Sangue, tessuto

Meccanismo di coagulazione emostatica

Il meccanismo di coagulazione emostatica è finalizzato alla riparazione dei vasi lesionati e al mantenimento della normale circolazione. Il primo tappo emostatico è costituito dalle piastrine, che bloccano la fuoriuscita di sangue.

La liberazione delle sostanze contenute nelle piastrine porta all'avvio della cascata coagulativa. La fase vascolare coinvolge le cellule endoteliali e provoca vasocostrizione. Nella fase piastrinica, le piastrine aderiscono al collagene, si degranulano e rilasciano vasocostrittori come la serotonina. Le cellule endoteliali sintetizzano il fattore di von Willebrand, che interagisce con la matrice o il fattore VWF, incrementando l'attacco e formando un tappo emostatico o trombo bianco.

L'attivazione piastrinica provoca cambiamenti strutturali e metabolici nelle piastrine, che assumono una forma globulare con estroflessioni. I granuli rilasciati aumentano l'attivazione e il reclutamento di altre piastrine. L'aggregazione piastrinica avviene attraverso legami tra le piastrine.

reciproci tra le piastrine grazie a recettori integrinici e GPCR mediano attivazione di trombina, trombossano A2 e ADP granuli alfa e delta per la propagazione del trombo (rilascio dei trombossano, trombospondina, Ca ecc.) —> espressione di fattore dei fattori di coagulazione. piastrinico 3 per l’assemblaggio

Fase del sistema coagulativo: tappo emostatico piastrinico convertito in coagulo • grazie alla conversione di fibrinogeno in fibrina (insolubile) = rete di fibre che immobilizza eritrociti, piastrine ecc. —> rafforzata da legami con fattore XIII che stabilizza la fibrina

Cascata della coagulazione La conversione di fibrinogeno in fibrina è mediata da trombina, che si forma a sua volta dalla protrombina, un suo precursore circolante inattivo. I fattori che convertono la protrombina sono liberati dai tessuti danneggiati e rilasciati dalle piastrine: fattore X e fattore V. Il fattore X è attivato mediante una via intrinseca e una estrinseca,

Che convergono nella via comune:

Via intrinseca all'interno dei vasi = inizia nei vasi sanguigni, attivata dal fattore XII (digranuli delta/Hageman). XII è attivato a sua volta da polifosfati inorganici dei densi, dei pro-coagulanti. XII attiva a sua volta il fattore XI. XI procede attivando il fattore IX interagendo con ioni Ca. Il fattore IX attivato necessita del cofattore anti-emofilico, circolante nel sangue, composto dal fattore VIII legato a VWF. Si forma così un complesso proteico in grado di attivare il fattore X.

Via estrinseca = quando, oltre all'endotelio, è danneggiata anche la parete tromboplastina tissutale o fattore tissutale dei vasi. È innescata dalla (TF). lipoproteina sulla membrana plasmatica. Questa è espressa di cellule endoteliali e leucociti se attivati da una lesione. TF agisce come cofattore del fattore VII (che ha bassa attività anche in forma inattiva). Questo complesso, in presenza di Ca, è in grado di attivare il

fattore X.via comune dal fattore X:La procede a partire questo fattore forma un complessocon ioni Ca, i fosfolipidi della membrana plasmatica delle piastrine e il fattore V, ilcomplesso è detto protrombinasi -> scinde la protrombina in trombina. Laattiva i fattori XI, VIII e Vtrombina = potenzia e attiva la cascata coagulativa; ha,inoltre, proprietà chemotattiche per monociti e neutrofili. fibrinogeno in fibrinaLa funzione principale della trombina, però, è la scissione di efattore XIIIl’attivazione del che la stabilizza.Fase di rivascolarizzazione:

• Retrazione del coagulo = fibrina si accorcia, il coagulo diminuisce di dimensioni; le piastrine si contraggono, sono adese alla fibrina
• plasminogeno in plasminoRimozione del coagulo = trasformazione del ->rilasciatofibrionolisi, regolata dall’attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA)dalle cellule danneggiate

10 lunedì 8 aprile 2019- emostatico.Anticoagulazione

fisiologica = per il mantenimento dell'equilibrio

Intervento di fattori fibrinolitici e anticoagulanti.

anticoagulante da granulociti basofili e mastociti,

Eparina: liberato stabilizza antitrombina III. anticoagulante,

Antitrombina: forte azione lega trombina e fattore X attivato e altre proteasi. Intrappola, in seguito a cambiamento conformazionale, i fattori della coagulazione. impedire emorragie indotte da infiammazioni

Le piastrine sono anche in grado di mantenere l'integrità vascolare, (neutrofili) e ma mediante meccanismi sconosciuti.

Patologie

Forma del globulo rosso: sferocitosi (no legame anchirina-spettrina), ovalocitosi, ellissocitosi -> non permette passaggio dei globuli nelle arteriole più piccole

Mutazioni della catena alfa o beta: anemia falciforme (sostituzione di aa: acido glutammico con valina; falce provoca ostruzione di capillari -> trombi)

Alzheimer: accumulo di proteina beta-amiloide che costituisce placche amiloidi, prodotta a causa di

taglio proteolitico errato; riduzione di questa proteina —> sierodi topo giovane in adulto con malattia = miglioramento delle capacità cognitive,quindi gli emocomponenti del siero incrementano la formazione di nuovi neuroninell’ippocampo.

