione  dedicata.  Parlando  di  vancomicina  e  

teicoplanina,  abbiamo  visto  come  negli  ultimi  anni  si  stia  assistendo  ad  un  notevole  

incremento  delle  MIC  per  gli  stafilococchi  meticillino-­‐resistenti,  contemporaneamente  

ad  una  profonda  ridefinizione  al  ribasso  dei  break-­‐points  per  diverse  specie  batteriche  

soprattutto  ad  opera  del  nuovo  gruppo  europeo  di  controllo  (EUCAST).  Tuttavia,  ancora  

si  tende  a  soprastimare  i  limiti  di  chemiosensibilità:  nella  pratica,  si  vede  che  se  la  MIC  di  

vancomicina  per  un  dato  patogeno  è  di  0,5  abbiamo  già  quasi  50%  di  fallimenti  

terapeutici;  quando  la  MIC  è  1-­‐2,  abbiamo  quasi  il  90%  di  fallimenti  terapeutici.    

Negli  ultimi  anni,  quindi,  ci  siamo  dovuti  confrontare  con  stafilococchi  aurei  con  MIC  

elevate  per  i  glicopeptidi.  Da  qui,  è  nata  la  necessità  di  sviluppare  nuovi  antibiotici  in  

grado  di  far  fronte  a  questo  problema.  Avevamo  parlato  delle  caratteristiche  del  

glicopeptide  ideale:  

-­‐ Dotato  di  ottima  attività  intrinseca  nei  confronti  di  S.  aureus  meticillino-­‐

resistente  e  glicopeptide-­‐resistente  ed  enterococchi,  anche  resistenti  ai  

glicopeptidi.  

-­‐ Profilo  farmacocinetico  ideale  (migliore  diffusibilità,  emivita  più  lunga,  

possibilità  di  restare  più  a  lungo  sopra  alla  MIC)  

-­‐ Ottimo  profilo  di  sicurezza  

Ad  oggi,  2009,  abbiamo  in  sviluppo  diverse  molecole.  Due  di  queste  sono  da  considerare  

“defunte”,  in  quanto  non  hanno  superato  i  relativi  trials:  stiamo  parlando  di  

Rambezolid  e   Iclapim.   Diverso  il  discorso  per   Ceftobiprole,  una  cefalosporina  

considerata  di  “quinta  generazione”,  resistente  alle   -­‐lattamasi  e  attiva  sulle  PBP  di  

β

Stafilococco  aureo  meticillino-­‐resistente,  che  si  è  rivelata  non  inferiore  a  vancomicina  e  

ceftazidima:  questa  molecole  è  ancora   sub  iudice.    

Abbiamo  poi  quattro  nuovi  derivati   glicopeptidici  e   glicolipodepsipeptidici:  

Dalbavancina,  Oritavancina,  Telavancina  e  Ramoplanina.   Chimicamente,  sono  

correlate  alla  vancomicina  e  alla  teicoplanina.  Come  si  vede  nelle  formule  di  struttura,  

Televancina  ,  Dalbavancina  e  Oritavancina  sono  lipoglicopeptidi,  mentre  Ramoplanina  è  

un  

  57  

glicolipodepsipeptide.  

Una  di  queste  molecole,   Telavancina,  è  stata  approvata  dalla  FDA  l’anno  scorso  per  il  

trattamento  di  infezioni  cutanee  e  dei  tessuti  molli,  e  dovrebbe  arrivare  a  breve  anche  in  

Italia.    

Per  le  altre  molecole,  le  cose  stanno  andando  in  modo  molto  meno  roseo.  Per  

Dalbavancina,   gli  studi  di  Fase  III  non  sono  stati  giudicati  sufficienti,  e  pertanto  è  stato  

chiesto  alla  Pfizer  di  effettuarne  di  nuovi.  Per   Oritavancina,   invece,  è  stato  richiesto  ad  

Intermune/Targanta  di  portare  avanti  altri  studi  sulle  infezioni  di  cute  e  tessuti  molli.  

Tutto  questo  significa  richiedere  alle  case  farmaceutica  una  spesa  davvero  notevole,  

ragion  per  cui  lo  sviluppo  di  questi  composti  è  sostanzialmente   congelato.    

La   Ramoplanina   è  stata  invece  approvata  esclusivamente  per  uso  orale  nel  trattamento  

della  colite  pseudomembranosa  da  C.  difficile.    

Spettro  antimicrobico  

Queste  nuove  molecole  glicopeptidiche  hanno  pressappoco  lo  stesso  spettro  di  

vancomicina  e  teicoplanina,  e  anche  le  MIC  non  si  discostano  molto,  essendo  però  in  

genere  un  po’  più  basse.  

Farmacocinetica  

Neppure  il  profilo  farmacocinetico  differisce  molto  da  quello  dei  glicopeptidi  che  già  

conosciamo.  Se  vogliamo  prendere  ad  esempio   telavancina,   vediamo  come  il  legame  

farmaco-­‐proteico  sia  elevato  (89%),  più  o  meno  come  teicoplanina.  La  sua  emivita  è  

paragonabile  a  quella  della  vancomicina  (7  ore).  Il  volume  di  distribuzione  è  piuttosto  

basso,  come  la  vancomicina:  pertanto  il  suo  unico  vantaggio  è  quello  di  avere  un’attività  

intrinseca  leggermente  maggiore.  Probabilmente  ci  darà  qualche  soddisfazione  per  i  

primi  anni,  ma  non  rappresenta  certo  un’innovazione  rivoluzionaria.    

  58  

Quindi,  in  definitiva,  questi  nuovi  glicopeptidi  non  rappresentano  una  grande  

innovazione  terapeutica,  ed  è  anche  molto  probabile  che  Oritavancina  e  Dalbavancina  

non  vedano  mai  la  luce  come  farmaci  impiegati  clinicamente.    

Molto  più  importanti,  e   già  disponibili  sono  invece  i  seguenti  farmaci:  

-­‐ Quinupristina/Dalfopristina  

Questo  è  il  farmaco  meno  utilizzato  del  lotto.  

-­‐ Linezolid  

Questo  oxazolidinone  è  molto  usato  soprattutto  nelle  infezioni  respiratorie.  

-­‐ Daptomicina  

Molecola  ormai  abbastanza  usata  e  abbastanza  utile,  con  alcune  limitazioni.  

-­‐ Tigeciclina  

Molecola  correlata  alle  tetracicline.    

Vediamo  anzitutto  di  inquadrare  dal  punto  di  vista  farmacodinamico  queste  molecole.  

Daptomicina   ha  un’azione  concentrazione-­‐dipendente.   Quinupristina/Dalfopristina  

sono  anch’esse  concentrazione-­‐dipendenti  ed  il  parametro  importante  è  l’AUIC  

(AUC/MIC).  Tuttavia,  anche  per   Linezolid  e  Tigeciclina  il  parametro  fondamentale  è  

l’AUIC,  pur  essendo  questi  due  farmaci  tempo-­‐dipendenti  nella  loro  azione  

antimicrobica.  In  effetti,  il  parametro  AUIC  può  essere  importante  sia  per  i  farmaci  

concentrazione  dipendenti  sia  per  quelli  tempo  dipendenti.    

Quinupristina/Dalfopristina    

Sono  due  farmaci  appartenenti  alla  classe  delle   Streptogramine.   Nello  specifico,  

quinupristina  è  una  streptogramina  B,  e  rappresenta  il  30%  del  farmaco,  mentre  

Dalfopristina,  una  streptogramina  A,  rappresenta  il  70%.  Parlando  dei  fluorochinoloni  

avevamo  detto  come  le  streptogramine  siano  state  molto  utilizzate  soprattutto  in  

Francia  ed  in  Asia  per  il  trattamento  delle  infezioni  respiratorie.  Questa  associazione  è  

stata  comunque  registrata  anche  in  Italia  e  conseguentemente  utilizzate,  anche  se    mai  

in  modo  estensivo,  e  piucchealtro  quando  ancora  non  avevamo  migliori  alternative  nei  

confronti  dei  vancomicino-­‐resistenti.  Il  nome  commerciale  è  Synercid,  ad  indicare  

l’effetto  di  sinergismo  e  potenziamento  che  si  ha  con  l’uso  combinato  delle  due  molecole.    

Oggi  l’impiego  è  molto  modesto:  pur  essendo  attiva  sugli  MRSA,  per  quanto  riguarda  gli  

enterococchi,  solo  i  faecium  sono  sensibili,  mentre  i  faecalis  –  che  sono  i  più  frequenti  -­‐

non  lo  sono.    

Esistono  poi  alcuni  effetti  collaterali:  

-­‐ Inibizione  del  CYP3A4  

-­‐ Tromboflebiti  in  sede  di  infusione  

-­‐ Iperbilirubinemia  

-­‐ Mialgie  ed  artralgie,  anche  gravi,  effetto  piuttosto  frequente  (10%),  dose-­‐

limitanti  

-­‐ Possibile  iponatremia  ed  anemia  

Sono  poi  farmaci  somministrabili  esclusivamente  per  via  endovenosa,  sono  dotati  di  un  

profilo  farmacocinetico  lineare.  La  dose  che  si  usa  è  di  7,5  mg/kg,  una  dose  appena  

sufficiente  per  raggiungere  concentrazioni  terapeuticamente  efficaci.  Un  elemento  

chiaramente  molto  sfavorevole  per  un  farmaco  concentrazione-­‐dipendente.  

Il  passaggio  nei  tessuti  non  è  mai  elevatissimo:  il  picco  tissutale  è  bassissimo,  un  

ulteriore  elemento  molto  negativo  per  un  farmaco  concentrazione-­‐dipendente.    

  59  

Oxazolidinoni  

Questi  sono  invece  farmaci  molto  più  utilizzati  e  molto  più  interessanti  per  le  loro  

proprietà.  Il  prototipo  è  il   linezolid,  ormai  disponibile  in  Italia  da  circa  5  anni.  Il  

linezolid  somiglia  molto  al  DUP721,  apparso  negli  anni  ’80  ma  gravato  da  alcuni  

problemi  cinetici.  Alcune  modifiche  piuttosto  lievi  della  struttura  hanno  portato  allo  

sviluppo  e  alla  successiva  commercializzazione  del   Linezolid.   Quest’ultimo,  però,  ha  

mostrato  alcuni  effetti  tossici  che  hanno  spinto  l’industria  farmaceutica  ad  elaborare  

alcuni  derivati:  tra  questi,   Ranbezolid  non  è  andato  oltre  alla  fase  II,  mentre     torezolid  

e   radezolid   sono  tuttora  in  fase  II  ed  è  possibile  che  nei  prossimi  anni  vengono  

approvati.      

Il  loro  meccanismo  d’azione  consiste  nella   inibizione  della  formazione  del  complesso  

di  iniziazione  della  sintesi  proteica:  in  sostanza,  inibiscono  l’assemblaggio  delle  due  

subunità  ribosomiali  e  l’attacco  del  fMet  tRNA,  importante  iniziatore  della  sintesi  

proteica  nei  batteri.  Pertanto,  agiscono  in  una  fase  molto  precoce  della  sintesi  proteica,  

diversamente  da  quanto  accade  per  i  farmaci  che  si  legano  alla  subunità  30S  o  alla  50S.  

Come  avevamo  anticipato,  il  meccanismo  d’azione  è  tempo-­‐dipendente  ed  il  parametro  

che  ci  guida  è  l’AUIC,  che  deve  essere  almeno  80  (simile  a  quella  necessaria  per  i  

fluorochinoloni).    

Il  Linezolid  può  essere  somministrato  oralmente  o  per  via  endovenosa  alla  dose  di  600  

mg  ogni  12  ore,  e  la  sua  biodisponibilità  orale  è  talmente  buona  da  generare  un  profilo  

cinetico  pressoché  identico  a  quello  del  farmaco  somministrato  per  via  endovenosa.  I  

picchi  di  concentrazione,  per  esempio,  sono  identici  per  le  due  vie  di  somministrazione.  

L’AUC  appare  addirittura  superiore  per  la  via  orale.  Le  emivite  sono  identiche.  La  

biodisponibilità  del  Linezolid  è  talmente  elevata,  quindi,  da  consentire  switch-­‐therapy  in  

2°-­‐3°  giornata  utilizzando  le  stesse  identiche  dosi  nel  passaggio  da  endovena  ad  orale.    

Per  quanto  riguarda  la  distribuzione  ai  tessuti,  il  Linezolid  mostra  una  spiccata  capacità  

di  concentrarsi  nel  polmone,  dove  raggiunge  4  volte  i  livelli  sierici  contemporanei:  non  

c’è  da  stupirsi,  quindi,  se  il  Linezolid  è  usato  essenzialmente  per  la  terapia  delle  infezioni  

  60  

respiratorie.  Buona  anche  la  penetrazione  nel  tessuto  osseo  (60%  delle  conentrazioni  

ematiche)  e  nel  liquor  (70%).  Quindi,  essendo  un  farmaco  dotato  di  ottima  attività  

contro  gli  MRSA  e  di  un  eccellente  profilo  farmacocinetico,  ha  avuto  molto  successo  in  

terapia  intensiva,  laddove  le  batteriemie  sono  quasi  sempre  associate  ad  infezioni  

respiratorie,  e  sul  polmone  questi  farmaci  hanno  una  copertura  eccellente,  molto  

migliore  della  vancomicina  e  della  teicoplanina,  che  non  si  concentrano  così  bene  nel  

tessuto  polmonare.  

Qual  è    allora  il  downside  di  queste  molecole?  Ovviamente,  gli  effetti  collaterali.  

Effetti  Collaterali  

Il  foglietto  illustrativo  del  Linezolid  sconsiglia  caldamente  una  terapia  protratta  per  più  

di  28  giorni.  Se  ripensiamo  a  quanto  detto  prima  circa  la  buona  distribuzione  nel  tessuto  

osseo,  capiamo  subito  che  può  sorgere  un  problema:  il  linezolid  sarebbe  un  farmaco  

molto  attivo  nelle  osteomieliti,  ma  esse  vanno  trattate  per  almeno  6  settimane,  quindi  

ben  oltre  i  28  giorni.  Gli  effetti  collaterali  sono:  

-­‐ Gastroenterici  

Sono  poco  importanti,  sopportabili,  e  sono  i  classici  effetti  dei  farmaci  

somministrati  per  via  orale  (nausea,  diarrea,  vomito…)  

-­‐ Mielodepressione  reversibile(soprattutto  piastrinopenia)  

Questa  evenienza  impone  controlli  frequenti  della  crasi  ematica  in  corso  di  

terapia,  ed  è  importante  tenerla  presente  quando  il  paziente  viene  dimesso  con  

la  terapia  orale  da  continuare  a  casa  propria.    

-­‐ Inibizione  reversibile  delle  MAO-­A  

Questo  è  importante  in  caso  di  concomitante  terapia  con  MAO-­‐inibitori  

(pargilina,  selegilina,  tranilcipromina…),  perché  si  può  avere  un  effetto  additivo.  

Precauzioni  sono  da  adottare  anche  con  gli  antidepressivi  in  genere,  dato  il  

possibile  potenziamento  del  loro  effetto.  

-­‐ Turbe  visive  

Sono  state  descritte  per  le  terapie  prolungate.  

 

Daptomicina  

Neppure  la  daptomicina  è  realmente  un  farmaco  nuovo:  essa  è  nata  intorno  al  1987.  Fin  

dall’inizio  si  osservò  un  comportamento  strano:  in  assenza  di  calcio  le  MIC  di  

daptomicina  erano  molto  alte,  se  si  introduceva  calcio,  invece,  si  abbassavano  

grandemente.  La  Lilly  sviluppò  daptomicina  sulla  scia  dell’esperienza  maturata  con  

vancomicina,  studiandola  in  doppia  somministrazione  giornaliera.  Subito  emersero  

effetti  tossici  sul  muscolo,  con  elevazione  della  CPK,  e  lo  sviluppo  di  daptomicina  fu  

congelato.  Successivamente,  con  la  penuria  di  nuovi  farmaci  che  si  è  avuta  in  tempi  

recenti,  si  è  rispolverata  questa  molecola,  oggi  commercializzata  da  noi  dalla  Novartis.    

Daptomicina  è  un  lipopeptide  naturale,  prodotto  da   Streptomyces  roseosporus.   Il  suo  

meccanismo  d’azione  è  davvero  unico  e  spiega  l’osservazione  che  era  stata  inizialmente  

fatta  circa  il  ruolo  degli  ioni  calcio.  Quando  la  molecola  arriva  in  prossimità  della  

membrana  batterica,  si  formano  interazioni  calcio-­‐mediate  che  portano  alla  formazione  

di  oligomeri  di  daptomicina,  e  ciascuna  molecola  assume  una  nuova  conformazione.  A  

questo  punto,  l’oligomero  si  dissocia  e  le  singole  molecole  di  daptomicina  iniziano  ad  

inserirsi  nella  membrana,  sempre  grazie  al  contributo  degli  ioni  calcio.  Una  volta  

inserita  nella  membrana,  la  molecola  di  daptomicina  va  incontro  ad  una  seconda  

modificazione  conformazionale  che  la  porta  nuovamente  a  formare  oligomeri  con  altre  

  61  

molecole  di  daptomicina  inserite  nella  membrana,  ancora  una  volta  grazie  ad  interazioni  

calcio-­‐mediate.  Il  risultato  è  la  formazione  di  pori,  soluzioni  di  continuità  della  

membrana,  con  conseguente  leakage  e  morte  cellulare.   Daptomicina  è  quindi  un  

rapido  battericida,  e  questo  si  vede  bene  in  un  esperimento  in  cui,  topi  inoculati  con  

MRSA  chemioluminescenti  vengono  trattati  con  vancomicina,  daptomicina  e  linezolid:  il  

gruppo  trattato  con  daptomicina  mostra  già  dopo  4  ore  la  quasi  totale  scomparsa  della  

luminescenza.  Un  meccanismo  molto  simile  è  quello  che  si  vede  con  l’antifungino  

amfotericina  B.    

Daptomicina  è  attiva  anche  nel  biofilm  batterico,  elemento  importante  nelle  infezioni  su  

protesi,  cateteri.    

Anche  per  daptomicina  l’azione  è  cocnentrazione-­‐dipendente  ed  il  rapporto  importante  

è  l’AUIC,  che  dovrebbe  avere  un  valore  intorno  a  400  per  garantire  l’efficacia,  un  po’  

come  accade  per  i  glicopeptidi.  Il  break-­‐point  è  intorno  a  MIC  di  0,5  mg/L,  più  in  alto  è  

molto  difficile  avere  successo  terapeutico.  Si  lega  molto  alle  proteine,  viene  eliminata  

largamente  per  via  renale.  Ciò  nonostante,  non  è  necessario  aggiustare  la  dose  se  non  in  

caso  di  grave  insufficienza  renale.  L’insufficienza  epatica  non  richiede  aggiustamento  

della  dose  (perché  la  molecola  va  incontro  a  degradazione  spontanea  con  idrolisi  

dell’anello  a  pH  basico  e  formazione  di  derivati  anidri  a  pH  acido)  e  così  pure  non  è  

richiesto  aggiustamento  della  posologia  in  funzione  di  età,  sesso,  peso,  anche  se  negli  

obesi  si  tendono  ad  avere  concentrazioni  ematiche  più  elevate.  

Ha  un  volume  di  distribuzione  abbastanza  basso,  siamo  tutto  sommato  nell’ordine  

dell’idrofilia.  Daptomicina  non  passa  in  modo  eclatante  nei  tessuti,  in  particolare  ha  

problemi  a  livello  polmonare,  poiché  viene  distrutta  dal  surfattante:  questo  la  rende  

inadatta  nelle  infezioni  polmonari  e  nei  pazienti  int  erapia  intensiva  in  cui  l’impegno  

polmonare  è  molto  frequente  anche  se  non  necessariamente  evidente.  Passa  invece  

molto  bene  nell’osso,  è  ottima  nelle  endocarditi,  nelle  setticemie.    

 L’emivita  è  di  8-­‐9  ore  e  si  somministrano  4-­‐6  mg/kg  in  monosomministrazione  

giornaliera,  solo  per  via  endovenosa.  La  cinetica  è  lineare,  quindi  possiamo  aumentare  le  

dose  fino  anche  a  10  mg/kg,    soprattutto  in  prima  giornata  si  inizia  a  pensare  di  usare  

dosi  doppie,  poiché  si  è  capito  che  le  infezioni  gravi  si  giocano  quasi  tutte  in  prima-­‐

seconda  giornata.  

Effetti  Collaterali  

L’aumento  della   CPK  è  l’effetto  più  frequente  ed  è  dovuto  ad  un  danno  muscolare.  

Questo  effetto,  però,  può  essere  controllato  molto  bene  con  la  monosomministrazione,  

anche  se  si  usano  dosi  elevate;  il  rischio  aumenta  per  terapia  protratta  per  più  di  20  

giorni  e  negli  obesi.    

 

Tigeciclina  

La  tigeciclina  è  un  derivato  delle  tetracicline.  Questa  classe  di  farmaci  è  stata  scoperta  da  

Benjamin  Duggar,  un  microbiologo  che,  ormai  pensionato,  fu  assunto  come  consulente  

dalla  Cyanamid  Company.  Egli  si  dedicò  allo  screening  sistematico  di  più  di  5000  ceppi  

di  streptomiceti  alla  ricerca  di  metaboliti  secondari  utilizzabili  come  antibiotici.  Alla  fine,  

fu  in  grado  di  identificare,  come  metabolita  secondario  dello   Streptomyces  

Aureofaciens  la   Aureomicina   (7-­‐clortetraciclina),  dalla  quale  sono  poi  derivate  le  

tetracicline  oggi  in  nostro  possesso.  Le  tetracicline  inibiscono  in  modo  non  selettivo  le  

subunità  ribosomiali  30S  e  40S,  con  sensibilità  variabile.  L’effetto  anche  sulla  40S  è  alla  

base  dell’uso  che  si  fa  delle  tetracicline  in  dermatologia  nella  terapia  dell’acne.    

  62  

La   tigeciclina   è  un  derivato  della  minociclina  con  coda  glicinica.  Tale  molecola  si  è  

rivelata  molto  attiva  e,  soprattutto,  molto  meno  tossica  delle  tetracicline  tradizionali.  La  

tigeciclina  si  lega  con  ancora  maggiore  affinità  e  stabilità  alla  subunità  ribosomiale  30S,  

ed  è  anche  molto  meno  sensibile  al  sistema  delle  pompe  di  efflusso,  il  principale  

meccanismo  di  resistenza  –  largamente  diffuso  –  alle  tetracicline,  insieme  alla  

protezione  ribosomiale  (geni   Tet).  

Lo  spettro  d’azione  è  molto  ampio,  come  tipico  delle  tetracicline.  Se  Linezolid  e  

Daptomicina  sono  attive  solo  sui  gram  positivi,  tigeciclina  è  molto  attiva  anche  nei  

confronti  dei  gram  negativi,  e  fa  questi  sono  compresi:   E.  coli,   Enterobacteriaceae,  

Citrobacter,  Acinetobacter,  Enterobacter,  Stenotrophomonas  maltophilia.  Tra  i  

gram  positivi:   MRSA,  S.  aureus,  Enterococchi,  S.  pyogenes,  S.  pneumoniae.   E’  anche  

attiva  su  alcuni  anaerobi:   C.  perfringens,  Peptostreptococcus,  B.  fragilis.    

Si  somministra  esclusivamente  per  via  endovenosa  e  ha  un  effetto  post-­‐antibiotico.  Il  

parametro  farmacodinamico  che  ci  interessa  è   AUIC,  che  varia  a  seconda  del  tipo  di  

patogeno:  almeno  7  per  i  gram  negativi,  almeno  18  per  i  gram  positivi.  Il  breakpoint  è  

0,125  –  0,5  mg/L,  quindi  abbastanza  basso.    

Questa  molecola  è  stata  inizialmente  penalizzata  dal  fatto  che  era  stata  venduta  come  

una  panacea  per  l’Acinetobacter,  un  batterio  che  attualmente  si  tratta  con  le  Polimixine.  

In  realtà,  però,  Acinetobacter  ha  MIC  decisamente  più  alte  del  breakpoint.  Ultimamente,  

però,  la  tigeciclina  è  stata  usata  più  spesso,  magari  in  associazione  alla  piperacillina  o  un  

aminoglucoside  per  coprire  Pseudomonas,  il  suo  unico  buco  nello  spettro.  