EmopoiesiProduzione delle cellule del sangue a partire da staminali emopoietiche multipotentineutrofili, eosinofili, basofili,del midollo osseo. Differenziano in sette tipi cellulari:piastrine, eritrociti, monociti e linfociti. Il differenziamento segue tre vie maturatiprincipali: la eritropoietica, la linfopoietica e la mielopoietica, che comprende a suavolta la granulocitopoietica, la trombocitopoietica e la monocitopoietica.

restrizione delle potenzialitàCon il differenziamento, si procede ad una progressivadella staminale, verso una specifica linea differenziativa, passando da celluleprogenitrici e precursori fino al commitment definitivo. È fondamentale ilmicroambiente.

Prenatale:dal mesoderma extraembrionale

del sacco vitellinoOrigina e dalla regione aorta-gonado-mesofrenice per poi colonizzare gli altri organi emopoietici attivi.

11 lunedì 8 aprile 2019- Mesoblastica = nel mesoderma del sacco vitellino, cellule mesenchimali sipareteraggruppano in isole sanguigne, parte periferica forma mentre centralieritroblastiformano che differenziano in eritrociti nucleati che produconoemoglobina fetale (maggiore affinità per l’ossigeno)- mesoderma intermedioEpatica = VI sett. migrazione a livello del da cui deriveràfegato,gonade (AGM) e poi del eritrociti nucleati; VIII sett. compaiono i leucociti ecolonizzano timo- milzaSclerica = XII sett. colonizzano laemopoieticoIl fegato è l’organo più importante nel feto ed è responsabile della lineaeritrocitaria, mieloide e dei linfociti B. I linfociti T si sviluppano a partire dalla X sett.nel timo. rosso gialloMidollo osseo: alla nascita, nell’adulto causa aumento di componenteadipocitaria e connettivale.

Il midollo rosso permane solo nello sterno, nella diploedelle ossa craniche, nelle coste, nelle vertebre, nelle ossa pelviche e nelle epifisiprox dell'omero e del femore. Il midollo presenta un'impalcatura di fibre reticolari prodotte da cellule stromali/collagene III, citochine, ormoni, fattori di crescita reticolari* che producono: determinano il microambiente/nicchia tissutale in cui avviene il differenziamento. È suddiviso in compartimenti: - Vascolare = dalle arterie nutritizie, capillari continuano in seni venosi o negli spazi extra vascolari fra i sinusoidi. - Di sostegno = cellule reticolari sulla superficie dei sinusoidi, sintetizzano fibre reticolari per formare rete di sostegno per le cellule emopoietiche (collagenelaminina, fibronectina.

proteoglicani).in cordoni o interstizi cuneiformi tra i seniEmopoietico = cellule aggregate• venosi. In prossimità della superficie di questi sono presenti gli isolottimacrofago centrale,eritroblastici, con questo ha funzione di fagocitareeritroblasti difettosi (azione emocateretica/emoclasica). Megacariociti a ridossodella parete vascolare, granulociti in profondità. Mieloidi e progenitrici inregioni sottocorticali

12 lunedì 8 aprile 2019

Postnatale:Unico organo ematopoietico rimasto è il midollo osseo, attivo a partire dal V-VImese. Da cellule staminali emopoietiche multipotenti (HSC) originano tutti igranulociti, agranulociti, eritrociti e piastrine. committed:HSC generano HSC per preservare popolazione e cellule passano damultipotenti oligopotenti unipotentia mieloidi o linfoidi, generano progenitori diversi(linee CFU -colony forming unit) con autorinnovamento limitato, precursori non ingrado di autorinnovamento, e infine cellule somatiche mature.

HSC sono distinguibili grazie al CD-34 (cluster di differenziazione). La staminali multipotenti si trovano anche all'interno del cordone ombelicale. Progenitori: ridotta capacità di rinnovamento, linee differenziate specifiche Linfoide -> linfociti B e T Mieloide -> monociti, granulociti, eritrociti, piastrine Precursori: intensa attività mitotica, unipotenti Regolazione: Ormoni paracrini contatto diretto (cellule stromali*) o cellula-cellula, fattori di crescita CSF (colony stimulating factor), fattori per le cellule staminali (SCF) esposto sulle cellule stromali -> formazione di "nicchie" (microambiente condizionato dove le cellule differenziano e proliferano). IL-1, 2 e 6 IL 7,8 e 11 stimolano la proliferazione delle staminali, stimolano il differenziamento di progenitori in precursori. Eritrociti originano da: CFU-erythroid -> precursori committed a proeritroblasti -> eritroblasto basofilo più piccolo, con nucleo.

intensa attività mitotica, amplificazione → eritroblasto policromatofilo più piccolo, no nucleolo, sintesi di Hb → eritroblasto ortocromatico/normoblasto nucleo piccolo e denso, molta Hb citoplasmatica → espulsione del nucleo digerito da macrofagi circostanti per fagocitosi → globulo rosso maturo = perde, generalmente, RE e ribosomi

NB. alcuni eritrociti presentano ancora REG = reticolociti (non completamente maturi)

Eritropoietina glicoproteina (EPO) = prodotta dal rene, stimola la proliferazione di CFU-E e induce, quindi, la comparsa di proeritroblasti.

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Granulo