Rispetto  alla  sua  “madre”  minociclina,  tigeciclina  ha  un’emivita  più  lunga  (36  ore)  e  un  

volume  di  distribuzione  molto  più  ampio,  che  va  intorno  ai  9-­‐10  L/Kg.  Gli  altri  parametri  

sono  invece  abbastanza  simili.  Raggiunge  concentrazioni  elevatissime  soprattutto  nella  

bile  (l’eliminazione  è  epatobiliare,  infatti),  nella  colecisti,  nelle  pareti  intestinali  e  anche  

nel  polmone  si  comporta  abbastanza  bene.  La  sua  bassa  escrezione  renale  la  rende  

invece  inadatta  in  caso  di  infezioni  urinarie.  Il  metabolismo  avviene  per  acetilazione  o  

glucuronazione,  ma  comuqneu  senza  l’intervento  del  CYP450.    

Dosaggio:  carico  di  100  mg  endovena  in  prima  giornata,  per  poi  passare  a  50  mg/12  ore.    

È  stata  registrata  per:  

-­‐ Infezioni  di  cute  e  tessuti  molli  

-­‐ Infezioni  intraddominali  

-­‐ Altre  indicazioni  off-­label    

L’unico  effetto  collaterale  rilevante  per  tigeciclina  è  la  nausea,  che  può  essere  

accompagnata  da  vomito,  ed  è  dose-­‐limitante.  In  questi  casi  è  bene  ricorrere  

all’ondansetron.  Rispetto  alle  tetracicline,  quindi,  il  profilo  di  sicurezza  è  notevolmente  

migliorato.    

 

 

 

 

 

 

  63  

Tetracicline  

Le  tetracicline  sono  una  classe  di  antibiotici  molto  simili  tra  loro  per  quanto  riguarda  lo  

spettro  d’azione,  che  è  piuttosto  ampio,  ma  con  importanti  differenze  per  quanto  

riguarda  il  profilo  farmacocinetico.      

Per  quanto  riguarda  la  struttura  chimica,  esse  sono  costituite  da  4  anelli  a  6  atomi  di  

carbonio  condensati  tra  loro  e  derivano  dalla  struttura  base  delle  

naftacenecarbossamidi  policicliche;  sono  presenti  sostituzioni  di  diverso  tipo  

(essenzialmente  sulla  parte  bassa  della  molecola,  nelle  posizioni  C5,  C6  e  C7)  per  le  varie  

molecole  che  influenzano  la  stabilità  al  pH,  le  proprietà  farmacocinetiche  e  la  potenza  

antimicrobica.  Le  prime  tetracicline  sono  state  isolate  da  varie  specie  di  Streptomyces,  

mentre  le  altre  sono  state  ottenute  per  via  semisintetica.  Nella  prima  generazione  si  è  

soliti  includere:  

-­‐ Tetraciclina  

-­‐ Clortetraciclina  

-­‐ Ossitetraciclina  

Le  due  generazioni  successive  comprendono:  

-­‐ Demeclociclina  

-­‐ Limeciclina  (ottimo  assorbimento  per  os)  

-­‐ Metaciclina  

-­‐ Doxiciclina  

-­‐ Minociclina  

 

-­‐ Tigeciclina  

Meccanismo  d’azione  

Le  tetracicline  agiscono  legandosi  in  modo  reversibile  alla  subunità  ribosomiale  30S,  

interferendo  con  il  sito  accettore  dell’aminoacil-­‐tRNA.  Questo  causa  un’interruzione  

della  sintesi  proteica.  In  teoria  anche  la  subunità  40S  eucariotica  potrebbe  essere  legata  

dalle  tetracicline,  ma  nelle  nostre  cellule  questo  abitualmente  non  accade  perché:  

-­‐ I  microrganismi,  specialmente  i  gram  negativi,  assumono  molto  più  facilmente  le  

tetracicline  grazie  a  un  meccanismo  di  influsso  attivo.  

-­‐ La  subunità  30S  è  comunque  più  sensibile  

Non  è  noto  il  meccanismo  di  ingresso  delle  tetracicline  nei  Gram  positivi.    

-­‐   La  resistenza  alle  tetracicline  è  un  fenomeno  oggi  molto  diffuso  e  che  ha  limitato  

molto  l’uso  di  questi  antibiotici,  il  cui  spettro  era  inizialmente  molto  ampio.  Il  

meccanismo  di  resistenza  è  principalmente  correlato  a   materiale  plasmidico  che  può  

essere  facilmente  trasferito  e  che  codificherebbe  per   pompe  di  efflusso  che  

diminuiscono  molto  le  concentrazioni  di  tetracicline  all’interno  della  cellula  batterica.  

  64  

Un  esempio  sono  le  pompe  di  S.  Aureus,  codificate  dai  geni   TetK.   Comunque,  spesso  i  

ceppi  resistenti  rimangono  sensibili  alla  minociclina.    

-­‐  Inoltre  è  nota  una  proteina  di  protezione  che  sposta  la  tetraciclina  dal  sito  attivo  

ribosomiale.  Il  gene  è   TetM.    

-­‐  Infine,  sono  noti  meccanismi  di  inattivazione  enzimatica.  

Attualmente  lo  spettro  d’azione  comprende:  

-­‐ Cocchi  Gram  positivi:  attività  variabile  

-­‐ Haemophilus  influenzae  

-­‐ Mycoplasma  

-­‐ Clamidie  

-­‐ Rickettsie    

-­‐ Amebe  (protozoi)  

-­‐ Leptospira  

-­‐ Spirochete  (es:  Treponema  Pallidum)  

-­‐ Alcuni  gram  positivi  e  negativi:  Brucella,  Francisella,  Neisseriae  (eccetto  

gonorrhoeae  che  è  resistente),  Pasteurella,  Borrelia  burgdorferi,  H.  Pylori.  

Pertanto,  le  indicazioni  sono:  

-­‐ Regimi  terapeutici  di  eradicazione  per   Helicobacter  pylori,  sebbene  le  

tetracicline  non  siano  la  prima  scelta.  Possono  essere  usate  nei  regimi  cosiddetti  

quadruplici.    

-­‐ Linfogranuloma  venereo  da  Clamidia  

-­            Febbre  Q   (Coxiella  burnetii)  

-­‐ Rickettsiosi   (tifo  esantematico,    Febbre  emorragica  delle  montagne  rocciose)  

-­‐ Malaria  (con  aminoglucosidi;  la  profilassi  si  può  fare  con  la  doxiciclina)  

-­‐ Eradicazione  del  meningococco  dalle  cavità  nasali  

-­‐ A  bassi  dosaggi,  nella  terapia  dell’acne  da   Propionibacterium  acnes  

  -­‐ Malattia  di  Lyme    

-­‐ Leptospirosi  

-­‐ Infezioni  polmonari,  genito-­urinarie,  psittacosi  causate  da  micoplasmi  e  

clamidie  

-­‐ Infezioni  micobatteriche  non  tubercolari  

-­‐ Amebiasi  (con  aminoglucosidi)  

  65  

-­‐ Peste  

-­‐ Brucellosi  (con  aminoglucosidi)  

-­‐ Colera  

-­‐ Legionellosi  

-­‐ Lebbra  (con  aminoglucosidi)  

La   demeclociclina   può  poi  essere  impiegata  per  il  trattamento  della  SIADH:  questo  

perché  tra  gli  effetti  collaterali  del  farmaco  vi  è  il  diabete  insipido  nefrogenico  per  

alterata  trasduzione  del  recettore  dell’ADH.  Questo  effetto  collaterale  può  essere  

sfruttato  nella  SIADH.    

Farmacocinetica  

Come  abbiamo  detto,  differenti  profili  farmacocinetici  caratterizzano  le  diverse  

molecole,  pur  con  notevoli  punti  comuni.    

Tutte  le  tetracicline  possono  essere  somministrate  per  via  orale.  Il  dosaggio,  

generalmente  ripartito  in  3-­‐4  somministrazioni  giornaliere,  varia  con  la  gravità  

dell’infezione.  Le  dosi  orali  sono:  

Metaciclina,  Demeclociclina:  fino  a  600  mg/die  in  2-­‐4  dosi  

Minociclina:  200  mg/die  in  due  dosi  

Doxiciclina:  100  mg  al  giorno  in  unica  somministrazione  

La  somministrazione  orale,  a  seconda  della  molecola,  può  essere  notevolmente  

influenzata  dalle  condizioni  di  pH  e,  soprattutto,  dalla  presenza  di  cibo:  infatti  le  

tetracicline  tendono  a  formare  complessi  insolubili  con  i  cationi  bivalenti  e  pertanto  

latte,  latticini,  antiacidi,  resine  carbofiliche  e  lassativi  a  base  di  magnesio  sono  tutte  

sostanze  in  grado  di  ridurre  significativamente  la  biodisponibilità  delle  tetracicline.  

Pertanto  le  tetracicline  andrebbero  assunte  per  os  sempre  a  digiuno.  La  

biodisponibilità,  in  tali  condizioni,  varia  tra  55%  e  80%,  con  l’eccezione  di  

doxiciclina  e  minociclina,  il  cui  assorbimento  non  è  influenzato  dalla  presenza  di  

cibo  e  la  cui  biodisponibilità  è  90-­‐100%.    

Le  tetracicline  somministrabili  anche  per  via  endovenosa  (200-­‐1000  mg/die)  sono  

doxiciclina,  minociclina,  tetraciclina,  ossitetraciclina.  Esistono  anche  numerosi  

preparati  per  uso  topico,  oftalmico  e  dermatologico.    

La  maggior  parte  delle  tetracicline,  una  volta  raggiunto  il  circolo  sistemico,  si  

distribuisce  piuttosto  bene  nei  

liquidi  corporei  compresi  la  bile,  il  liquido  sinoviale,  

il  trasudato  pleurico.  La  distribuzione  non  è  comunque  uniforme:  esistono  infatti  

organi  che  accumulano  precocemente  e  grandemente  le  tetracicline,  risultando  in  un  

volume  apparente  di  distribuzione  molto  elevato.  Questi  tessuti  sono  il  tessuto  osseo  

(ossa,  denti…),  il  fegato  e  la  milza.  Insoddisfacente  la  penetrazione  nel  liquor.  In  

particolare,  è  interessante  la  distribuzione  della  minociclina  e  della  doxiciclina,  che  

si  distribuiscono  piuttosto  bene  alla  prostata  e  alle  vie  genito-­‐urinarie;  inoltre,  

raggiungono  concentrazioni  terapeutiche  rispettivamente  nelle  secrezioni  salivari-­‐

lacrimali  e  nell’occhio.    

Molto  importante  il  fatto  che  le  tetracicline  raggiungano  concentrazioni  importanti  

nel  latte  materno  e  che  passino  bene  la  placenta:  la  loro  assunzione  in  gravidanza  ed  

  66  

allattamento  causa  malformazioni  nel  nascituro  e  anomalie  dello  scheletro  e  dei  

denti  dovute  all’accumulo  di  questi  farmaci  in  questi  tessuti;  è  per  questo  che  le  

tetracicline  non  andrebbero  mai  somministrate  al  di  sotto  dei  12  anni.    

L’eliminazione  è  sia  renale  che  biliare,  a  seconda  delle  varie  molecole.  Doxiciclina  e  

minociclina  hanno  eliminazione  prevalentemente  biliare,  e  subiscono  metabolismo  

epatico,  pertanto  l’induzione  enzimatica  dei  CYP  può  alterare  sensibilmente  la  loro  

cinetica;  le  altre  invece  sono  eliminate  prevalentemente  tramite  il  rene  rimanendo  

parzialmente  immodificate.  Minociclina  e  doxiciclina  sono  accomunate  anche  dalla  

lunga  emivita  (11-­‐23  ore)  mentre  le  altre  hanno  emivita  compresa  tra  6  e  11  ore.  In  

base  all’emivita  si  distinguono:  

Molecole  a  breve  emivita  (6-­12  ore)  

-­‐ Tetraciclina  

-­‐ Clortetraciclina  

-­‐ Ossitetraciclina  

Molecole  ad  emivita  intermedia  (12  ore)  

-­‐ Demeclociclina  

-­‐ Metaciclina    

Molecole  a  lunga  emivita  (16-­18  ore)  

-­‐ Doxiciclina  

-­‐ Minociclina  

 

Reazioni  avverse:  Questi  farmaci  hanno  un  profilo  di  sicurezza  generalmente  buono  e  

sono  ben  tollerati.  Esistono  però  situazioni  che  impongono  cautela.  Data  la  loro  struttura  

chimica,  le  tetracicline  hanno  particolare  affinità  per  i  tessuti  ossei  in  calcificazione  e  

non  devono  pertanto  essere  somministrate  a  bambini  al  di  sotto  dei  12  anni,  in  

gravidanza  e  in  allattamento  (passano  nel  latte  materno).  I  risultati  possono  essere  

malformazioni  ossee,  colorazione  scura  dei  denti,  malformazioni  fetali,  steatosi  epatica  

nel  bambino.    

Reazioni  avverse  possono  essere  di  tipo  gastrointestinale,  dovute  anche  al  contatto  con  

la  mucosa  (dispepsia,  nausea,  vomito,  diarrea)  oppure  tromboflebiti  in  sede  di  iniezione.  

La  demeclociclina  può  causare  diabete  insipido  nefrogenico  e  proprio  per  questo  è  

sfruttata  nella  SIADH.  Sempre  la  demeclociclina  può  causare  fotosensibilizzazione.    

Dosi  elevate  causano  epatotossicità,  nefrotossicità  e  leucopenia.    

La  minociclina  è  gravata  da  una  particolare  oto-­‐  e  neurotossicità  e  pertanto  deve  essere  

somministrata  solo  se  davvero  necessario.    

A  causa  del  loro  effetto  di  depressione  della  flora  batterica  intestinale,  le  tetracicline  

espongono  al  rischio  di  sovrainfezioni  (es:  candidosi  intestinale)  e  possono  potenziare  

gli  effetti  anticoagulanti  del  warfarin  a  causa  della  carenza  di  sintesi  di  vitamina  K  da  

parte  della  flora  intestinale.    

Le  tetracicline  possono  inoltre  ridurre  l’efficacia  di  alcuni  contraccettivi  orali.    

  67  

Sulfamidici    

I  sulfamidici  sono  agenti  antimicrobici  molto  importanti  anche  dal  punto  di  vista  storico  

poiché  rappresentano  l’inizio  della  moderna  chemioterapia.  Il  primo  sulfamidico  

utilizzato  con  successo  nei  laboratori  dell’industria  farmaceutica  tedesca  Farben  è  stato  

il  Prontosyl  Rosso,  un  azocolorante:  esso  fu  il  primo  chemioterapico  ad  ampio  spettro  

utilizzato  con  successo  in  molte  infezioni  e  ha  rappresentato  un  momento  fondamentale  

nella  storia  umana  poiché  ha  permesso  di  ridurre  drasticamente  la  mortalità  per  

malattie  infettive.  Infatti,  studiando  l’azione  di  questo  farmaco,  si  scoprì  che  l’attività  era  

dovuta  alla  presenza  del  gruppo  sulfanilamidico  (mostrato  sopra).  La  scoperta  fu  fatta  

da  Federico  Nitti  e  Danel  Bovet  nel  1935  all’Istituto  Pasteur:  essi  scoprirono  

accidentalmente  che  il  Prontosil  veniva  metabolizzato  a  sulfanilamide,  il  vero  nucleo  

attivo.    Da  allora  la  sulfanilamide  fu  introdotta  con  successo  nella  terapia  (Prontylin)  e  

seguirono  molti  altri  composti  sulfamidici,  alcuni  dei  quali  sono  ancora  oggi  usati  in  

terapia.  I  sulfamidici  sono  attualmente  molto  meno  usati  che  in  passato,  e  quando  si  

usano  si  associano  per  lo  più  ad  una  diaminopiridina  (es:  trimetoprim)  al  fine  di  

migliorarne  l’efficacia  e  di  contrastare  eventuali  resistenze.  Rimangono  farmaci  di  

elezione  per  alcune  indicazioni  particolari  che  esamineremo.    

Per  quanto  riguarda  la  struttura  delle  molecole,  sono  valide  alcune  regole  generali:  

-­‐ Il  nucleo  sulfanilamidico  è  il  requisito  minimo  necessario  per  l’attività  

antibatterica  

-­‐ Le  sostituzioni  sul  gruppo  aminico  in  posizione  “para”  devono  essere  tali  da  

poter  essere  eliminate  attraverso  interventi  enzimatici  per  poter  lasciare  il  

gruppo  aminico  libero,  altrimenti  si  perde  l’azione  antibatterica.  

-­‐ Le  sostituzioni  sull’azoto  sulfamidico  modificano  la  farmacocinetica  e,  in  caso  si  

tratti  di  gruppi  eterociclici  aromatici  comportano  un  aumento  della  potenza  

della  molecola.    

 

Classificazioni  

 

I  sulfamidici  attualmente  utilizzati  in  terapia  presentano  sostanzialmente  differenze  

farmacocinetiche  che  condizionano  le  loro  applicazioni  cliniche.  Riconosceremo:  

  1. Sulfamidici  a  breve  durata  d’azione  (<  7  ore)  

 

-­‐ Sulfametazina  

-­‐ Sulfisossazolo  

-­‐ Sulfametizolo  

 

 

2. Sulfamidici  a  media  durata  d’azione  (<  24  ore)  

 

-­‐ Sulfadiazina  

-­‐ Sulfametossazolo  

  68  

 

3. Sulfamidici  a  lunga  durata  d’azione  (>  24  ore)  

 

-­‐ Sulfametopirazina  

 

4. Sulfamidici  a  lunghissima  durata  d’azione  (>48  ore)  

 

-­‐ Sulfadoxina  

   

A  questa  classificazione  si  sovrappone  quella  basata  sull’impiego:  

  1. Sulfamidici  ad  azione  urinaria  

 

-­‐ Sulfadiazina  

-­‐ Sulfisossazolo  

 

2. Sulfamidici  ad  azione  sistemica  

 

-­‐ Sulfametossazolo  

-­‐ Sulfametopirazina  

-­‐ Sulfadiazina  

 

3. Sulfamidici  ad  azione  intestinale  

 

-­‐ Sulfasalazina  

-­‐ Sulfaguanidina  

-­‐ Succinilsulfatiazolo  

 

4. Sulfamidici  per  uso  topico  

 

-­‐ Mafenide  

-­‐ Sulfadiazina  argentica  

-­‐ Sulfacetamide  

 

Meccanismo  d’azione  

 

I  sulfamidici  sono   batteriostatici  ed  agiscono  in  virtù  dell’analogia  strutturale  che  il  

nucleo  sulfanilamidico  esibisce  nei  confronti  dell’acido  para-­‐aminobenzoico.  Il  PABA  è  

un  componente  essenziale  per  la  sintesi  dell’acido  folico,  e  l’acido  folico  è  un  cofattore  

vitale  per  la  sintesi  de  novo  delle  basi  azotate  e  di  alcuni  amminoacidi  in  quanto  

trasportatore  e  donatore  dei  frammenti  monocarboniosi  a  diverso  stato  redox  (formile,  

metilene,  metile…).  Il  nostro  organismo  non  è  in  grado  di  sintetizzare  l’acido  folico  e  lo  

deve  assumere  dall’esterno  come  vitamina,  mentre  molti  batteri  sono  strettamente  

dipendenti  dalla  sintesi  endogena  di  folati  e  non  possono  assumerne  di  pre-­‐formati  

dall’esterno.  Pertanto,  i  sulfamidici  esercitano  una  tossicità  selettiva  in  quanto  nelle  

nostre  cellule  la  biosintesi  di  acido  folico  non  si  verifica.    I  sulfamidici  agiscono  

competendo  con  il  PABA  per  l’enzima  diidropteroato  sintetasi,  che  sintetizza  l’acido  

diidropteroico  a  partire  da  PABA  e  pteridina:  l’acido  diidropteroico  sarà  poi  coniugato  a  

glutammato  a  formare  l’acido  diidrofolico,  che  successivamente  sarà  ridotto  a  

tetraidrofolato.  In  caso  di  eccesso  di  PABA  –  come  accade,  per  esempio,  nel  pus  e  nei  

tessuti  necrotici  –  per  il  principio  di  LeChatelier  il  PABA  tenderà  a  superare  l’inibizione  

metabolica  e  dunque  il  sulfamidico  sarà  meno  efficace.  

  69  

E’  chiaro  che  allora  i  batteri  sensibili  ai  sulfamidici  sono  quelli  che  dipendono  dalla  

propria  sintesi  endogena  di  folati  e  che  non  possono  assumerlo  già  sintetizzato  

dall’esterno.  I  batteri  che  possono  farlo,  invece,  sono  intrinsecamente  resistenti  ai  

sulfamidici.    Esiste  poi  il  fenomeno  della  resistenza  ai  sulfamidici,  che  può  dipendere  da  

fenomeni  mutazionali  oppure  dall’acquisizione  di  plasmidi  che  conferiscono  la  

resistenza.  La  resistenza  plasmidica  è  comune  nelle  enterobacteriaceae,  in  particolare  

nei  ceppi  di  E.  coli  responsabili  di  infezioni  delle  vie  urinarie.  In  ogni  caso  la  resistenza,  

una  volta  acquisita  è  irreversibile  ed  estesa  a  tutta  la  classe  dei  sulfamidici.  I  meccanismi  

implicati  sono:  

-­‐ Mutazione  dell’enzima  diidropteroato  sintetasi  che  determina  diminuita  affinità  

per  il  sulfamidico  

-­‐ Inattivazione  enzimatica  del  farmaco  

-­‐ Aumento  della  sintesi  di  PABA  che  forza  il  bloco  metabolico  per  azione  di  massa  

-­‐ Attivazione  di  vie  metaboliche  alternative  per  la  sintesi  dell’acido  folico  

 

Spettro  d’azione  

 

Lo  spettro  d’azione  dei  sulfamidici  è  abbastanza  uniforme  tra  le  varie  molecole  e  

tradizionalmente  comprendeva  molti  gram  positivi  e  gram  negativi.  Le  

enterobacteriacee  (soprattutto  E.  Coli),  per  esempio,  sono  ormai  frequentemente  

resistenti  ai  sulfamidici.    

I  micobatteri  sono  resistenti,  e  così  pure  gli  intracellulari  (  a  parte  le  clamidie),  gli  

anaerobi,  le  spirochete,  il  treponema  e  Pseudomonas.  

Sono  invece  nello  spettro  d’azione:   nocardia,  streptococchi,  haemophilus,  neisseria  

meningitidis,  vibrio  cholerae,  bordetella,  bacillus  anthracis,  c.  diphtheriae,  

legionella,  brucella   e,  se  si  associa  una  diaminopirimidina,  si  ottiene  attività  contro  

toxoplasma  gondii,  pneumocystis  carinii,  plasmodium  falciparum  e  altri  batteri.  

Queste  ultime  sono  infatti  le  principali  indicazioni  all’uso  dei  sulfamidici.  

 

Terapia  sulfamidica  

  1. Infezioni  urinarie  

L’impiego  dei  sulfamidici  è  sempre  meno  importante  poiché  i  ceppi  che  danno  infezioni  

urinarie  più  frequentemente  (es:  E.  coli  ed  altre  enterobacteriaceae)  sono  sempre  più  

spesso  resistenti.  Si  usano  sulfamidici  a  rapida  escrezione  che  raggiungono  elevate  

concentrazioni  nelle  urine,  soprattutto  il  sulfisoxazolo,  a  dosi  di  2-­‐4  g  al  giorno.  

Attualmente  si  preferiscono  soluzioni  diverse:  un’associazione  sulfamidico-­‐

diaminopirimidina  (cotrimoxazolo),  un  fluorochinolone  oppure  l’ampicillina.  

  2. Nocardiosi  

I  sulfamidici  rappresentano  ancora  un  presidio  importante  nel  trattamento  della  

nocardiosi  (infezioni  polmonare  o  sistemica),  spesso  associati  ad  altri  farmaci  quali  un  

macrolide  o  un’aminopenicillina  (ampicillina).  I  dosaggi  sono  elevati  (6-­‐8  g  al  giorno  di  

sulfadiazina  o  sulfisoxazolo)  e  devono  essere  mantenuti  per  diversi  mesi.    

  3. Toxoplasmosi  

 

L’associazione  sulfadiazina-­‐pirimetamina  è  la  terapia  d’elezione  per  la  toxoplasmosi.  

  4. Malaria  

Le  infezioni  malariche  resistenti  alla  meflochina  possono  avvalersi  del  trattamento  

combinato  con  pirimetamina  e  sulfametopirazina.  

  5. Trattamenti  topici  

  70  

 

Mafenide  si  usa  nelle  ustioni  soprattutto  per  prevenire  le  infezioni  opportunistiche  da  

pseudomonas  aeruginosa.  Spesso  causa  reazioni  allergiche  e  intenso  dolore  in  sede  di  

applicazione  

Sulfadiazina  argentica   ha  analoghe  applicazioni  ed  è  uno  dei  farmaci  di  scelta  per  

trattare  le  infezioni  che  si  sviluppano  sulle  aree  ustionate,  essendo  anche  associata  ad  

una  bassa  incidenza  di  reazioni  avverse  sebbene  quantità  importanti  possano  passare  in  

circolo.    

 

Sulfacetamide   è  un  ottimo  farmaco  applicabile  come  soluzione  oftalmica  per  il  

trattamento  delle  infezioni  oculari.  Alte  concentrazioni  esercitano  un  potente  effetto  

antibatterico  senza  importanti  reazioni  avverse.    

  6. Meningite  da  Neisseria  

L’uso  dei  sulfamidici  è  ampiamente  decaduto  a  causa  della  resistenza  ormai  molto  

diffusa.  Gli  antibiotici  di  scelta  nella  meningite  batterica  sono  la  penicillina  G,  e  le  

cefalosporine  di  terza  generazione  (ceftriaxone  e  cefotaxima);  semmai  aggiungendo  

l’ampicillina  si  può  ottenere  anche  una  copertura  anti-­‐Listeria  utile  nei  pazienti  

immunocompromessi.    

  7. Applicazioni  intestinali  

 I  sulfamidici  non  assorbibili  possono  essere  usati  in  associazione  con  altri  antibatterici  

non  assorbibili  (es:  rifaximina)  per  la  diarrea  del  viaggiatore  e  anche  per  il  colera.  

Diverso  è  il  discorso  della  sulfasalazina,  molecola  che  nasce  dall’unione  dell’acido  5-­‐

aminosalicilico  (mesalazina,  5ASA)  con  la  sulfapiridina,  un  derivato  sulfamidico.  Questo  

farmaco  si  usa  nelle  malattia  infiammatorie  croniche  intestinali  che  abbiano  anche  

importanti  manifestazioni  articolari:  infatti,  la  sulfapiridina  è  in  grado  di  agire  sul  dolore  

articolare  con  meccanismo  ancora  non  compreso,  come  del  resto  è  sconosciuto  il  

meccanismo  d’azione  della  mesalazina  sull’infiammazione  intestinale.    

 

Farmacocinetica  

 

La  farmacocinetica  è  il  principale  parametro  che  differenzia  le  varie  molecole  

sulfamidiche  e  che  ne  caratterizza  quindi  l’utilizzazione  e  l’attività.    

La  via  di  somministrazione  ideale  per  i  sulfamidici  è  quella  orale:  l’assorbimento  dal  

tratto  GI  è  rapido  e  facile,  ad  eccezione  per  quei  farmaci  che  sono  progettati  

appositamente  per  esercitare  un  effetto  locale  intestinale.  L’assorbimento  dalla  cute  e  

dalle  mucose  è  imprevedibile  ma  può  essere  sufficiente  per  scatenare  reazioni  di  

sensibilizzazione.  Il  picco  si  raggiunge  dopo  2-­‐6  ore  a  seconda  della  molecola.    

Il  legame  farmacoproteico  (albumina)  varia  molto  e  influisce  sull’attività:  in  generale  i  

farmaci  a  breve  durata  d’azione  hanno  un  basso  legame  farmacoproteico  e  si  trovano  in  

gran  parte  in  forma  libera,  mentre  i  farmaci  a  durata  d’azione  maggiore  hanno  un  

legame  farmacoproteico  più  elevato.  Il  legame,  poi,  può  essere  più  o  meno  labile  o  

stabile.    

 

I  sulfamidici  si  distribuiscono  uniformemente  ai  tessuti:  penetrano  facilmente  nei  liquidi  

corporei,  e  quindi  nel  liquido  pleurico,  peritoneale,  sinoviale,  oculare  e  cerebrospinale;  

in  questi  fluidi  la  concentrazione  proteica  è  bassa,  quindi  il  farmaco  si  trova  in  forma  

attiva:  ecco  che  allora  i  sulfamidici  in  virtù  della  loro  uniforme  distribuzione  nell’acqua  

corporea  totale  (con  l’eccezione  del  sulfisoxazolo  che  ha  una  distribuzione  limitata  

all’acqua  extracellulare)  hanno  un’attività  molto  interessante  in  molti  organi,  distretti  e  

fluidi  che  possono  essere  sede  di  infezione;  passano  ovviamente  nella  placenta  e  nel  

latte.    

 

  71  

Il  metabolismo  prevede  sempre  l’acetilazione  (o,  in  caso  di  composti  più  recenti,  la  

glucuronazione)  sull’azoto  del  gruppo  para-­‐aminico.  Questa  modificazion  determina  la  

perdita  dell’attività  e,  nel  caso  delle  molecole  di  prima  generazione,  determina  anche  

una  notevole  insolubilità  che  può  determinare  la  formazione  di  cristalli  urinari.  Il  

fenotipo  acetilatore  influenza  la  rapidità  di  inattivazione.    

L’eliminazione  è  prevalentemente  renale,  sia  per  la  quota  coniugata  che  per  quella  

libera.  Piccole  quote  di  farmaco  sono  eliminate  con  le  feci  e  con  altre  secrezioni.  La  

clearance  urinaria  dei  sulfamidici  varia  molto  da  molecola  a  molecola  e  si  basa  su  

processi  di  filtrazione,  secrezione  e  una  certa  quota  di  riassorbimento.  La  clearance  è  un  

parametro  importante:  farmaci  a  clearance  molto  rapida  (es:  sulfisoxazolo)  si  

concentreranno  rapidamente  e  massivamente  nelle  urine  esercitando  così  

un’importante  azione  terapeutica  a  livello  delle  vie  urinarie.  Viceversa,  farmaci  a  bassa  

clearance  manterranno  tassi  ematici  più  prolungati  e  saranno  quindi  adatti  all’uso  

sistemico.  L’alcalinizzazione  delle  urine  favorisce  l’eliminazione  di  molti  sulfamidici,  che  

si  comportano  come  acidi  deboli.    

 

Reazioni  avverse  

  1. Tossicità  renale  

I  derivati  acetilati  dei  primi  sulfamidici  sono  abbastanza  insolubili  e  tendono  a  

precipitare  dando  luogo  a  cristalluria,  con  possibile  danno  tubulare.  Questo  problema  è  

stato  risolto  con  il  sulfisoxazolo  e  i  sulfamidici  che  subiscono  glucuronazione.  Un  altro  

meccanismo  di  danno  renale  (specialmente  nei  pazienti  con  AIDS  che  assumono  

sulfametoxazolo  per  la  prevenzione  dell’infezione  da  P.  jiroveci)  è  quello  su  base  

immunomediata.  

  2. Alterazioni  del  sistema  emopoietico  

 

Anemia  emolitica  acuta    deficit  di  G6PD  

Agranulocitosi  (sulfadiazina)  

Anemia  aplastica  (potenzialmente  fatale,  basata  su  mielotossicità  diretta)  

  3. Reazioni  immunomediate  

 

Possiamo  avere  febbre  da  farmaco,  eritema,  orticaria,  manifestazioni  di  tipo  allergico  

compresa  eosinofilia;  talvolta  si  sviluppa  un  quadro  simile  alla  malattia  da  siero.  

Reazioni  per  fortuna  molto  rare  sono  la  sindrome  di  Stevens-­‐Johnson,  la  sindrome  di  

Lyell,  il  LES:  queste  tendono  ad  insorgere  nei  pazienti  HIV  positivi.    Da  notare  che  la  

ipersensibilità  ai  sulfamidici  è  crociata  con  tutti  i  farmaci  contenenti  gruppi  

sulfonamidici,  e  questi  includono  i  tiuretici  tiazidici,  le  sulfaniluree,  alcuni  

antitubercolari  e  persino  un  colorante  per  capelli.    

  4. Interazioni  

 

Alcuni  sulfamidici  presentano  un  importante  legame  albuminico  e  pertanto  possono  

spiazzare  farmaci  che  legano  l’albumina  determinando  aumento  della  concentrazione  

plasmatica  e  quindi  tossicità:  è  il  caso  del  warfarin,  di  diversi  immunosoppressori  

compreso  il  metrotrexato,  della  fenitoina,    delle  sulfaniluree.  Da  notare  che  nei  bambini  

al  di  sotto  dei  due  anni,  un  sulfamidico  può  spiazzare  la  bilirubina  dall’albumina  e  

causare  kernikterus.    

 

 

 

 

  72  

Amfenicoli    

Non  sono  antibiotici  molto  usati  al  giorno  d’oggi  poiché  potenzialmente  in  grado  di  dare  

reazioni  tossiche  estremamente  gravi.  Il  primo  isolato  è  stato  il  cloramfenicolo  (CAF),  

nel  1947,  nel  brodo  di  coltura  dello  Streptomyces  venezuelae.  Già  dagli  anni  ’50,  

comunque,  il  riscontro  di  un  rischio  di  anemia  aplastica  frenò  notevolmente  l’impiego  di  

questi  antibiotici.  Come  alternativa  fu  introdotto  pochi  anni  dopo  il  triamfenicolo,  un  

analogo  che  al  posto  del  nitrogruppo  presenta  un  metilsolfonile.  Esso  è  ugualmente  

efficace  e  molto  meno  tossico  sul  piano  ematologico.  Ancora  oggi,  comunque,  il  CAF  è  

molto  utilizzato  nei  Paesi  in  via  di  sviluppo  in  ragione  del  suo  basso  costo  e  della  sua  

notevole  efficacia  sui  batteri  endemici  in  quelle  aree.    

Meccanismo  d’azione:  Gli  amfenicoli  sono  generalmente  batteriostatici,  ma  sono  

battericidi  su  Haemophilus  influenzae,  sul  meningococco  e  sullo  pneumococco.  L’attività  

dipende  dalla  formazione  di  un  legame  reversibile  ed  altamente  specifico  con  la  

subunità  ribosomiale  50S  del  complesso  batterico  70S.  Tale  legame  comporta  

l’inibizione  dell’attività  transpeptidasica,  con  impossibilità  di  trasferire  il  legame  

peptidico  dal  t-­‐RNA  al  peptide  in  formazione.  La  sintesi  proteica  risulta  quindi  inibita.  

Da  notare  che,  in  teoria  (e  anche  in  pratica  talvolta),  l’amfenicolo  potrebbe  legarsi  anche  

alla  subunità  50S  omologa  a  quella  batterica  presente  nei  mitocondri  eucariotici.    

Spettro  e  Resistenza:  Il  CAF  è  un  antibiotico  ad  ampio  spettro.  È  infatti  attivo  su  una  

varietà  di  gram  positivi  e  gram  negativi,  ma  anche  su  patogeni  intracellulari  come  

rickettsie  e  clamidie.  Esempi  di  patogeni  sensibili:  streptococchi,  stafilococchi,  N.  

meningitidis,  N.  gonorrhoeae,  S.  typhi,  Haemophilus,  B.  pertussis,  V.  cholerae,  Brucella  

melitensis,  C.  diphthaeriae.   Molto  interessante  la  sua  azione  sugli  anaerobi  obbligati  

come  Bacteroides  fragilis,  Fusibacterium  e  Clostridium.    

Nonostante  questo  spettro  piuttosto  largo,  attualmente  il  CAF  è  indicato  solo  per  gravi  

infezioni  sostenute  da  patogeni  particolarmente  sensibili,  perché  la  sua  mielotossicità  è  

un  rischio  troppo  grande.  In  particolare  sono  considerate  indicazioni  valide:  

a. Infezioni  sistemiche  da   Salmonella  typhi  

b. Meningiti   da  meningococco,  pneumococco  e  da  Haemophilus  influenzae  di  tipo  

B.  Questo,  perché  il  cloramfenicolo  ha  un’eccellente  penetrazione  nella  barriera  

ematoencefalica.  

c. Infezioni  localizzate  da  anaerobi,  specialmente   B.  fragilis:  parliamo  di  ascessi  

cerebrali,  pelvici,  peritoniti.  B.  fragilis  è  il  più  comune  agente  di  peritoniti,  

setticemie  ed  ascessi  in  caso  di  perforazione  GI.    

d. Rickettsiosi  

  73  

Il  fenomeno  della  resistenza  oggi  è  tutto  sommato  abbastanza  raro  a  causa  del  

ridimensionamento  dell’impiego  del  cloramfenicolo  in  clinica  umana  e  veterinaria.  I  

meccanismi  implicati  nella  resistenza  sono  i  seguenti:  

-­‐ Produzione  di  acetil-­transferasi  che  inattiva  il  cloramfenicolo  esterificando  il  

gruppo  alcolico  primario  presente  sul  carbonio  terminale  della  catena  

propandiolica.  È  il  meccanismo  quantitativamente  più  importante.  

-­‐ Produzione  di  nitroreduttasi  soprattutto  ad  opera  di  batteri  anaerobi  che  

trasforma  il  gruppo  NO  in  NH  con  perdita  dell’attività  antibiotica.    

2 2

-­‐ Ridotto  trasporto  attraverso  la  membrana  

-­‐ Alterazione  costitutiva  mutazionale  dei  siti  recettoriali  della  subunità  50S  

Farmacocinetica:  Sia  il  CAF  che  il  TAF  hanno  un’ottima  biodisponibilità  orale,  poiché  

sono  composti  scarsamente  polari.  Il  legame  farmaco  proteico  è  50%  per  il  CAF  e  25-­‐

50%  per  il  TAF.  Diffondono  molto  bene  nei  tessuti,  potendo  attraversare  in  modo  

soddisfacente  la  barriera  ematoencefalica  ed  ematoculare.  Sono  anche  in  grado  di  

attraversare  la  placenta.    

Le  emivite  sono  di  circa  3  ore.    

Il  CAF  viene  in  buona  parte  glucuronato:  questa  quota  di  farmaco  viene  escreta  per  

secrezione  tubulare,  mentre  la  restante  parte  viene  filtrata  come  farmaco  immodificato  

ed  eliminata  con  le  urine.    

Il  TAF  non  è  glucuronato  e  viene  eliminato  immodificato,  quindi  può  essere  attivo  nelle  

vie  urinarie.    

Per  via  orale,  il  dosaggio  è  di  25-­‐50-­‐75  mg/kg/die  in  3  somministrazioni,  a  seconda  della  

gravità  dell’infezione.  Per  via  parenterale  il  dosaggio  è  1,5-­‐2  g/die  divisi  in  due  

somministrazioni.  La  terapia  non  dovrebbe  durare  più  di  due  settimane.  

Reazioni  avverse:  Le  reazioni  avverse  più  importanti  e  temibili  sono  quelle  della  sfera  

ematopoietica.  Si  distinguono  due  sindromi  differenti  per  gravità,  decorso  e  meccanismo  

patogenetico.  La  meno  grave  è  l’anemia  ipocromica:  si  presenta  dopo  una  decina  di  

giorni  di  trattamento  a  dosaggio  pieno,  ed  è  un’anemia  ipocromica  con  diminuzione  dei  

reticolociti  in  circolo,  calo  dell’emoglobina  e  aumento  della  sideremia.  Il  meccanismo  

patogenetico  sembra  essere  riconducibile  ad  una  inibizione,  strettamente  dose-­‐

dipendente,  della  sintesi  proteica  mitocondriale  nelle  cellule  progenitrici  del  midollo  

osseo  e  ad  una  inibizione  selettiva  dell’enzima  ferro-­‐chelatasi,  responsabile  dell’ultima  

tappa  della  sintesi  dell’eme.  L’effetto  è  completamente  reversibile  con  l’interruzione  

della  terapia.    

La  sindrome  più  grave  è  quella  pancitopenica.  Essa  è  contraddistinta  da:  

-­‐ Imprevedibilità  

-­‐ Indipendenza  dalla  dose  

-­‐ Rarità  (1/30000  –  1/200000)  

-­‐ Si  manifesta  solo  nei  soggetti  trattati  per  via  orale  

-­‐ Decorso  mortale  se  non  si  ricorre  al  trapianto  di  midollo  

  74  

-­‐ Sembra  essere  specifica  per  CAF  e  non  per  TAF  

Pare  che  questa  forma  di  tossicità  sia  dovuta  alla  mielotossicità  di  alcuni  derivati  del  

CAF  in  cui  il  nitrogruppo  è  ridotto  a  nitroso  o  idrossilamico.  Forse  è  implicato  anche  

il  deidro-­‐CAF,  un  prodotto  della  flora  batterica  intestinale  con  il  gruppo  alcolico  

ossidato.    

Un’altra  reazione  molto  grave  è  la  gray  syndrome  del  neonato,  caratterizzata  da  un  

importante  farmaco-­‐accumulo  nel  sangue  e  quindi  nei  tessuti,  con  accumulo  

mitocondriale  e  conseguente  inibizione  di  numerosissime  attività  enzimatiche  

cellulari  necessarie  al  mantenimento  dell’omeostasi  ossidoriduttiva.  È  spesso  fatale.  

Altri  effetti:  nausea,  vomito,  neurite  del  nervo  ottico,  deficit  di  protrombina  per  

inibizione  della  sintesi  della  vitamina  K  da  parte  della  flora  associata.  Infrequenti  le  

reazioni  di  ipersensibilità.  

Interazioni:  CAF  è  un  potente  inibitore  degli  isoenzimi  CYP450.  Pertanto  è  

opportuno  tenerne  conto  quando  si  stanno  assumendo  anticoagulanti  dicumarolici,  

sulfaniluree,  anticonvulsivanti  a  struttura  difenilidantoinica.  Attenzione  anche  ai  

farmaci  che  inducono  le  glucuronil-­‐transferasi:  possono  ridurre  le  concentrazioni  di  

CAF.    

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  75  

 

Rifamicine  

 

Le  rifamicine  sono  antibiotici  a  spettro  notevolmente  ampio,  dotate  di  rapida  azione  

battericida,  ma  purtroppo  gravate  da  un  importante  fenomeno  di  resistenza,  che  si  

sviluppa  peraltro  molto  rapidamente.  Inizialmente  furono  isolate  dai  brodi  di  

fermentazione  di  Nocardia  mediterranea;  oggi  disponiamo  nell'uso  clinico  di  5  molecole:  

 

-­  Rifampicina,  un  farmaco  che  ha  davvero  rivoluzionato  la  terapia  della  tubercolosi,  

sebbene  oggigiorno  la  resistenza  -­‐  specialmente  di  tipo  acquisito  -­‐  a  questo  farmaco  è  un  

fenomeno  riscontrato  in  una  percentuale  estremamente  rilevante  di  ceppi  infettanti  (in  

Italia  circa  il  45%  delle  infezioni  diventa  rifampicino-­‐resistente).    

 

-­  Rifabutina,  il  farmaco  di  scelta  per  il  trattamento  dell'infezione  da  M.  avium.  

 

-­‐   Rifapentina,  il  farmaco  di  scelta  per  la  continuazione  della  terapia  antitubercolare  

secondo  i  protocolli  DOT.  

 

-­‐   Rifamicina  SV,   farmaco  utilizzabile  per  via  parenterale  che  si  usa  per  il  trattamento  di  

ulcere  ed  infezioni  chirurgiche  (es:  per  instillazione),  nonché  nelle  ustioni.  

 

-­  Rifaximina,  una  rifamicina  scarsamente  assorbibile  dal  tratto  GI  che  viene  utilizzata  

per  trattare  le  disbiosi  intestinali  che  possono  essere  alla  base  della  sindrome  

dell'intestino  irritabile,  la  sindrome  da  contaminazione  batterica  del  tenue  (comune  nei  

pazienti  con  Crohn  che  abbiano  subito  la  resezione  della  valvola  ileocecale),  le  alcune  

diarree  infettive;  viene  anche  usata  per  prevenire  l'encefalopatia  porto-­‐sistemica  nei  

cirrotici.    

 

Meccanismo  d'azione  e  resistenza:  Le  rifamicina  sono  antibiotici  che  esercitano  un  

effetto  battericida  rapido  sui  patogeni  sensibili.  Tale  effetto  è  dovuto  al  legame  con  la  

subunità  beta  della  RNA-­‐polimerasi  batterica  (che  è  dotata  di  5  subunità),  legame  che  

determina  l'inibizione  della  sintesi  dell'mRNA  e  dell'ncRNA  batterici  -­‐  e  non  eucariotici,  

con  conseguente  morte  della  cellula.  E'  da  notare,  comunque,  che  la  rifamicina  può  

inibire  l'iniziazione  della  trascrizione,  ma  non  è  in  grado  di  interrompere  un  processo  

trascrizionale  già  iniziato.  I  micobatteri  e  i  gram  positivi  risultano  essere  

particolarmente  sensibili  all'azione  delle  rifamicine.  Questo,  anche  perché  la  

penetrazione  delle  rifamicine  attraverso  le  pareti  di  questi  batteri  è  piuttosto  semplice.  

Il  complesso  tra  rifamicina  e  subunità  beta  della  polimerasi  è  estremamente  stabile  ma  

non  basato  su  alcun  tipo  di  legame  covalente:  si  ritiene  che  per  la  sua  formazione  sia  

determinante  l'interazione  con  il  gruppo  naftochinonico  della  rifamicina  con  

amminoacidi  aromatici  presenti  sulla  subunità  beta.  Non  a  caso,  le  mutazioni  che  

rendono  i  batteri  resistenti  a  questi  antibiotici  determinano  proprio  la  sostituzione  di  

uno  o  più  amminoacidi  aromatici  con  amminoacidi  di  altro  tipo,  determinando  la  perdita  

dell'affinità  di  legame  con  la  rifamicina.  La  resistenza  si  sviluppa  moltor  apidamente  

quando  una  rifamicina  viene  utilizzata  in  monoterapia,  e  per  questo  motivo  la  terapia  

antitubercolare  prevede  l'associazione  di  almeno  tre  farmaci.  

 

1.  Rifampicina  

 

La  rifampicina  è  una  molecola  dotata  di  un  profilo  farmacocinetico  molto  favorevole  

grazie  ad  un  particolare  sostituente  in  posizione  3  (  gruppo  4-­‐metil-­‐1-­‐piperazinil-­‐

imininometilico).  Il  suo  spettro  d'azione  comprende  diversi  gram  positivi  e  negativi,  

aerobi  ed  anaerobi,  ma  soprattutto  i  micobatteri,  verso  i  quali  ha  un'azione  anche  

  76  

sterilizzante,  essendo  attiva  sia  su  quelli  in  replicazione  che  su  quelli  in  fase  di  

quiescenza:  la  sua  azione  su  M.  tubercolosis  è  ottima  e  così  pure  quella  su  m.  kansasi  e  

m.  leprae  (è  il  farmaco  più  efficace  che  si  conosca).  La  rifampicina  è  un  farmaco  

estremamente  liposolubile:  per  questo  è  in  grado  di  agire  in  maniera  molto  

soddisfacente  nei  confronti  dei  patogeni  intracellulari.  Indicazioni:  

 

-­‐  Tubercolosi:  Si  usa  nella  prima  fase  del  trattamento  in  varie  combinazioni  con  altri  

antitubercolari,  al  fine  di  ottenere  un  effetto  complementare  di  scongiurare  l'insorgenza  

di  fenomeni  di  resistenza,  che  oggi  sono  notevolmente  prevalenti:  in  Italia  circa  il  2%  dei  

ceppi  mostra  resistenza  primaria  e  ben  il  45%  dei  ceppi  dimostra  resistenza  acquisita  

durante  il  trattamento.  Gli  altri  farmaci  utilizzati  in  combinazione  sono  la  piranzinamide,  

l'etambutolo,  l'isoniazide  e  la  streptomicina.  (max  600  mg  al  giorno  oppure  2-­‐3  volte  la  

settimana)  

 

-­‐  Lebbra:  la  rifampicina  si  usa  in  combinazione  col  il  dapsone  e  la  clofazimina  come  

terapia  standard.  

 

-­‐  Meningite  da  N.  meningitidis  inattiva  e  profilassi  (600  mg  bid  x  2  giorni)  

 

-­‐  MRSA:  in  combinazione  con  l'acido  fusidico  (non  standard)  

 

-­‐  Clamidia  (non  standard)  

 

-­‐  Infezioni  da  Haemophilus  (non  standard)  

 

-­‐  Legionellosi  (non  standard)  

 

NB:  Pseudomonadacee,  Enterobacteriacee  e  Acinetobacter  sono  intrinsecamente  

resistenti  alla  rifampicina.  

 

Si  può  usare  in  gravidanza  ed  insufficienza  renale  senza  particolari  precauzioni.  

 

Farmacocinetica:    

 

L'assorbimento  per  via  orale  è  rapido  e  soddisfacente  (68%)  e  bisogna  notare  come  non  

sia  influenzato  dal  pH  gastrico  (quindi,  nemmeno  da  antiacidi,  ranitidina  ecc...)  né  

dall'assunzione  di  cibo.  Può  essere  ridotto,  però,  in  pazienti  diabetici,  con  fibrosi  cistica  

o  con  infezione  da  HIV.  Il  picco  si  raggiunge  in  un  tempo  compreso  tra  2  e  4  ore  dalla  

somministrazione  per  via  orale.    

 

L'emivita  è  di  circa  1,5  -­‐  5  ore  ma  diminuisce  in  corso  di  trattamento  a  causa  

dell'induzione  metabolica  degli  anzimi  microsomiali  deputati  al  metabolismo  del  

farmaco  stesso.  Il  legame  farmacoproteico  è  del  60-­‐90%.    

 

La  rifampicina  subisce  un  ampio  ricircolo  enteroepatico,  durante  il  quale  viene  

progressivamente  deacetilata  in  sede  epatica  con  formazione  di  un  derivato  25-­‐

deacetilato  che  mantiene  piena  attività  batterica.  L'eliminazione  biliare  è  molto  

importante  quantitativamente  e  il  farmaco  deacetilato  viene  riassorbito  difficilmente  dal  

tratto  GI.  Il  30%  di  una  dose  è  eliminata  nelle  urine,  il  resto  per  via  fecale.    

 

La  distribuzione  è  una  caratteristica  molto  importante  di  questo  farmaco:  si  distribuisce  

egregiamente  raggiungendo  concentrazioni  terapeutiche  anche  nel  SNC  e  nel  liquor.    

 

Reazioni  Avverse  

  77  

 

La  rifampicina  è  generalmente  molto  ben  tollerata.  Ha  una  particolare  tendenza  a  

colorare  di  arancione  feci,  urine,  saliva,  lacrime  e  sudore  (e  pertanto  può  sporcare  gli  

indumenti  e  colorare  in  modo  permanente  le  lenti  a  contatto).  Altri  effetti,  generalmente  

legati  all'uso  quotidiano,  sono:  

 

-­‐  Effetti  cutanei  (rash,  prurito)  

-­‐  Effetti  GI  (nausea,  dolori  addominali,  epatite,  anoressia,  iperbilirubinemia  per  

competizione  nell'escrezione  biliare.  Se  si  associa  isoniazide,  l'incidenza  di  epatitie  sale  

al  2,7%).    

-­‐  Reazioni  simil-­‐influenzali  (per  somministrazione  intermittente)  

-­‐  Discrasie  ematiche  (specie  in  pazienti  HIV)  

 

La  rifampicina  è  un  potente  induttore  del  CYP3A4  e  di  altri  isoenzimi  e  può  pertanto  

alterare  in  senso  negativo  la  cinetica  di  numerosi  farmaci,  tra  cui  vale  la  pena  ricordare  i  

contraccettivi  orali,  che  possono  perdere  di  efficacia.    

 

  78  

Chemioterapia  Antitubercolare  

 

La  chemioterapia  antitubercolare  si  avvale  di  farmaci  definiti  di  prima  e  seconda  scelta  a  

seconda  del  loro  profilo  di  efficacia  e  tollerabilità.  Tra  i  farmaci  di  prima  scelta  

annoveriamo:  

 

-­‐  Isoniazide  

-­‐  Rifampicina  

-­‐  Piranzinamide  

-­‐  Etambutolo  

-­‐  (streptomicina)  

 

Tali  farmaci  sono  generalmente  combinati  in  regimi  terapeutici  specifici.  La  terapia  

antitubercolare  non  deve  mai  durare  meno  di  6  mesi,  e  possibilmente  dovrebbe  essere  

effettuata  per  9  mesi.  Per  i  primi  due  mesi  ci  si  avvale  di  una  terapia  d'attacco  che  

prevede  un  minimo  di  tre  farmaci  ed  un  massimo  di  quattro.  I  tre  farmaci  utilizzati  in  

questo  caso  sono  isoniazide,  rifampicina  (o  rifabutina,  o  rifapentina  a  seconda  della  

tollerabilità  e  dell'eventuale  stato  di  sieropositività  per  HIV  e  conseguente  terapia  in  

corso  con  antiretrovirali  e  antiproteasici)  e  piranzinamide.  Nel  caso  si  sospetti  

un'infezione  da  parte  di  ceppi  intrinsecamente  resistenti  (in  base  alle  caratteristiche  di  

provenienza  del  paziente  e  in  base  all'area  geografica)  è  opportuno  aggiungere  anche  

l'etambutolo.  Lo  stesso  discorso  vale  per  i  casi  in  cui  l'inizio  della  terapia  non  può  

aspettare  i  risultati  di  un  eventuale  saggio  di  sensibilità  ai  vari  antibiotici.  L'associazione  

di  questi  farmaci  è  pensata  per  due  scopi  principali:  

 

1.  Impedire  la  selezione  di  ceppi  resistenti,  fenomeno  molto  frequente  per  tutti  i  farmaci  

antitubercolari  se  usati  in  monoterapia.  

2.  Promuovere  l'efficacia  terapeutica  mediante  l'interazione  tra  meccanismi  

batteriostatici  e  battericidi,  diversa  per  i  vari  farmaci.    

 

Dopo  i  primi  2  mesi  seguono  almeno  4  mesi  di  terapia  con  almeno  due  farmaci,  

generalmente  l'isoniazide  (con  dosi  bisettimanali)  e  una  rifamicina.    

I  farmaci  di  seconda  scelta  possono  essere  utilizzati  in  due  scenari  sostanzialmente:  

-­‐  Infezioni  sostenute  da  patogeni  con  resistenza  (in  genere  acquisita)  a  isoniazide  +  

rifapentina  +/-­‐  altri  farmaci.    

-­‐  Pazienti  che  non  tollerino  i  farmaci  di  prima  scelta.  

 

  79  

I  protocolli  con  farmaci  di  seconda  scelta  dipendono  dalla  resistenza  sviluppata,  e  sono  

di  lunga  durata  (fino  a  24  mesi).    

-­‐  Per  ceppi  resistenti  alla  sola  isoniazide,  si  possono  utilizzare  rifamicina,  etambutolo  e  

piranzinamide  per  6  mesi  e,  in  caso  di  malattia  estesa,  associare  un  fluorochinolone.  

-­‐  Ceppi  resistenti  a  isoniazide  +  rifampicina  devono  essere  trattati  con  etambutolo,  

piranzinamide  +  un  fluorochinolone  +  un  agente  parenterale  ed  eventualmente  un  altro  

agente  di  seconda  scelta.  Il  trattamento  non  può  durare  meno  di  18  mesi.  

-­‐  Ceppi  resistenti  a  isoniazide,  rifampicina  ed  etambutolo  o  piranzinamide  sono  trattati  

con  un  fluorochinolone,  il  farmaco  attivo  tra  piranzinamide  ed  etambutolo.  un  agente  

iniettabile  e  due  farmaci  tra  quelli  di  seconda  scelta.  La  terapia  dura  due  anni.  

-­‐  Ceppi  resistenti  alla  sola  rifampicina  devono  essere  affrontati  con  una  terapia  della  

durata  di  9-­‐12  mesi  a  base  di  isoniazide,  etambutolo,  piranzinamide  e  semmai  un  

fluorochinolone  in  caso  di  malattia  particolarmente  estesa.    

 

NB:   Le  resistenze  non  sono  crociate!  

 

1.  Isoniazide  

 

E'  l'idrazina  dell'acido  isonicotinico.  E'  ancora  considerata  il  farmaco  principe  della  

chemioterapia  antitubercolare.  E'  un  farmaco  che  agisce  selettivamente  su  M.  

tuberculosis  e  in  questo  senso  presenta  l'importante  caratteristica  di  diffondere  molto  

bene  nelle  cellule  animali,  cosicché  la  sua  azione  sui  micobatteri  intracellulari  è  molto  

buona.    

L'isoniazide  è  batteriostatica  nei  confronti  dei  batteri  quiescenti  ma  battericida  nei  

confronti  di  quelli  in  rapida  moltiplicazione.  Perché  sia  attiva,  l'isoniazide  deve  essere  

convertita  in  intermedi  ossidati  attivi  ad  opera  di  un  enzima  batterico  -­‐  catalasi-­‐

perossidasi,  codificato  dal  gene  KatG.  Più  del  50%  dei  ceppi  altamente  resistenti  

presenta  una  mutazione  a  livello  di  questo  gene,  con  il  risultato  che  l'isoniazide  non  

viene  convertita  a  sufficienza  nei  suoi  metaboliti  attivi.  L'attività  dell'isoniazide  si  basa  

sull'inibizione  della  sitnesi  degli  acidi  micolici:  tale  azione  viene  esercitata  mediante  

l'inibizione  di  due  attività  enzimatiche  -­‐  Enoil-­‐ACP-­‐reduttasi  e  beta-­‐keto-­‐ACP-­‐sintetasi  -­‐  

necessarie  per  la  sintesi  degli  acidi  grassi  precursori  degli  acidi  micolici.  Tali  enzimi,  

codificati  rispettivamente  dai  geni  InhA  e  KasA,  se  mutati,  possono  conferire  resistenza,  

generalmente  di  basso  livello.  Il  gene  più  frequentemente  implicato  in  questo  tipi  di  

resistenza  è  InhA  (21-­‐34%).  In  Italia  il  43%  dei  ceppi  infettanti  acquisiscono  resistenza  

all'isoniazide  in  corso  di  trattamento,  contro  un  5,6%  di  resistenza  intrinseca.    

 

Assorbimento  GI:  rapido  e  completo  

Tmax:  1-­‐2  ore  

Diffusione:  Ottima,  l'isoniazide  penetra  nei  liquidi  corporei  e  raggiunge  nel  liquor  

concentrazioni  uguali  a  quelle  plasmatiche.  Penetra  anche  molto  bene  nel  materiale  

caseoso  e  vi  resta  a  concentrazioni  terapeutiche.    

  80  

Metabolismo:  L'isoniazide  subisce  acetilazione  da  parte  dell'arilamina  acetil-­‐transferasi.  

Questo  enzima  è  polimorfico  e  il  fenotipo  acetilatore  determina  l'emivita  del  farmaco  nel  

plasma.  In  particolare,  nei  soggetti  acetilatori  rapidi  (es:  giapponesi)  si  ottengono  

concentrazioni  plasmatiche  pari  al  30-­‐50%  di  quelle  che  si  ottengono  nei  soggetti  

acetilatori  lenti.  E'  quindi  opportuno  un  aumento  della  dose.    

Escrezione:  Renale,  sotto  forma  di  metaboliti  acetilati  e  idrolizzati.  

 

L'isoniazide  può  essere  usata  in  monoterapia  esclusivamente  pr  la  profilassi  

dell'infezione  tubercolare.    

 

Dosaggio:  Quando  si  usa  quotidianamente  la  dose  amssima  giornaliera  è  di  300  mg.  

Negli  schemi  intermittenti  si  ricorre  ad  un  massimo  di  900  mg  da  1  a  3  volte  la  

settimana.    

 

Le  reazioni  avverse  incidono  per  il  5,4%  e  comprendono:  

 

-­‐  Reazioni  cutanee  

-­‐  Febbre  

-­‐  Ittero  ed  epatite  

Una  grave  forma  di  danno  epatico  potenzialmente  fatale  si  sviluppa  a  circa  4-­‐8  

settimane  dall'inizio  della  terapia  in  alcuni  pazienti  (molto  raramente,  per  fortuna)  ed  è  

causaton  dall'accumulo  di  diacetil-­‐idralazina,  un  metabolita  tossico.  Per  quest  occorre  

motla  attenzione  nei  pazienti  con  precedente  nota  epatopatia.    

-­‐  Neuriti  periferiche  e  tossicità  SNC  

Le  neuriti  periferiche  sono  spesso  scatenate  dal  deficit  di  vitamina  B6:  l'isoniazide  ha  

infatti  un  effetto  anti-­‐piridossinico.  Se  si  somministra  la  vitamina  durante  il  trattamento,  

l'incidenza  delle  neuriti  diminuisce  notevolmente,  e  così  pure  quella  di  altre  sindromi  

neurologiche  come  convulsioni,  euforia,  stato  stuporoso,  atassia,  encefalopatia  tossica.  

L'isoniazide  esercita  un  effetto  MAO-­‐inibitore  e  questo  può  causare  reazioni  avverse  

all'ingestione  di  sostanze  contenenti  amine  simpaticomimetiche.    

-­‐  Discrasie  ematiche  

-­‐  Vasculiti  o  sindromi  lupoidi  con  positivizzazione  degli  ANA  

-­‐  Interazioni  con  altri  farmaci  (l'isoniazide  inibisce  il  P450  e  pertanto  può  causare  

tossicità  da  vari  farmaci).    

 

L'isoniazide  si  può  usare  in  gravidanza  a  patto  di  reintegrare  la  vitamina  B6.    

 

  81  

 

Rifampicina  

 

Vedi:   Rifamicine  

 

 

Piranzinamide  

 

La  piranzinamide  è  un  derivato  piperazinico  della  isoniazide.  Ha  attività  esclusiva  su  M.  

tuberculosis  e  ha  la  particolarità  di  agire  a  pH  debolmente  acido.  Questo  ci  dice  una  cosa  

importante:  la  piranzinamide  riesce  ad  agire  esclusivamente  a  livello  intracellulare,  

dove  esiste  un  pH  di  questo  tipo,  nonché  nell'ambito  del  pH  acido  dei  centri  caseosi.  

Infatti,  modelli  animali  confermano  l'ipotesi  che  essa  sia  in  grado  di  agire  soltanto  sui  

micobatteri  presenti  all'interno  dei  fagociti.  Non  è  chiaro  il  meccanismo  d'azione:  da  una  

parte  si  sa  che  la  piranzinamide  viene  convertita,  all'interno  dei  micobatteri,  in  acido  

pirazinoico,  ad  opera  di  un  sistema  enzimatico  codificato  dal  gene  pncA.  L'acido  

pirazinoico  acidifica  il  pH  al  di  sotto  del  limite  sopportabile  per  il  micobatterio.  Un'altra  

possibilità,  confortata  da  diverse  evidenze,  prevede  l'inibizione  di  alcune  attività  

enzimatiche  dell'acido  grasso  sintetasi.  Comunque,  la  piranzinamide  ha  un  effetto  

puramente  battericida,  non  solo  sui  micobatteri  in  moltiplicazione,  ma  anche  su  quelli  

dormienti,  e  questo  determina  anche  un  effetto  sterilizzante.  La  resistenza  si  sviluppa  

rapidamente,  infatti  nessuno  sarebbe  così  idiota  da  usare  la  piranzinamide  in  

monoterapia.  Prevedibilmente,  la  quasi  totalità  dei  ceppi  resistenti  presenta  mutazioni  a  

livello  di  pncA  che  determina  l'insufficiente  attivazione  del  farmaco.    

 

Farmacocinetica:  La  piranzinamide  è  ben  assorbita  dal  tratto  GI;  la  distribuzione  è  

eccellente  e  anche  nel  liquor  si  raggiungono  presto  concentrazioni  terapeutiche.  Il  picco  

è  raggiunto  in  due  ore  e  l'emivita  è  di  circa  9-­‐10  ore.  Il  farmaco  viene  eliminato  nelle  

urine  tramite  filtrazione  glomerulare  principalmente  come  acido  pirazinoico  e  suo  

derivato  idrossilato.    

 

Dosaggio:  20-­‐25  mg/kg/die  

 

Reazioni  avverse:  Le  più  comuni  sono  a  livello  GI  (nausea  e  vomito)  e  al  livello  articolare  

(poliartralgie,  eccezionalmente  frequenti),  iperuricemia  ed  episodi  gottosi  (tanto  più  che  

ci  può  essere  antagonismo  con  l'effetto  uricosurico  dell'allopurinolo),  foto-­‐

sensibilizzazione,  rash  cutaneo.  C'è  anche  la  possibilità  di  sviluppare  un  grave  danno  

epatico,  ma  questo  si  verifica  limitatamente  ai  soggetti  che  assumono  elevati  dosaggi  

giornalieri  (>  3  g):  in  ogni  caso  anche  la  piranzinamide  è  da  evitare  negli  epatopatici.    

 

Gravidanza:  Non  esistono  controindicazioni  all'impiego  in  gravidanza.  

  82  

 

 

Etambutolo  

 

E'  un  farmaco  antimicobatterico  attivo  su  m.  tuberculosis    (compresi  ceppi  resistenti  a  

streptomicina  e  isoniazide)  ma  anche  su  M.  kansasii,  M.  bovis,  M.  avium,  M.  marinum.    

 

Azione:  Etambutolo  agisce  come  agente  batteriostatico  nei  confronti  dei  micobatteri  in  

moltiplicazione  attiva.  Il  meccanismo  d'azione  prevede  l'alterazione  della  sintesi  della  

parete  batterica  per  inibizione  della  polimerizzazione  dell'arabinano  in  

arabinogalattano  e  lipoarabinomannano,  attraverso  l'azione  sull'enzima  arabinosil-­‐

transferasi,  codificato  dal  gene  embB.  Inoltre,  l'etambutolo  agirebbe  anche  interferendo  

con  il  meccanismo  di  fosforilazione  di  alcuni  emtaboliti  e  con  alcuni  importanti  cationi  e  

poliamine.  I  micobatteri  possono  acquisire  resistenza?  Certamente.  Questo  può  accadere  

in  diversi  modi:  

-­‐  Frequentemente,  iperespressione  del  gene  embB  e  superamento  del  blocco  metabolico  

-­‐  Mutazione  di  embB  con  perdita  dell'affinità  per  l'etambutolo  

Fortunatamente,  però,  la  resistenza  è  un  evento  raro  e  impiega  molto  tempo  per  

instaurarsi,  e  questo  fa  sì  che  l'etambutolo  venga  utilizzato  in  quasi  tutti  i  protocolli.    

 

Cinetica:    

 

Buon  assorbimento  per  os.    

Il  farmaco  si  concentra  negli  eritrociti  e  da  questi  viene  poi  lentamente  ceduto  al  plasma.    

Non  ha  una  grande  penetrazione  del  SNC.    

Emivita  di  3-­‐4  ore.  

Escrezione  renale  in  gran  parte  immodificato.  

 

Reazioni  avverse:  

 

La  reazione  avversa  più  caratteristica  è  la  neurite  ottica  retro-­‐bulbare  mono  e  bilaterale,  

che  si  manifesta  con  riduzione  dell'acuità  visiva  e  della  percezione  del  colore  verde  o  

della  capacità  di  distinguere  il  verde  dal  rosso.  E'  un  effetto  dose-­‐dipendente.  

Altri  effetti  possono  essere  gastrointestinali,  cutanei,  febbre,  prurito,  sintomi  neurologici  

(vertigini,  disorientamento,  allucinazioni...).  

 

  83  

Altri  Farmaci    

  1. Fluorochinoloni  

I  fluorochinoloni  sono  molto  attivi  nei  confronti  del  M.  Tuberculosis  e  trovano  pertanto  

impiego  nei  regimi  polichemioterapici  di  seconda  linea,  qualora  non  sia  utilizzabile  un  

altro  agente  di  prima  scelta.  I  composti  più  attivi  e  meno  soggetti  allo  sviluppo  di  

resistenze  sono  i  fluorochinoloni  di  terza  generazione  Gatifloxacina  e  Moxifloxacina.    

2. Etionamide  

Etionamide  è  un  profarmaco  strettamente  correlato  all’isoniazide.  Deve  essere  

attivato  mediante  la  conversione  a  sulfossido  e  quindi  nel  composto  attivo  

aminopirimidinico.  Analogamente  all’isoniazide,  i  suoi  metaboliti  sono  capaci  di  

inibire  l’attività  Enoil-­‐ACP-­‐reduttasica,  determinando  quindi  inibizione  della  sintesi  

degli  acidi  micolici  di  parete.    

Viene  somministrata  per  os,  ma  la  maggior  parte  dei  pazienti  non  tollera  dosi  di  500  

mg.  Per  facilitare  la  compliance  si  parte  con  dosi  di  250  mg  due  volte  al  giorno,  per  

aumentare  di  125  mg  al  giorno  ogni  5  giorni  fino  ad  una  dose  totale  non  superiore  

ad  1  g  al  giorno.  È  ben  distribuita  e  raggiunge  concentrazioni  apprezzabili  nel  liquor.    

E’  un  farmaco  di  seconda  scelta  gravato  anche  da  fastidiose  ADR  quali  anoressia,  

nausea,  vomito,  irritazione  gastrica  e  una  serie  di  sintomi  neurologici  quali  

depressione  mentale,  astenia  e  sonnolenza.  Raramente  sono  state  osservate  

neuropatie  periferiche  e  reazioni  cutanee.  

 

3. Capreomicina  

La  capreomicina  è  un  peptide  ciclico  ad  azione  antimicobatterica  prodotto  da  uno  

Streptococco.  Ha  resistenza  crociata  con  kanamicina.  Essendo  ototossica  e  

nefrotossica  non  deve  mai  essere  usata  in  associazione  ad  aminoglucosidi.    

 

4. Amikacina  

L’amikacina  è  l’aminoglucoside  più  attivo  nei  confronti  dei  micobatteri,  in  

particolare  quelli  non  tubercolari.  Le  sue  caratteristiche  non  ottimali  di  sicurezza  ne  

limitano  fortemente  l’impiego.  

 

5. Cicloserina  

È  un  isossazolidone  che  agisce  come  analogo  fraudolento  della  D-­‐Ala,  e  quindi  agisce  

inibendo  le  attività  enzimatiche  necessarie  per  la  sintesi  della  parete  del  

micobatterio.  Il  suo  impiego  è  limitato  ai  casi  in  cui  sia  necessario  un  nuovo  

trattamento  e  i  patogeni  siano  diventati  insensibili  ad  altri  agenti.  Si  somministra  

per  via  orale,  viene  rapidamente  assorbita,  ha  una  buona  distribuzione  e  una  lunga  

emivita  terminale.    

  84  

Gli  effetti  avversi  sono  di  natura  neurologica,  con  depressione,  psicosi,  confusione,  

irritabilità,  crisi  epilettiche  che  possono  presentarsi  più  facilmente  in  concomitanza  

di  assunzione  di  etanolo.    

 

6. Acido  p-­Aminosalicilico  

E’  un  agente  altamente  specifico  per  M.  tuberculosis,  in  quanto  gli  altri  patogeni  non  

ne  sono  danneggiati.  Agisce  analogamente  ai  sulfamidici,  come  analogo  del  PABA,  

inibendo  quindi  la  biosintesi  endogena  di  acido  folico  del  micobatterio.  Non  è  però  

attivo  contro  alcun  patogeno  sensibile  ai  sulfamidici.  Ha  ottima  biodisponibilità  

orale  e  breve  emivita.  Si  somministra  a  dosi  elevate:  10-­‐12  g  al  giorno  in  più  

somministrazioni.    

Effetti  indesiderati  comuni  sono  anoressia,  dolore  epigastrico,  dispepsia  e  diarrea,  e  

possono  limitare  facilmente  la  compliance  alla  terapia  in  quanto  molto  fastidiosi.  

Altri  effetti  relativamente  comuni  sono  simil-­‐influenzali  con  artralgia,  febbre,  

mialgia,  mal  di  gola.  Si  osservano  anche  discrasie  ematiche.    

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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DETTAGLI
Esame: Farmacologia
Corso di laurea: Corso di laurea in fisioterapia (EMPOLI, FIRENZE, PISTOIA)
SSD:
Università: Firenze - Unifi
A.A.: 2011-2012

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher summerit di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Firenze - Unifi o del prof Scienze mediche Prof.

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